Werking

Werkingsmechanisme

Aminoglycosiden:

  • passeren de bacteriewand en binden aan de 30S-subunit van het ribosoom. Hierdoor verstoren zij de eiwitsynthese wat leidt tot een veranderde cel-permeabiliteit, progressieve disruptie van het celmembraan en celdood;
  • hebben een sterk bactericide werking, omdat de werkzaamheid niet alleen beperkt is tot de groeifase, maar zich ook tot niet-delende bacteriën strekt.

Effect

  • Klaring van een bacteriële infectie;
  • Preventie van een bacteriële infectie.

Meer informatie

Het werkingsspectrum van de aminoglycosiden is breed en omvat bijna alle Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, met als belangrijkste uitzonderingen de anaeroben. Penetratie in de cel kan namelijk alleen onder aerobe omstandigheden plaatsvinden. Resistentie en kruisreacties tussen de verschillende aminoglycosiden, uitgezonderd amikacine, komt vaak voor. Het verdient dan ook aanbeveling voorafgaand aan de toepassing de gevoeligheid te bepalen. Intraveneus amikacine heeft van de aminoglycosiden het breedste werkingsspectrum. Geïnhaleerd liposomaal amikacine is alleen geregistreerd voor de behandeling van Mycobacterium avium-complex-infecties bij volwassen met beperkte andere behandelopties. Gentamicine- en tobramycineresistente stammen zijn meestal nog wel gevoelig voor intraveneus amikacine. Dit betekent dat men terughoudend met het gebruik van intraveneus amikacine moet zijn! Gentamicine en tobramycine lijken qua antimicrobieel spectrum veel op elkaar. Met het oog op synergie, met name bij streptokokken en enterokokken, en werkingsverbreding vindt vaak combinatie plaats met penicillinen. Ook combinatie met cefalosporinen komt om deze redenen nogal eens voor. Een andere reden ervoor is preventie van resistentie tegen de individuele andere middelen.

Meer informatie over welke bacteriën doorgaans wel of niet gevoelig zijn voor een bepaald aminoglycoside is te vinden in de geneesmiddeltekst van het betreffende antibioticum onder het kopje Eigenschappen. Op termijn komt hier een tabel met daarin de gevoeligheid van diverse gangbare pathogene bacteriën voor verschillende antibioticagroepen. NB: Een dergelijke tabel is al wel in de groepstekst cefalosporinen te vinden, de aminoglycosiden worden hierin echter niet aangehaald.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

  • ototoxiciteit, bestaande uit reversibele en irreversibele vestibulaire en cochleaire toxiciteit;
  • renale toxiciteit (nefrotoxiciteit);
  • hypomagnesiëmie (nog niet gemeld bij geïnhaleerd amikacine).

Minder frequent

  • neuromusculaire blokkade, soms met apneu.

Meer informatie

  • Ototoxiciteit is een belangrijke bijwerking van aminoglycosiden, allen beïnvloeden zowel de vestibulaire als cochleaire functie, maar er zijn relatieve verschillen in het zwaartepunt van de effecten. Gentamicine veroorzaakt primair vestibulaire toxiciteit terwijl amikacine primair meer cochleaire toxiciteit geeft [1,2]. Tobramycine beïnvloedt beide in gelijke mate [1].

    • De cochleaire toxiciteit begint vaak met fantoomgeluid in het hoge frequentiebereik (tinnitus aurium). Als de toediening niet gestaakt wordt kan zich na een aantal dagen gehoorverlies ontwikkelen, bij progressie wordt ook het lagere frequentiebereik aangedaan [1].

    • Vestibulaire toxiciteit begint vaak met een matig intense hoofdpijn, gevolgd door een acute fase met misselijkheid, braken en evenwichtsstoornissen, gevolgd door chronische labyrinthitis (ca. 2 mnd.) waarbij er moeite is met lopen en het maken van plotse bewegingen, gevolgd door een compensatoire fase. Deze is adequater in jongeren dan in ouderen, maar kan toch onvoldoende zijn voor de hoge mate van coördinatie die sommige taken vergen. Herstel van deze fase kan 12–18 maanden duren, vaak is er permanente restschade. Andere, minder frequent voorkomende uitingen van de vestibulaire toxiciteit zijn een wiegende rompbeweging ('pendular trunk movement') en het optreden van een spontane nystagmus [3].

  • De nefrotoxiciteit (bij 8–26%) is dosisafhankelijk en uit zich na een paar dagen van behandelen in een milde nierinsufficiëntie die bijna altijd reversibel is. Na een aantal dagen is er verlies van renaal vermogen tot het concentreren van de urine, milde proteïnurie en verschijnen er hyaliene en granulaire sedimenten in de urine. Na een additioneel aantal dagen van achteruitgang in de glomerulaire filtratiesnelheid, herstelt zich dit meestal, door regeneratie van de proximale tubuluscellen. Minder frequent komt ernstige acute tubulusnecrose voor. Het nefrotoxisch potentieel varieert tussen de aminoglycosiden [1]. De nefrotoxiciteit van de verschillende aminoglycosiden is vergeleken in veel dierexperimentele onderzoeken. In afnemende volgorde: gentamicine, tobramycine, amikacine . Bij de mens is er sprake van discrepantie tussen de literatuur die er over beschikbaar is [2,3]. Geen van de aminoglycosiden kan als veilig beschouwd worden wat betreft het risico op nefrotoxiciteit.

