Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij het vermoeden van ernstige paracetamolintoxicatie is acetylcysteïne het antidotum van eerste keus. Intraveneuze toediening van acetylcysteïne heeft hierbij de voorkeur, omdat niet-optimale therapie door braken (t.g.v. paracetamoloverdosering of bij orale inname van acetylcysteïne) is te voorkomen. Zie voor meer informatie toxicologie.org/paracetamol en de stofmonografie paracetamol via vergiftigingen.info.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

• Intoxicatie met paracetamol.

Indicaties

• Methemoglobinemie veroorzaakt door geneesmiddelen of chemicaliën die acute symptomatische behandeling behoeft;
• Offlabel: diagnosticum bij onderzoek van urinewegen, vaten en eileiders, bij intrapleuraal onderzoek en tijdens operatieve ingrepen om bv. darmnaden, de ureters of blaas op lekkage te testen. Hiervan is geen dosering opgenomen.

Dosering

Bij personen > 110 kg lichaamsgewicht een maximum rekengewicht van 110 kg aanhouden voor het berekenen van de benodigde dosering.

Verminderde nierfunctie of verminderde leverfunctie: de dosis hoeft niet aangepast te worden. Indien voor behandeling van andere met paracetamol ingenomen geneesmiddelen hemodialyse wordt toegepast, is het niet nodig de dosering acetylcysteïne aan te passen.

Toediening

• Vóór toediening de benodigde hoeveelheid concentraat (hypertoon) eerst verdunnen met infusievloeistof tot 200 ml. Glucose 5% en 10%, fysiologisch zout (NaCl 0,9%) of glucose/zoutoplossing (gluc 5%/NaCl 0,9%) kunnen ter verdunning gebruikt worden, glucose 5% als infusievloeistof heeft de voorkeur.
• Acetylcysteïne kan rubber en metaal aantasten; gebruik bij i.v.-toediening glazen - en/of plastic toedieningssystemen.
• Er zijn orale toedieningsvormen voor de behandeling van een paracetamoloverdosering, echter deze zijn hier niet voor geregistreerd. Zie daarom voor de orale dosering de stofmonografie paracetamol via vergiftigingen.info of zie toxicologie.org/paracetamol; let op, deze bronnen verschillen iets in hun doseringsadvies.

Dosering

Ouderen: geen dosisaanpassing nodig.

Gebruik bij gestoorde nier- of leverfunctie: methylthionine wordt voornamelijk renaal uitgescheiden. Er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing bij een matige en ernstige nierfunctiestoornis, mogelijk zijn lagere doses (< 1 mg/kg) nodig. Er zijn geen gegevens over toepassing bij een ernstig gestoorde leverfunctie.

Toediening: de dosis gedurende 5 minuten intraveneus toedienen. Om plaatselijke pijn te vermijden kan, met name bij de pediatrische populatie, worden verdund met 50 ml glucose 5%. Niet toedienen via continue infusie of subcutane injectie.

Bijwerkingen

Gemeld zijn: anafylactische/anafylactoïde reacties, anafylactische shock, andere ernstige (overgevoeligheids)reacties zoals hypotensie, tachycardie, ernstige ademnood met bronchospasmen, angio-oedeem; een fatale afloop is zeer zelden gerapporteerd. Milde overgevoeligheidsreacties zoals misselijkheid, braken, hoesten, dyspneu, koorts, duizeligheid, urticaria, (gegeneraliseerde) erythemateuze huiduitslag, jeuk, (overmatig) blozen. Bradycardie. Hypertensie, vasodilatatie, syncope. Pijn of beklemd gevoel op de borst, adem- of hartstilstand, stridor. Uitpuilende ogen, wazig zien. Gezichts- of oogpijn, gegeneraliseerd insult. Gezichtsoedeem. Angst. Zweten, cyanose. Artropathie, artralgie. Malaise. Acidose, verlaagde ureumspiegel in bloed. Verslechtering van de leverfunctie, verlengde protrombinetijd. Trombocytopenie, afname bloedplaatjesaggregatie. Bij extravasatie, reacties op de plaats van toediening.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Bij i.v.-toediening zijn gemeld:

Zeer vaak (>10 %): duizeligheid. Paresthesie, smaakstoornis. Misselijkheid. (Overmatig) zweten. Pijn in extremiteit. Verkleurde huid (blauw). Chromaturie (blauwgroen).

Vaak (1-10%): hoofdpijn, angst. Pijn op de borst. Braken, buikpijn. Pijn op de injectieplaats.

