roxadustat

Samenstelling

Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.

Evrenzo Aanvullende monitoring Astellas Pharma bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

roxadustat vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de grotere kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Roxadustat is een oraal alternatief voor de erytropoëse stimulerende middelen (ESA's) bij de behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Het heeft een vergelijkbaar effectiviteit/bijwerkingenprofiel als darbepoëtine alfa en epoëtine alfa en verminderde het gebruik van aanvullend parenteraal ijzer in gerandomiseerde klinische studies. Wanneer patiënten reeds zijn ingesteld op een ESA, dient er alleen te worden omgezet naar roxadustat bij valide klinische redenen in verband met een mogelijk licht verhoogd cardiovasculair risico en risico op vroegtijdig overlijden.

Indicaties

Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna elke 4 weken of zoals klinisch aangewezen.

Klap alles open Klap alles dicht

Anemie door chronische nierinsufficiëntie

Volwassenen (incl. ouderen)

Patiënten die niet behandeld worden met een erytropoëse-stimulerend middel: Aanvangsdosering bij een lichaamsgewicht < 100 kg: 70 mg 3×/week, bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg: 100 mg 3×/week.

Patiënten die overstappen van een ESA op roxadustat: de aanvangsdosering is gebaseerd op de gemiddelde voorgeschreven dosering van de ESA in de 4 weken voor de conversie, zie tabel 1 hieronder. Start met roxadustat op het moment dat de eerstvolgende dosis van de ESA was gepland. Vervolgens de dosering aanpassen volgens de hieronder beschreven aanwijzingen.

Onderhoudsdosering: 20–400 mg 3×/week, max. 3 mg/kg lichaamsgewicht of 300 mg 3×/week bij patiënten die geen dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is), en max. 3 mg/kg of 400 mg 3×/week bij patiënten die wel dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is). De dosering kan 4 weken na het begin van de behandeling ten opzichte van de aanvangsdosering stapsgewijs omhoog of omlaag worden aangepast, en elke 4 weken daarna. De stapsgewijze dosisaanpassingen omhoog of omlaag zijn alleen voor patiënten die dialyse ondergaan: 20 mg–40 mg–50 mg–70 mg–100 mg–150 mg–200 mg–250 mg–300 mg–400 mg; zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 2 hieronder. De dosering niet vaker dan eens per 4 weken aanpassen, behalve bij een stijging van meer dan 1,25 mmol/l; in dat geval de dosering direct met 1 stap verlagen. Bij een Hb–gehalte ≥ 8,0 mmol/l de toediening staken tot het gehalte is gedaald tot < 7,4 mmol/l en opnieuw starten met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis. Als een extra dosisverlaging nodig is voor een patiënt die al de laagste dosering krijgt (20 mg drie×/week) de toedieningsfrequentie verlagen naar 2×/week en zo nodig naar 1×/week. Bij onvoldoende effect na 24 weken behandeling de toediening staken.

Intraveneuze of subcutane dosering darbepoëtine α (microg/week)

Intraveneuze of subcutane dosering epoëtine (IE/week)

Intraveneuze of subcutane dosering methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β (microg/maand)

Aanvangsdosering roxadustat (mg 3× week)

minder dan 25

minder dan 5.000

minder dan 80

70

25 tot 40

5.000 tm 8.000

80 tm 120

100

40 t/m 80

meer dan 8.000 tm 16.000

meer dan 120 tm 200

150

meer dan 80

meer dan 16.000

meer dan 200

200

Aanvangsdoseringen van driemaal per week in te nemen roxadustat bij patiënten die overstappen van een ESA Vergroot tabel

Verandering in Hb over voorgaande 4 weken

Huidig Hb-gehalte < 6,5 mmol/l

Huidig Hb-gehalte 6,5-7,4 mmol/l

Huidig Hb-gehalte 7,4- 8,0 mmol/l

Huidig Hb-gehalte ≥ 8,0 mmol/l

Verandering > + 0,6 mmol/l

Geen verandering

Verlaag dosering met 1 stap

Verlaag dosering met 1 stap

Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis

Verandering tussen -0,6 en + 0,6 mmol/l

Verhoog dosering met 1 stap

Geen verandering

Verlaag dosering met 1 stap

Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis

Verandering < - 0,6 mmol/l

Verhoog dosering met 1 stap

Verhoog dosering met 1 stap

Geen verandering

Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis

Regels voor doseringsaanpassing Vergroot tabel

Bij starten met dialyse tijdens behandeling met roxadustat is geen specifieke dosisaanpassing noodzakelijk.

Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de aanvangsdosering met de helft verlagen, of verlagen tot het doseringsniveau dat het dichtst bij de helft van de aanvangsdosering ligt. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.

Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen indien het meer dan 1 dag duurt tot de volgende geplande dosis. Indien het 1 dag of korter duurt tot de volgende geplande dosis, de gemiste dosis overslaan en de volgende dosis innemen op de volgende geplande dag. In beide gevallen daarna het gewone doseerschema hervatten.

Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, breken of fijnmalen. De tablet 3×/week op niet-opeenvolgende dagen innemen.

Bijwerkingen

Toon bijwerkingen per frequentieToon bijwerkingen per tractus.

Zeer vaak

Algemeen en toedieningsplaats

  • Perifeer oedeem

Bloedvaten

  • Hypertensie

Letsels, intoxicaties en complicaties

  • Trombose op de vaattoegangsplaats

Maagdarmstelsel

  • Diarree
  • Nausea

Stofwisseling en voeding

  • Hyperkaliëmie

Vaak

Bloedvaten

  • Diepe veneuze trombose

Infecties

  • Sepsis

Maagdarmstelsel

  • Braken
  • Obstipatie

Psyche

  • Insomnia

Zenuwstelsel

  • Hoofdpijn
  • Insult

Soms

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum

  • Longembolie

Lever en galwegen

  • Hyperbilirubinemie

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum (Tussen de 0,1% en 1% van de gevallen)

Longembolie Soms

Algemeen en toedieningsplaats (In meer dan 10% van de gevallen)

Perifeer oedeem Zeer vaak

Bloedvaten (In meer dan 10% van de gevallen)

Hypertensie Zeer vaak
Diepe veneuze trombose Vaak

Infecties (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Sepsis Vaak

Letsels, intoxicaties en complicaties (In meer dan 10% van de gevallen)

Trombose op de vaattoegangsplaats Zeer vaak

Lever en galwegen (Tussen de 0,1% en 1% van de gevallen)

Hyperbilirubinemie Soms

Maagdarmstelsel (In meer dan 10% van de gevallen)

Diarree Zeer vaak
Nausea
Braken Vaak
Obstipatie

Psyche (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Insomnia Vaak

Stofwisseling en voeding (In meer dan 10% van de gevallen)

Hyperkaliëmie Zeer vaak

Zenuwstelsel (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Hoofdpijn Vaak
Insult

Toelichting

  • Trombose op de vaattoegangsplaats: bij dialyse-patiënten.

Interacties

Roxadustat is substraat voor CYP2C8 en UGT1A9, het remt BCRP en OATP1B1.

Bij combinatie met gemfibrozil (CYP2C8-en OATP1B1-remmer) of probenecide (UGT-en OAT1/OAT3-remmer) stijgt de AUC van roxadustat met 2,3× en de Cmax met 1,4× bij gezonde proefpersonen . Het Hb-gehalte extra controleren bij combinatie met gemfibrozil, probenecide of andere sterke remmers of inductoren van CYP2C8, of andere sterke remmers van UGT1A9, of bij staken hiervan.

Roxadustat kan de plasmablootstelling aan substraten van de transporteiwitten BCRP of OATP1B1 (zoals statinen) verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC resp. de Cmax van simvastatine 1,8 resp. 1,9× verhoogd, van simvastatinezuur (de actieve metaboliet) met 1,9 resp. 2,8× verhoogd. Bij combinatie met rosuvastatine is de AUC resp. de Cmax van rosuvastatine 2,9 resp. 4,5× verhoogd. Bij combinatie met atorvastatine is de AUC resp. de Cmax van atorvastatine 2,0 resp. 1,3× verhoogd. Controleer bij combinatie met een statine extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering.

