Samenstelling

Samenstelling

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

In studies tot 144 weken is aangetoond dat ivacaftor verbetering geeft van circa 10% op de longfunctie (FEV₁) bij patiënten met cystische fibrose van 6 jaar en ouder met bevestigde CF en een in de geregistreerde indicatie vermelde mutatie in het CFTR-gen. Het effect van ivacaftor op het aantal en de duur van pulmonale exacerbaties is niet eenduidig.

Aan de vergoeding van ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2015 ivacaftor Kalydeco® cystische fibrose ≥ 6 jaar met klasse III mutaties in het CFTR-gen
• ZIN-rapport 2022 ivacaftor Kalydeco icm Kaftrio® bij cystische fibrose bij patienten van 12 jaar en ouder met tenminste 1 F508 mutatie in het CFTR gen

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

In studies tot 24 weken is aangetoond dat lumacaftor 800 mg /ivacaftor 500 mg een beperkte verbetering geeft van de longfunctie met 3% en tevens een vermindering van het aantal (ernstige) pulmonale exacerbaties bij patiënten ≥12 jaar met bevestigde cystische fibrose die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. Na 96 weken behandelen zijn geen statistisch significante effecten meer van een gecombineerde lumacaftor/ivacaftor behandeling op de longfunctie, ten opzichte van baseline. Wel blijft de afname in het aantal pulmonale exacerbaties, hospitalisaties en intraveneuze antibioticabehandeling behouden.

In een studie tot 24 weken is aangetoond dat lumacaftor 400 mg /ivacaftor 500 mg de longfunctie verbetert bij patiënten van 6 t/m 11 jaar met bevestigde cystische fibrose die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. Meer gegevens over het behandeleffect op de lange termijn zijn gewenst, mede in verband met het beperkte effect en natuurlijk beloop van de ziekte.

Aan de vergoeding van lumacaftor/ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2016 lumacaftor-ivacaftor Orkambi® cystische fibrose en homozygote F508del mutatie in het CFTR-gen
• ZIN-rapport 2018 lumacaftor-ivacaftor Orkambi® cystische fibrose nieuwe dosering

Indicaties

Monotherapie voor cystische fibrose bij:

• volwassenen en kinderen ≥ 4 maanden die een R117H-mutatie of één van de volgende 'gating'-(klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R.

Combinatietherapie met tezacaftor/ivacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:

• homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
• heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.

Combinatietherapie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.

Gerelateerde informatie

• cystische fibrose

Indicaties

• Cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen.

Gerelateerde informatie

• cystische fibrose

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in het CFTR-gen of een R117H-mutatie (zie de rubriek Indicaties) in ten minste één allel van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig bij een licht tot matig verminderde nierfunctie. Voorzichtig toepassen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Gemiste dosis: Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen; indien meer dan 6 uur is verstreken, de dosis overslaan. Bij gecombineerde therapie: maximaal één tablet per keer innemen.

Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling.

Toediening

• De tabletten heel innemen (niet kauwen of vermalen) met vetbevattend voedsel.
• Granulaat mengen met 5 ml zacht voedsel of vloeistof en direct (of uiterlijk binnen één uur) innemen; neem korte tijd voor óf na inname, vetbevattend voedsel.
• Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers: Bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar: bij gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zie rubriek Interacties) op moment van starten met lumacaftor/ivacaftor: eerste week starten met 1 tablet/dag, daarna de aanbevolen dosering innemen; bij kinderen 2–5 jaar: eerste week starten met 1 tablet om de andere dag, daarna de aanbevolen dosering innemen. Dit geldt ook indien behandeling met lumacaftor/ivacaftor > 1 week wordt onderbroken en weer wordt hervat bij gelijktijdig innemen van sterke CYP3A4-remmers. Indien met sterke CYP3A4-remmers wordt gestart tijdens behandeling met lumacaftor/ivacaftor is aanpassing van de dosering niet nodig.

Leverfunctiestoornis: bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar: 2 tabletten elke ochtend en 1 tablet elke avond; kinderen 2–5 jaar: 1 sachet elke ochtend en 1 sachet om de andere avond. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15): voorzichtig doseren. Volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar: maximaal 1 tablet 2×/dag; kinderen 2–5 jaar: 1 sachet/dag of minder frequent. Bij lichte leverfunctiestoornissen is een aanpassing van de dosering niet nodig.

Nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornissen is een aanpassing van de dosering niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Tot 6 uur na het vergeten van een dosis kan deze alsnog worden ingenomen; daarna niet meer.

Toediening: Tabletten in hun geheel doorslikken (niet kauwen, breken of oplossen). Granulaat vermengen met één theelepel (5 ml) zacht voedsel (zoals gepureerd fruit of yoghurt) of vloeistof (zoals melk of sap) dat op of beneden kamertemperatuur is. Binnen één uur na mengen innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties van de bovenste luchtwegen (incl. rinitis, nasofaryngitis), bacteriën in sputum. Neusverstopping, orofaryngeale pijn. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Vaak (1-10%): oorpijn, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Faryngeaal erytheem, sinuscongestie. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): verstopt oor. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, pijn in de tepel.

Verder is gemeld: vertroebeling van de ooglens bij kinderen.

Verder zijn gemeld in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor: leverletsel, stijging totaalbilirubine.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): neusverstopping, dyspneu, productieve hoest, toename sputum. Hoofdpijn. Misselijkheid, bovenbuikpijn, diarree.

Vaak (1-10%): rinorroe, orofaryngeale pijn, afwijkende ademhaling, bronchospasmen. Bovensteluchtweginfectie, rinitis. Braken, flatulentie. Onregelmatige menstruatie, metrorragie, dysmenorroe. Huiduitslag. Verhoogde transaminasewaarden, verhoogde serumcreatinekinase.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Menorragie, amenorroe, oligomenorroe, polymenorroe. Hepatische encefalopathie. Cholestatische hepatitis.

Verder is gemeld: decompensatie van de leverfunctie, waaronder fataal leverfalen, bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie.

Ca. 75 % van de respiratoire bijwerkingen (dyspneu, afwijkende ademhaling) traden op in de eerste week en waren meestal licht tot matig-ernstig en reversibel.

Zie voor meer bijwerkingen de rubriek bijwerkingen in de geneesmiddeltekst van ivacaftor: ivacaftor#bijwerkingen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne, en remt mogelijk CYP2C9.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) en matige CYP3A-remmers (zoals fluconazol, erytromycine) de dosering ivacaftor verlagen, zie de rubriek Doseringen. Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) ontraden. Bij combinatie met een matige CYP3A4-inductor controleren op een verminderde werkzaamheid van ivacaftor.

Wees voorzichtig met en controleer op bijwerkingen bij het gelijktijdig gebruik van midazolam, alprazolam of diazepam.

Wees voorzichtig met en monitor het gelijktijdig gebruik van digoxine, ciclosporine of tacrolimus.

Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.

Interacties

Lumacaftor is een sterke inductor van CYP3A4 en heeft zowel een inducerend als remmend effect op P-glycoproteïne (Pgp). Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5, en een zwakke remmer van CYP3A4 en Pgp.

Bij starten van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine) gebruiken, neemt de blootstelling aan ivacaftor toe in het begin van de behandeling; dosisaanpassing van lumacaftor/ivacaftor is nodig in de eerste week van behandeling (zie Doseringen). Vermijd gelijktijdig gebruik met posaconazol en erytromycine, vanwege verminderde werkzaamheid van deze middelen. Bij gebruik van matige of zwakke CYP3A4-remmers en indien met sterke CYP3A4-remmers wordt gestart tijdens behandeling met lumacaftor/ivacaftor is aanpassing van de dosering niet nodig. Gelijktijdig gebruik met CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19 en CYP2B6-substraten, kan de blootstelling aan deze substraten verlagen en in het geval van CYP2C8 en CYP2C9 ook verhogen.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor en ook de inductor zelf af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Bij gelijktijdig gebruik van door Pgp gemetaboliseerde geneesmiddelen (digoxine, fexofenadine, dabigatran), kan de blootstelling aan deze middelen veranderen; een dosisaanpassing kan nodig zijn en controleer bij gebruik van digoxine de serumspiegel. Gelijktijdig gebruik met ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus wordt niet aanbevolen, vanwege een verminderde werkzaamheid van deze geneesmiddelen. Hormonale (orale, injecteerbare, transdermale of implanteerbare) anticonceptiva zijn geen geschikte anticonceptiemethode tijdens de behandeling, vanwege een verminderde werkzaamheid van deze middelen. Bij gelijktijdig gebruik met repaglinide, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, fluconazol, citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion, midazolam, ibuprofen, montelukast, prednison en methylprednisolon kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen, er kan een hogere dosis nodig zijn; gelijktijdig gebruik met midazolam wordt afgeraden. Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.