Verder zijn gemeld: anafylactische reactie. Tachycardie, hartaritmie (incidenteel). Hypertensie, hypotensie (incidenteel). Dyspneu, tachypneu, hypoxie. Verwardheid, agitatie, bij gelijktijdig gebruik van serotonerge middelen: serotoninesyndroom (zie rubriek Interacties). Tremor, afasie. Mydriasis. Koorts. Pijn op de borst. Verkleurde ontlasting (blauwgroen). Urticaria, fotosensibilisatie (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Chromaturie (blauwgroen). Pijn in extremiteit. Op de injectieplaats: necrose. Verlaagd Hb, hemolytische anemie (m.n. bij jonge kinderen en G6PD-deficiëntie) en bij (te) hoge cumulatieve dosis, methemoglobinemie. Hyperbilirubinemie (alleen bij zuigelingen).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik van nitroglycerine en acetylcysteïne kan leiden tot ernstige hypotensie en een verwijding van de arteria temporalis. Wanneer gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, controleer op het ontstaan van (ernstige) hypotensie en waarschuw dat hoofdpijn kan optreden.

In vitro is inactivering van antibiotica (voornamelijk β–lactamantibiotica) geconstateerd bij mengen met acetylcysteïne; niet mengen in dezelfde infuuszak.

De uitscheiding van tegelijkertijd toegediende metalen kan verhoogd zijn.

Interacties

Bij toepassing bij een intoxicatie met chloraat ontstaat het nog meer toxische hypochloriet; de toepassing is gecontra-indiceerd.

Wanneer methemoglobinemie door dapson of aniline is veroorzaakt, moet als maximale cumulatieve dosis (zie rubriek Dosering) een lagere waarde aangehouden worden vanwege de kans op (verergering van) hemolytische anemie.

De neurotransmitter serotonine wordt afgebroken door het enzym MAO. Methylthionine is een MAO-remmer. Vermijd in verband met de kans op het serotoninesyndroom, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de serotonerge transmissie verhogen, zoals SSRI's (o.a. citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine), SNRI's, andere MAO-remmers en verder bupropion, buspiron, clomipramine en mirtazepine. Indien dit niet mogelijk is, de laagst mogelijke dosis kiezen en tot vier uur na toediening nauwlettend de (serotonerge) bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel vervolgen. Denk hier ook aan bij toepassing na het gebruik van serotonerge middelen van misbruik zoals MDMA (XTC), mede gezien andere partydrugs de zogenaamde 'poppers' een methemoglobinemie kunnen veroorzaken.

In vitro is methylthionine een remmer van CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4/5. De betekenis hiervan voor de kliniek is niet bekend, maar houd rekening met een mogelijke verhoging van de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die voor een belangrijk deel door deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd en die tevens een relatief nauwe therapeutische breedte hebben.

Methylthionine is een krachtige remmer van de transporters OCT2, MATE1 en MATE2-K; mogelijk kan de blootstelling van geneesmiddelen substraat van deze transporters (o.a. cimetidine, metformine en aciclovir) toenemen.

Zwangerschap

Acetylcysteïne passeert de placenta (paracetamol ook).

Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Deze wijzen niet op schadelijke effecten op de foetus. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Acetylcysteïne kan (ook in hoge dosering) worden gebruikt bij een paracetamolintoxicatie tijdens de zwangerschap. Bovendien is een paracetamolintoxicatie zeer schadelijk voor de moeder en daarmee, in ieder geval indirect, ook voor het kind. Gevallen van foetaal en neonataal overlijden ten gevolge van hepatische necrose zijn beschreven als gevolg van maternale paracetamoloverdosering.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Methylthionine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij (offlabel-) gebruik bij amniocentese in het 2^e trimester is jejunumatresie gemeld. Bij dieronderzoek teratogene effecten met foetale en maternale toxiciteit.

Farmacologisch effect: Bij (offlabel-) toepassing in de amnionholte kunnen hemolytische anemie en hyperbilirubinemie bij de zuigeling optreden.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Behandel een zwangere vrouw met een - ernstige intoxicatie - echter als een niet-zwangere.

Vruchtbaarheid: In vitro is dosisafhankelijke vermindering van de beweeglijkheid van menselijk sperma aangetoond.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (NB: paracetamol gaat in geringe mate over in de moedermelk).

Farmacologisch effect: Er zijn geen gegevens bekend over toepassing van hoge doses acetylcysteïne (die gebruikt worden bij een paracetamolintoxicatie) gedurende lactatie. De opname uit het maag-darmkanaal van de zuigeling zal echter beperkt zijn door de lage biologische beschikbaarheid (4–10%). Bovendien heeft acetylcysteïne een hoog verdelingsvolume, waardoor de plasmaspiegel bij de moeder relatief laag is. In cases waarbij acetylcysteïne direct aan neonaten werd gegeven (als slijmverdunner), werd geen toxiciteit gezien. Deze doseringen zijn waarschijnlijk hoger dan de hoeveelheid die de zuigeling via de borstvoeding binnen krijgt.