Roxadustat kan een chelaat vormen met multivalente kationen, zoals in fosfaatbinders of andere producten die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten. Bij gelijktijdige inname met sevelameer daalt de AUC van roxadustat met 67% en de Cmax met 66%; met calciumacetaat daalt de AUC met 46% en de Cmax met 52%. Roxadustat minimaal 1 uur na toediening van fosfaatbinders (m.u.v. lanthaancarbonaat) of andere polyvalente kationen (zoals calcium, ijzer, magnesium of aluminium) innemen.

Combinatie met ESA's wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren (in zeer hoge dosering) schadelijk gebleken, zoals toename van skeletafwijkingen, postimplantatieverlies, abortus.

Advies: Gebruik tijdens het 1e en 2e trimester van de zwangerschap wordt ontraden. Gebruik tijdens het 3e trimester van de zwangerschap is gecontra–indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Contra-indicaties

  • Hulpstof soja-lecithine, in de tablet: allergie voor pinda's of soja.

Zie voor meer contra–indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uitsluiten, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Bij afwezigheid van een aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons de behandeling na 24 weken therapie staken.

Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van roxadustat extra voorzichtig toepassen bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij obesitas of een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose of longembolie). Bij gebruik van roxadustat en dialyse is de kans op trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg groter, vooral in de eerste 12 weken van de behandeling, bij Hb-waarden > 7,4 mmol/l en bij een Hb-toename van > 1,25 mmol/l in 4 weken. Het Hb-gehalte nauwkeurig volgen en binnen de gewenste grenzen houden.

Vanwege meer kans op insulten roxadustat voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van insulten (convulsies of aanvallen), epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor insultactiviteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel).

Bij symptomen van een infectie (incl. sepsis) de patiënt direct beoordelen en eventueel behandelen; de meest gerapporteerde infecties zijn pneumonie en urineweginfecties.

Overmatig gebruik/misbruik van roxadustat kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, hetgeen gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.

Conversie van dialysepatiënten die stabiel zijn op een ESA alleen overwegen bij een geldige klinische reden. Conversie van niet-dialysepatiënten die stabiel zijn op een behandeling met een ESA is niet onderzocht; weeg de voordelen van omzetting naar roxadustat zorgvuldig af tegen de nadelen.

Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een leeftijd < 18 jaar.

Overdosering

Symptomen

Voorbijgaande verhoging van de hartfrequentie, lichte tot matige skeletspierstelselpijn, hoofdpijn, sinustachycardie en minder vaak een lage bloeddruk.

Therapie

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met roxadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Roxadustat is een reversibele inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de rodebloedcelproductie te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.

Kinetische gegevens

T max 2 uur (nuchter); voedsel verlaagt de Cmax met 25%, zonder de AUC te beïnvloeden.
V d 0,34 l/kg.
Eiwitbinding ca. 99% (vnl. albumine).
Metabolisering door CYP2C8, UGT1A9, BCRP, OATP1B1, OAT1 en OAT3 (in vitro). Wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot hydroxyroxadustat en roxadustat–O–glucuronide. In plasma is ongewijzigd roxadustat het meest voorkomende circulerende bestanddeel; niet-detecteerbare metaboliet in humaan plasma is verantwoordelijk voor meer dan 10% van de totale blootstelling aan geneesmiddelgerelateerd materiaal.
Eliminatie bij gezonde proefpersonen: ca. 50% in feces (ca. 28% ongewijzigd) en ca. 46% in urine (< 2% ongewijzigd). Roxadustat en metabolieten worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse.
T 1/2el ca. 15 uur.
Overig bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) en een normale nierfunctie is de AUC ca. 23% hoger en de Cmax ca. 16% lager dan bij proefpersonen met een normale lever–en nierfunctie.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

roxadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links