Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de behandeling van mammacarcinoom (2017) de geldende behandelrichtlijn op oncoline.nl.

Zie voor de behandeling van weke-delensarcoom (2018) de geldende Europese behandelrichtlijn met de plaats van epirubicine daarbij.

Zie voor de behandeling van maagcarcinoom (2009) de geldende behandelrichtlijn op oncoline.nl, met de plaats van epirubicine daarbij.

Zie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (2017) de concept-behandelrichtlijn op hovon.nl.

Zie voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom (2014) de geldende behandelrichtlijn op hovon.nl.

Zie voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom de geldende behandelrichtlijn (2018) op vademecumhematologie.nl met de plaats van epirubicine daarbij.

Zie voor de behandeling van blaascarcinoom de geldende behandelrichtlijn van NVU (2016).

Advies

Voor de behandeling van mammacarcinoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van ovariumcarcinoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van aan aids gerelateerd Kaposi-sarcoom staat op aidsinfo.nih.gov de geldende behandelrichtlijn met de plaats van doxorubicine in gepegyleerde liposomen daarbij.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Intraveneus, solide tumoren, waaronder:

• mammacarcinoom;
• weke-delensarcoom;
• maagcarcinoom.

Intraveneus, hematologische maligniteiten:

• acute lymfatische leukemie (ALL);
• acute myeloïde leukemie (AML);
• ziekte van Hodgkin (HL);
• non-Hodgkinlymfoom (NHL).

Intravesicaal:

• papillair transitioneel celcarcinoom van de blaas;
• blaascarcinoom in situ;
• profylaxe van recidief van oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie.

Indicaties

Solide tumoren

• Gemetastaseerd mammacarcinoom als monotherapie, indien er een toegenomen kans is op hartaandoeningen.
• Gevorderd ovariumcarcinoom na falen van een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie die platina bevat.
• Aan aids gerelateerd kaposi-sarcoom (KS) met < 200 CD4-lymfocyten/mm³ en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte:
  • als eerstelijnsbehandeling;
  • als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde ziekte of bij intolerantie voor combinatiechemotherapie die ten minste twee van de volgende stoffen bevat: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).

Bij Kaposi-sarcoom niet toepassen indien effectieve behandeling met lokale therapie of systemische interferon-α therapie mogelijk is.

Hematologische maligniteiten

• Progressief multipel myeloom (MM) in combinatie met bortezomib na ten minste één eerdere behandeling en wanneer reeds een beenmergtransplantatie heeft plaatsgevonden of wanneer die niet in aanmerking komt.

Dosering

Vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling, maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.

De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, chirurgie of hormonale therapie).

Cardiotoxiciteit: de kans op hartfalen neemt snel toe met een toenemende totale cumulatieve dosis van > 900 mg/m² lichaamsoppervlak. Bij patiënten die eerder zijn behandeld met verwante antracyclinen of die een bestraling van het mediastinale gebied kregen, treedt deze toegenomen kans bij lagere cumulatieve doses op.

Beenmergfunctie: bij beenmergdepressie ten gevolge van een intensieve voorbehandeling, of bij neoplastische beenmerginfiltratie een lagere startdosering kiezen; bij conventionele dosistherapie 60–75 mg/m² lichaamsoppervlak en bij hogedosistherapie 105–120 mg/m² lichaamsoppervlak.

Verminderde leverfunctie: bij een matig verminderde leverfunctie (bilirubine 20–50 micromol/l of ASAT 2–4× ULN) de dosis verminderen met 50%. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (bilirubine > 50 micromol/l of ASAT > 4× ULN) de dosis verminderen met 75%.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (serumcreatinine > 450 micromol/l), een lagere startdosering kiezen.

Toedieningsinformatie: intraveneuze toediening: injectie in 3–5 min toedienen of via de slang van een vrij lopend infuus, of infusie met een inloopduur tot 30 min. In verband met het risico van flebosclerose en (trombo)flebitis de aanbevolen toedieningsprocedures nauwgezet volgen. Bij optreden van extravasatie kan ernstige weefselbeschadiging optreden; meerdere maatregelen zijn noodzakelijk. Zie de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.