Advies: Acetylcysteïne kan (ook hoog gedoseerd) waarschijnlijk veilig gebruikt worden. In het algemeen wordt het geven van borstvoeding tijdens intoxicaties echter afgeraden; tijdens een episode van paracetamolintoxicatie geen borstvoeding geven.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. De borstvoeding niet hervatten tot ten minste 8 dagen na de laatste dosis. Indien naast de methemoglobinemie nog sprake is van een intoxicatie: in het algemeen wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens een intoxicatie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

• door nitriet geïnduceerde methemoglobinemie tijdens de behandeling van cyanidevergiftiging;
• methemoglobinemie door chloraatvergiftiging (doordat deze G6PD deactiveren) (zie ook de rubriek Interacties);
• glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie (G6PD-deficiëntie) vanwege het risico van hemolytische anemie en gebrek aan werkzaamheid;
• deficiëntie van NADPH-reductase;
• overgevoeligheid voor andere thiazinekleurstoffen (bv. toloniumchloride of toluïdine blauw).

Waarschuwingen en voorzorgen

De intraveneuze toediening van acetylcysteïne dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden, in het bijzonder de initiële oplaaddosis. De kans op anafylactoïde/overgevoeligheidsreacties is groter wanneer het geneesmiddel te veel en/of te snel wordt toegediend en deze vinden gewoonlijk plaats tussen 15 en 60 minuten na start van de infusie. In veel gevallen verminderen de bijwerkingen na het stoppen van de infusie; een antihistaminicum kan nodig zijn en soms corticosteroïden. Zodra de reactie onder controle is, de infusie vervolgen met een infusiesnelheid van 75 mg/kg in 500 ml i.v. elke 4 uur totdat de plasmaspiegel van paracetamol < 10 mg/l is, gedurende ten minste 24 uur.

Bronchospasmen en ernstige huidreacties: Bij astma is bij i.v.-toediening meer kans op (ernstige) overgevoeligheidsreacties; ook ernstige huidreacties (zoals SJS en TEN) zijn opgetreden. Controleer (o.a. huid en slijmvliezen) nauwgezet op eerste verschijnselen en symptomen van overgevoeligheidsreacties en stop de behandeling onmiddellijk bij bronchospasme.

Wees voorzichtig bij de behandeling van patiënten lichter dan veertig kilogram, vanwege het risico op een te hoge vloeistoftoediening met als gevolg hyponatriëmie, toevallen en overlijden.

Omdat acetylcysteïne ook mucolytische eigenschappen heeft en bij kinderen jonger dan twee jaar het vermogen tot ophoesten beperkt kan zijn, rekening houden met luchtwegobstructie; neem zo nodig passende maatregelen.

Invloed op stollingstesten: Een hoge dosering acetylcysteïne, zoals die bij een paracetamolintoxicatie gegeven wordt, kan invloed hebben op de protrombinetijd en INR.

Resultaten van de urine ketonentest en de waarde van colorimetrische salicylaatbepalingen kunnen beïnvloed worden door acetylcysteïne.

Hulpstoffen: Wees voorzichtig met natrium bij een natriumarm dieet.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege de mogelijkheid van hypotensie en aritmieën tijdens en na de behandeling bloeddruk en ECG controleren.

Uiterst voorzichtig toepassen bij pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden. Dit vanwege lagere concentraties NADPH-methemoglobinereductase voor de reductie van methemoglobine naar hemoglobine, waardoor zij gevoeliger zijn voor methemoglobinemie veroorzaakt door (relatief hoge doses) methylthionine.

Methylthionine kan fotosensibilisatie veroorzaken bij blootstelling aan sterke lichtbronnen, waaronder ook bij toepassing van fototherapie, van lampen in operatiekamers of plaatselijk door bv. pulsoximetrie; overweeg toepassing van beschermende maatregelen bij blootstelling aan licht.

De urine en ontlasting kunnen blauwgroen kleuren. De huid kan blauw kleuren wat een belemmering voor de interpretatie van eventuele cyanose kan zijn; ook waarden van pulsoximetrie kunnen lager uitvallen (eerder richting de 85%). Er kan sprake zijn van interferentie op de bispectrale index (BIS).

Het niet reageren op de behandeling kan wijzen op sulfhemoglobinemie of op een (nog niet gediagnosticeerde) G6PD- of cytochroom-b5-reductase deficiëntie; overweeg andere behandelingen.

