Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine (minder potent) heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt, door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij een vitale oudere met hart- en vaatziekte (HVZ) ezetimib worden toegevoegd.

Bempedoïnezuur heeft een plaats in de behandeling bij (zeer-)hoogrisicopatiënten als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen dosis statine en ezetimib, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt en de patiënt niet in aanmerking komt voor een behandeling met een PCSK9-remmer. Bempedoïnezuur verlaagt het LDL-cholesterol. In een studie naar cardiovasculaire uitkomstmaten is een 13% reductie gezien met bempedoïnezuur tov placebo in het optreden van hart- en vaatziekten na een mediane follow-up van 40,6 maanden.

Aan de vergoeding van bempedoïnezuur zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 bempedoinezuur Nilemdo® bij niet familiaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie

Advies

Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine (minder potent) heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt, door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij een vitale oudere met hart- en vaatziekte (HVZ) ezetimib worden toegevoegd.

Na de acute behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van hart- en vaatziekten, middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt acetylsalicylzuur (in principe levenslang) gecombineerd met een P2Y₁₂-remmer (in principe de eerste 12 maanden). Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.

Indicaties

• Als aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie:
  • in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering en eventueel andere lipidenverlagende behandelingen, als de LDL-streefwaarde niet bereikt wordt;
  • als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.

• Als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren bij vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, of een hoog risico erop, bij volwassenen:
  • in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering, met of zonder ezetimib;
  • als monotherapie of in combinatie met ezetimib, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.

Gerelateerde informatie

• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Indicaties

Aanvulling op het dieet bij:

• primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie, indien een statine alleen onvoldoende is of niet in aanmerking komt;
• homozygote familiaire hypercholesterolemie in combinatie met een statine;
• homozygote familiaire sitosterolemie;
• secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met een (recente) voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom in combinatie met een statine.

Gerelateerde informatie

• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Doseringen

Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) zijn er beperkt en bij dialyse geen gegevens; controleer extra op bijwerkingen.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zijn er geen gegevens; overweeg periodiek de leverfunctie te testen.

Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken.

Doseringen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): anemie. Jicht, hyperurikemie (vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken). Pijn in de extremiteiten. ASAT-waarde verhoogd. Glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd.

Soms (0,1-1%): verlaagd hemoglobine (vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken). Gewichtsverlies (bij BMI op baseline ≥ 30 kg/m²). Stijging van leverenzymwaarden (o.a. ALAT). Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, ureum (beide vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken van de behandeling).

Verder is gemeld: myositis met een CK-spiegel van > 10 × de ULN, bij combinatie met simvastatine 40 mg/dag.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): buikpijn, diarree, winderigheid. Hoofdpijn, spierpijn. Vermoeidheid. Verhoogd ALAT en/of ASAT.

Soms (0,1-1%): hypertensie, pijn op de borst, opvliegers. Hoest. Dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, misselijkheid, droge mond, gastritis, verminderde eetlust. Jeuk, uitslag, urticaria. Artralgie, spierspasmen, pijn (o.a. in extremiteiten, nek, rug), spierzwakte, asthenie. Paresthesie. Perifeer oedeem. Verhoogde waarde creatinekinase in bloed en γ-GT.

Verder zijn gemeld: myopathie, rabdomyolyse. Overgevoeligheid (o.a. anafylaxie, angio-oedeem). Trombocytopenie. Dyspneu. Hepatitis, cholelithiase, cholecystitis, pancreatitis, obstipatie. Duizeligheid. Erythema multiforme. Depressie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Combinatie met simvastatine > 40 mg/dag is gecontra-indiceerd vanwege een tweevoudige verhoging van de AUC van simvastatinezuur. Bij combinatie met simvastatine 40 mg/dag is, zelden, melding gemaakt van myositis met een CK-spiegel > 10× de ULN. Combinatie met atorvastatine, pravastatine en rosuvastatine kan de AUC van het statine en/of de belangrijkste metabolieten daarvan met 1,4–1,5× verhogen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bempedoïnezuur en het glucuronide ervan zijn zwakke remmers van de transporters OATP1B1 en -1B3. Combinatie met substraten van deze transporters (zoals alle statinen, bosentan, glecaprevir, grazoprevir en voxilaprevir) kan de plasmaconcentratie van deze middelen verhogen.

In vitro remt bempedoïnezuur OAT2, waardoor de plasmaconcentratie van OAT2-substraten mogelijk verhoogd kan zijn. Bempedoïnezuur kan tevens een zwakke remmer van OAT3 zijn.

Interacties

Colestyramine verlaagt de blootstelling aan ezetimib met circa 55%; in verband hiermee ezetimib tot en met twee uur vóór of vanaf vier uur na galzuurbindende harsen innemen. Door combinatie met fibraten is er meer kans op galsteenvorming; bij een vermoeden van cholelithiase een galblaasonderzoek uitvoeren en de therapie staken.

De werking van vitamine K-antagonisten kan worden versterkt; de INR controleren.