Toedieningswijze: intravesicale toediening: de instillatievloeistof gedurende 1–2 uur in de blaas houden, waarbij de patiënt nu en dan wordt gedraaid. Voorafgaand aan de instillatie dient de patiënt gedurende 12 uur niet te drinken om overmatige verdunning met urine te vermijden.

Dosering

Let op: gepegyleerd liposomaal doxorubicine mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicine vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringen.

Bij oncologische indicaties zijn dosering en doseerfrequentie sterk individueel bepaald, aan wijzigingen onderhevig en afhankelijk van onder andere algemene toestand en bloedbeeld.

Ouderen: een populatie-gebaseerde analyse bij ouderen tot 75 jaar toont geen significante veranderingen bij ouderen ten opzichte van jongeren (vanaf 18 jaar).

Verminderde nierfunctie: omdat doxorubicine gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt door de lever en gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig; er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een bilirubineconcentratie 20,5–51,3 micromol/l de eerste dosis met 25% verlagen. Bij een bilirubineconcentratie > 51,3 micromol/l de eerste dosis met 50% verlagen. Indien de eerste dosis goed wordt verdragen (zonder stijging serumbilirubine of leverenzymwaarden), dan kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, dus bij een eerste vermindering van 25% verhogen naar de volledige (normale) dosis en bij een eerste vermindering van 50% verhogen naar 75% van de volledige (normale) dosis voor cyclus 2; bij verder goed verdragen kan de laatstgenoemde dosis voor de volgende cycli worden verhoogd naar de volledige (normale) dosis. Bij aanwezigheid levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de serumbilirubine en leverenzymwaarden tot 4 × bovengrens van normaal (ULN) mag doxorubicine in gepeyleerde liposomen toegediend worden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor uitstel of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, stomatitis, hand-voetsyndroom) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.8).

Toedieningsinformatie: het concentraat eerst verdunnen met glucoseoplossing 5%: voor doses < 90 mg in 250 ml en voor doses ≥ 90 mg in 500 ml glucoseoplossing. Voor de indicaties mammacarcinoom, ovariumcarcinoom en multipel myeloom de eerste dosis i.v. met een snelheid van max. 1 mg/min toedienen en indien géén infusiereactie wordt waargenomen, vervolgdoses in 60 min toedienen. Bij optreden van een infusiereactie 5% van de totale dosis langzaam toedienen gedurende 15 min; indien géén reactie optreedt de infusiesnelheid verdubbelen in de volgende 15 min. Indien dit goed wordt verdragen de resterende dosis in 60 min toedienen (totale infusieduur bedraagt 90 min). Voor de indicatie Kaposi-sarcoom de dosis verdunnen in 250 ml glucoseoplossing 5% en i.v. over een periode van 30 min toedienen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties. Mucositis, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Conjunctivitis, keratitis. Alopecia. Opvliegers, flebitis. Koorts, malaise. Amenorroe. Chemische (hemorragische) cystitis (na intravesicale toediening). Myelosuppressie (leukopenie, granulocytopenie, (febriele) neutropenie, anemie). Afwijkende transaminasespiegels. Voorbijgaande roodkleuring van de urine (gedurende 1–2 dagen na systemische toediening).

Vaak (1-10%): cardiotoxiciteit zoals congestief hartfalen, ventriculaire tachycardie, bradycardie, AV-blok, bundeltakblok. Bloeding, blozen. Gastro-intestinale pijn, erosie of ulcus. Huiduitslag, jeuk, hyperpigmentatie van huid/nagels. Erytheem op de toedieningsplaats. Koude rillingen. Anorexie, dehydratie.

Soms (0,1-1%):arteriële en veneuze trombose (waaronder longembolie). (trombo)flebitis. Gastro-intestinale bloeding. Sepsis, pneumonie. Urticaria, erytheem. Asthenie. Trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Duizeligheid, verwarring, depressie. Acute lymfatische of myeloïde leukemie. Azoöspermie. Hyperurikemie.