  • Het optreden van neuromusculaire blokkade gebeurt meestal in combinatie met anesthesie of toediening van een ander middel met potentie tot neuromusculaire blokkade [1,2]. In afnemende potentie voor blokkade zijn de aminoglycosiden als volgt gerangschikt: amikacine, gentamicine, tobramycine [1]. Het effect betreft een curare-achtige werking en deze is te antagoneren door toediening van calciumionen en (acetyl)cholinesteraseremmers [2] (een bruikbaar voorbeeld is neostigmine). Patiënten met myasthenia gravis en andere neuromusculaire ziekten zijn in het bijzonder vatbaar voor de neuromusculaire blokkade [2].

Toepasbaarheid

Ouderen

Volgens de productinformatie behoeft geen van de aminoglycosiden een dosisaanpassing bij ouderen. Omdat ouderen vaker een verminderde nierfunctie hebben kan wel voorzichtigheid geboden zijn (zie Nierfunctiestoornis).

Nierfunctiestoornis

Volgens de productinformatie:

  • van alle systemische aminoglycosiden geldt dat voorzichtigheid is geboden bij een verminderde nierfunctie, omdat de halfwaardetijd dan verlengd is. Verlaag bij een verminderde nierfunctie de aanbevolen dagelijkse dosering, aan de hand van de bloedspiegels. Bepaal bij een instabiele of verminderde nierfunctie de bloedspiegels vaker dan bij een stabiele en goede nierfunctie. Dosisreductie kan bestaan uit dosisverlaging of verlenging van het toedieningsinterval.
  • van amikacine inhalatie niet onderzocht bij een verminderde nierfunctie; toepassing bij een ernstig verminderde nierfunctie is gecontra-indiceerd.
  • van gentamicine kralen en spons dient, ondanks dat bij lokale toepassing de bloedspiegels laag zijn, gebruik bij een reeds bestaande nierfunctiestoornis zorgvuldig te worden afgewogen tegen de mogelijke nadelige invloed op de nierfunctie.
  • van tobramycine inhalatie is gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

Volgens de productinformatie behoeft geen van de aminoglycosiden een dosisaanpassing bij een verminderde leverfunctie; aminoglycosiden worden niet door de lever gemetaboliseerd.

Zwangerschap

Volgens Lareb [4] mogen aminoglycosiden tijdens de zwangerschap alleen op strikte indicatie worden gebruikt, vanwege de mogelijke oto- en nefrotoxiciteit die ze kunnen veroorzaken bij de foetus. Na lokale toediening is de systemische opname echter waarschijnlijk te laag om schade te veroorzaken bij de foetus.

Lactatie

Volgens Lareb [5] mogen aminoglycosiden tijdens de borstvoedingsperiode van pasgeboren baby's alleen op strikte indicatie worden gebruikt. Bij de wat oudere zuigelingen kunnen aminoglycosiden worden toegepast.

Toelichting

Aminoglycosiden worden waarschijnlijk nauwelijks uit het maag-darmstelsel van de zuigeling opgenomen. Bij jonge zuigelingen en premature baby’s echter is er meer kans op absorptie, omdat hun darmwand minder goed is ontwikkeld dan bij oudere kinderen en volwassenen. Bovendien kan bij prematuren en jonge zuigelingen stapeling optreden doordat het antibioticum langzamer wordt afgebroken door het lichaam [5].

Kinderen

Volgens de productinformatie:

  • hebben alle systemische aminoglycosiden een toepassing bij neonaten en kinderen met ernstige infecties veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn voor de betreffende aminoglycoside;
  • van amikacine inhalatie en gentamicine implantatie is het gebruik bij kinderen < 18 jaar niet onderzocht;
  • van tobramycine inhalatie is het gebruik bij kinderen < 6 jaar niet onderzocht.

Daarnaast geeft het Kinderformularium [6] ook een dosering voor offlabel toepassing van de volgende middelen en indicaties:

  • voor amikacine inhalatie bij:;
    • cystische fibrose bij kinderen ≥ 1 maand;
    • ernstige infecties bij kinderen < 1 maand.
  • voor gentamicine systemisch bij:
    • ernstige infecties bij prematuren;
    • pest bij kinderen ≥ 1 maand;
    • tularemie bij kinderen ≥ 1 maand.
  • voor tobramycine systemisch bij:;
    • sepsis en ernstige infecties.
  • Voor tobramycine inhalatie bij:
    • chronische longinfectie bij kinderen < 6 jaar;
    • eradicatiebehandeling.

Literatuur

  1. Brunton LL, et al. (eds). Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 2018.
  2. Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
  3. Brunton LL, et al. (eds). Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011.
  4. Lareb. Aminoglycosiden bij infecties tijdens de zwangerschap. Geraadpleegd in oktober 2021.
  5. Lareb. Aminoglycosiden bij infecties tijdens de borstvoedingsperiode. Geraadpleegd in oktober 2021.
  6. Kinderformularium. Geraadpleegd in oktober 2021.