Lumacaftor is in vitro substraat voor het ‘breast cancer resistance protein’ (BCRP); combinatie met BCRP-remmers kan leiden tot een toename van de lumacaftorspiegel. Lumacaftor remt OAT1 en OAT3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP; combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan de plasmaspiegel van dergelijke geneesmiddelen verhogen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met cystische fibrose met andere mutaties dan de geregistreerde is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden.

Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Voor de combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor geldt: Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Oculaire effecten: Bij kinderen is niet-congenitale vertroebeling van de ooglens (cataract) zonder impact op het gezichtsvermogen gemeld, daarom wordt voor deze groep een oftalmologisch onderzoek geadviseerd voorafgaand aan de behandeling.

Verminderde nierfunctie: Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Onderzoeksgegevens: Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt ontraden, vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 4 maanden met een 'gating'-(klasse-III-)mutatie zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn niet vastgesteld. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar van kinderen < 6 jaar met een R117H-mutatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met cystische fibrose zonder homozygote F508del-mutatie is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden. Start de behandeling niet bij pulmonale exacerbaties.

Hypertensie: Controleer tijdens de behandeling periodiek de bloeddruk.

Respiratoire effecten: Controleer patiënten met een ppFEV₁ < 40 extra tijdens het opstarten van de behandeling, omdat de ervaring beperkt is. Respiratoire voorvallen (bv. ongemak op de borst, dyspneu, bronchospasmen en abnormale ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor, soms ook daling in FEV₁. Ernstige respiratoire voorvallen werden vaker gezien bij patiënten met een ppFEV₁ < 40 en kunnen tot staken van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor leiden.

Oculaire effecten: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld bij behandeling met lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie.

Hepatische effecten: Wees voorzichtig bij een ernstige leverfunctiestoornis. Het wordt aanbevolen om de leverfunctie te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij gevorderde leverziekte is achteruitgang van de leverfunctie gemeld. Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als gevolg, is gemeld bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen. Bij gevorderde leverziekte aan het begin van de behandeling extra controleren en starten met een lagere dosering.

Fout-positieve uitslagen: Gebruik van dit middel kan leiden tot fout-positieve uitslagen bij urineonderzoek op tetrahydrocannabinol (THC); overweeg een alternatieve bevestigingsmethode.

Onderzoeksgegevens: Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan; gebruik bij deze groep wordt daarom ontraden. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over symptomen en behandeling contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met lumacaftor/ivacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Ivacaftor is een potentieerder van het cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt bij gespecificeerde mutaties in het CFTR-gen (zie de rubriek Indicaties) met verminderde 'open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met normaal CFTR. Ivacaftor versterkt ook de ‘open probabiliteit’ van R117H-CFTR, een mutatie die zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude (geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een 'splicing' defect waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Het exacte mechanisme waarmee ivacaftor de 'gating'-activiteit van CFTR versterkt, is niet bekend.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Ivacaftor is een potentieerder van het F508del-gemuteerde cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt. Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-gemuteerde CFTR om de cellulaire verwerking en het cellulaire transport te verbeteren. Hierdoor neemt de hoeveelheid functioneel CFTR op het celoppervlak toe. Het exacte werkingsmechanisme van beide stoffen is niet bekend.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (R07AX32) Vergelijk
• lumacaftor/ivacaftor (R07AX30) Vergelijk
• tezacaftor/ivacaftor (R07AX31) Vergelijk

Groepsinformatie

lumacaftor/ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor (R07AX02) Vergelijk
• ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (R07AX32) Vergelijk
• tezacaftor/ivacaftor (R07AX31) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Indicaties

• cystische fibrose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Indicaties

• cystische fibrose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)