Overdosering

Symptomen

bij een overdosering zijn naast gastro-intestinale symptomen en duizeligheid ook effecten passend bij 'anafylactoïde reacties' zoals angio-oedeem, hypotensie, bronchospasmen, rinorroe, en urticaria mogelijk.

Zie voor meer symptomen en behandeling de monografie acetylcyteïne antidotum op Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

toediening van grote intraveneuze doses (≥ 7 mg/kg) veroorzaakt naast klachten genoemd onder bijwerkingen ook een afvlakking of inversie van de T-golf op het ECG. Deze kenmerken verdwijnen doorgaans 2–12 uur na injectie. Bij offlabel-toepassingen kan methylthionine ook juist een lichte methemoglobinemie (tot 7%) veroorzaken. Bij patiënten met methemoglobinemie wordt dyspneu en tachypneu gezien, vermoedelijk verband houdend met de verminderde beschikbaarheid van zuurstof en daarnaast pijn op de borst, tremor, cyanose en hemolytische anemie. Hemolytische anemie is ook gezien bij ernstige overdosering (20–30 mg/kg) bij zuigelingen en kinderen met methemoglobinemie veroorzaakt door aniline of chloraten.

Therapie

Hemodialyse kan worden toegepast bij ernstige hemolyse.

Voor meer informatie over een vergiftiging met methylthionine (methyleenblauw) neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antidotum. Acetylcysteïne vermindert de hepatotoxiciteit van NAPQI (n-acetyl-p-benzo-quinon-imine), de zeer reactieve intermediaire metaboliet na inname van een hoge dosis paracetamol, door de volgende mechanismen:

• Acetylcysteïne is een precursor in de synthese van glutathion. Zo handhaaft het de cellulaire gluthationspiegel op een niveau dat voldoende is om NAPQI te inactiveren. Men veronderstelt dat acetylcysteïne hierdoor effectief is in het voorkomen van leverbeschadiging en -necrose in de vroege fasen van paracetamolintoxicatie. Binnen 8–10 uur na overdosering kan het een gunstig effect hebben.
• Later dan 8–10 uur neemt de effectiviteit in het voorkomen van hepatotoxiciteit progressief af als functie van het interval tussen overdosering en inzet van de behandeling.
• Binnen 12 uur na inname van paracetamol is acetylcysteïne waarschijnlijk nog steeds effectief door reductie van de geoxideerde thiolgroepen in de belangrijkste enzymen.
• Binnen 24 uur na overdosering werkt het nog gunstig; waarschijnlijk door het verbeteren van de systemische hemodynamiek en het zuurstoftransport.

Acetylcysteïne heeft ook mucolytische eigenschappen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Methylthionine is een antidotum toegepast bij methemoglobinemie. Bij methemoglobinemie is de affiniteit voor zuurstof zo sterk, dat er nauwelijks nog zuurstof aan de weefsels kan worden afgegeven. Bij toediening van lagere doses methylthionine (= methyleenblauw) wordt in de erytrocyt het Fe³⁺ aanwezig in het methemoglobine omgezet in Fe²⁺. Deze reductie van de haemgroep in methemoglobine leidt tot diens omzetting in hemoglobine. Dit proces is afhankelijk van NADPH. Deze omzetting is onmogelijk bij G6PD-deficiënte patiënten. Bij hoge doses en bij patiënten zonder methemoglobinemie wordt echter juist methemoglobine gevormd. Methylthionine remt tevens het enzym MAO-A en in hogere doses ook MAO-B.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) hoort bij de groep antidota, overige.

• andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
• calciumgluconaat/chloorhexidine (D11AX03) Vergelijk
• flumazenil (V03AB25) Vergelijk
• fomepizol (V03AB34) Vergelijk
• geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
• hydroxocobalamine (V03AB33) Vergelijk
• idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
• methylthionine (V03AB17) Vergelijk
• naloxon (V03AB15) Vergelijk
• obidoxim (V03AB13) Vergelijk
• protamine (V03AB14) Vergelijk
• sugammadex (V03AB35) Vergelijk

Groepsinformatie

methylthionine hoort bij de groep antidota, overige.

• acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
• andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
• calciumgluconaat/chloorhexidine (D11AX03) Vergelijk
• flumazenil (V03AB25) Vergelijk
• fomepizol (V03AB34) Vergelijk
• geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
• hydroxocobalamine (V03AB33) Vergelijk
• idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
• naloxon (V03AB15) Vergelijk
• obidoxim (V03AB13) Vergelijk
• protamine (V03AB14) Vergelijk
• sugammadex (V03AB35) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antidota, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antidota, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Kinderformularium (NKFK)