Bij comedicatie met ciclosporine stijgt de blootstelling aan beide geneesmiddelen; combinatie vermijden of de ciclosporinespiegel controleren.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. skeletafwijkingen zoals gebogen scapula en ribben, afname van het aantal levende jongen, de overleving, groei, het leren en geheugen van de jongen).

Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden. Combinatie van ezetimib en een statine is tijdens zwangerschap gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (voor bempedoïnezuur en metabolieten).

Farmacologisch effect: Ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren).

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. Het gebruik of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd indien toegediend in combinatie met een statine.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen contra–indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de leverfunctie voor aanvang van de behandeling. Bij gebruik van bempedoïnezuur zijn asymptomatische verhogingen (van > 3× ULN) in ALAT en ASAT gemeld, zonder verhoging van het bilirubine van ≥ 2× ULN of cholestase. Deze verhogingen keerden in klinisch onderzoek terug naar baseline onder voortzetting of na het staken van de behandeling. Bij een aanhoudende verhoging van transaminasen > 3× ULN de behandeling staken.

Verhoogde serumurinezuurconcentratie: Bempedoïnezuur kan de serumurinezuurgehalte verhogen door remming van de Organische Anion Transporter (OAT) 2 in de niertubuli. Staak de behandeling bij hyperurikemie met symptomen van jicht.

Verhoogde serumcreatinineconcentratie: Bempedoïnezuur kan het serumcreatinine verhogen door remming van de van OAT 2 afhankelijke creatininesecretie in de niertubuli. Dit effect lijkt niet te wijzen op een afname van de nierfunctie.

Spierklachten: Adviseer bij gebruik in combinatie met een statine om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Overweeg om de dosering van het statine te verlagen, een alternatief statine te geven of het gebruik van bempedoïnezuur te staken. Bij myopathie (CK > 10× ULN) de behandeling met bempedoïnezuur én het statine onmiddellijk staken. Zie ook de rubriek Interacties.

Onderzoeksgegevens: Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) zijn er relatief weinig gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• toepassing van dialyse;
• kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij combinatie met een statine volgens de aanbevelingen van dat toegepaste middel de leverfunctie controleren. De patiënt adviseren bij onverklaarde spierpijn of -zwakte onmiddellijk de arts te waarschuwen. De behandeling staken bij duidelijk verhoogde CK-spiegels (CK ≥ 10× ULN) òf bij het vaststellen van myopathie.

Vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens wordt het gebruik bij een matige (Child-Pughscore 7–9) of ernstige (Child-Pughscore > 9) leverinsufficiëntie niet aanbevolen. De klinische ervaring bij kinderen en adolescenten (6–17 j.) is beperkt tot (homozygote en heterozygote) familiaire hypercholesterolemie en sitosterolemie; er zijn onvoldoende gegevens om een doseringsadvies te geven. Behandeling bij kinderen dient ingesteld te worden door een gespecialiseerde arts. Er zijn geen gegevens over gebruik bij kinderen < 6 jaar. De lange termijn effecten bij gebruik > 33 weken bij kinderen tussen de 10–18 jaar en > 12 weken bij kinderen van 6–10 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met bempedoïnezuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Bempedoïnezuur is een prodrug. Het wordt intracellulair geactiveerd door 'very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot het actieve ETC-1002-CoA. ACSVL1 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de lever en niet in skeletspieren. ETC-1002-CoA remt het enzym adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL) in de lever. Het enzym ACL bevindt zich vóór HMG-CoA in de route voor de biosynthese van cholesterol. Door dit enzym te blokkeren, daalt de cholesterolsynthese in de lever en verlaagt het LDL-cholesterol (LDL-C) in het bloed door 'upregulatie' van LDL-receptoren. Remming van ACL leidt tevens tot gelijktijdige onderdrukking van de biosynthese van vetzuren in de lever. Hierdoor daalt het LDL-C, non-HDL-C, apolipoproteïne B, totaal cholesterol en C-reactief proteïne (CRP), zowel bij toepassing als monotherapie als in combinatie met andere lipidenverlagende middelen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Remt selectief de opname via de dunne darm van cholesterol en aanverwante plantsterolen afkomstig van de voeding of uit de gal, waardoor de darm minder cholesterol aan de lever geeft. Ezetimib verlaagt de totale cholesterol en LDL-cholesterol spiegel in het plasma. Tevens wordt het triglyceridengehalte enigszins verlaagd en de HDL-cholesterolspiegel enigszins verhoogd. De werking treedt in binnen een week en is maximaal na 2–4 weken.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

bempedoïnezuur hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.

• ezetimib (C10AX09) Vergelijk
• inclisiran (C10AX16) Vergelijk
• lomitapide (C10AX12) Vergelijk
• omega-3-vetzuren (C10AX06) Vergelijk
• volanesorsen (C10AX18) Vergelijk

Groepsinformatie

ezetimib hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.

• bempedoïnezuur (C10AX15) Vergelijk
• inclisiran (C10AX16) Vergelijk
• lomitapide (C10AX12) Vergelijk
• omega-3-vetzuren (C10AX06) Vergelijk
• volanesorsen (C10AX18) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• lipidenverlagende middelen, overige

Indicaties

• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• lipidenverlagende middelen, overige

Indicaties

• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)