Verder zijn gemeld: shock, septische shock. Hypoxie door myelosuppressie. Fotosensibilisatie, radiatie-recallfenomeen. Buccale pigmentatie. Abdominaal ongemak. Premature menopauze. Cellulitis en necrose op toedieningsplaats.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Alle indicaties:

Zeer vaak (> 10%): infusiereacties (hoofdzakelijk tijdens de eerste infusie).

Soms (0,1–1%): veneuze trombo-embolie, waaronder tromboflebitis, veneuze trombose en longembolie.

Zelden (0,01–0,1%): lichenoïde keratose.

Zeer zelden (< 0,01%): convulsies geassocieerd met infusiereacties. Ernstige huidreacties, waaronder eruptio bullosa, erythema multiforme, stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Verder zijn gemeld: palpitaties, ventriculaire aritmieën, bundeltakblok rechts, AV-blok, verlaagde ejectiefractie, congestief hartfalen, hartstilstand. Secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie bij combinatietherapie.

Bij mammacarcinoom:

Zeer vaak (> 10%): hand-voetsyndroom (ca. 44%, waarvan < 1% levensbedreigend), alopecia (20%), huiduitslag. Misselijkheid (37%), braken, stomatitis. Anorexie, asthenie, vermoeidheid, mucositis.

Vaak (1-10%): ventriculaire aritmie. Bovensteluchtweginfectie, folliculitis, schimmelinfectie, koortslip. Bloedneus. Dyspepsie, buikpijn, obstipatie, diarree. Paresthesie, perifere neuropathie. Troebel zicht, tranende ogen. Erytheem, droge huid, schilfering, huidverkleuring, afwijkende pigmentatie, eruptio bullosa, dermatitis, nagelafwijking. Kramp in de benen, pijn (in spieren, skelet, borst), oedeem (o.a. in de benen), zwakte, koorts. Beenmergdepressie zoals leukopenie, anemie, neutropenie en trombocytopenie, trombocytemie.

Soms (0,1-1%): slaperigheid.

Bij ovariumcarcinoom:

Zeer vaak (> 10%): hand-voetsyndroom (ca. 46%, waarvan 0,6% levensbedreigend), huiduitslag, alopecia. Stomatitis (ca. 39%, waarvan 0,8% levensbedreigend), misselijkheid (ca. 38%), braken, obstipatie, diarree. Anorexie, asthenie (34%), mucositis. Beenmergdepressie zoals leukopenie, anemie, neutropenie en trombocytopenie, meestal licht tot matig van ernst en niet gerelateerd aan neutropenische infectie of sepsis.

Vaak (1-10%): infecties zoals faryngitis, gingivitis, orale candidiasis, ulceratie van de mond, oesofagitis, gastritis, herpesinfectie, urineweginfectie, vaginitis. Rugpijn, pijn op de borst, myalgie, koorts, rillingen, malaise, gewichtsverlies, cachexie. Droge mond, verandering van smaak, dysfagie, dyspepsie, flatulentie, buikpijn. Slaperigheid, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, neuropathie, paresthesie, angst, depressie. Perifeer oedeem, vasodilatatie, transpireren, dehydratie, toegenomen hoest, dyspneu. Droge huid, acne, jeuk, verkleuring van de huid, vesiculopapuleuze en maculopapuleuze huiduitslag, exfoliatieve dermatitis, huidulcus. Cardiovasculaire aandoeningen. Dysurie. Conjunctivitis. Toename bilirubine- en serumcreatininewaarden.

Bij multipel myeloom (i.c.m. bortezomib):

Zeer vaak (> 10%): stomatitis. Vermoeidheid, hoofdpijn, asthenie, koorts, anorexie. Perifere sensorische neuropathie en neuralgie. Misselijkheid (40%), braken (28%), diarree, obstipatie. Hand-voetsyndroom, droge huid, dermatitis, huiduitslag, jeuk, erytheem, hyperpigmentatie van de huid, petechiën, alopecia. Spierzwakte, -krampen, -pijn. Anemie, neutropenie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): hypo- of hypertensie, flebitis, verlaagde ejectiefractie. Herpes simplex, herpes zoster, bovensteluchtweginfectie, pneumonie, orale candidiasis. Hoest, dyspneu. Verandering van smaak, bloedneus, conjunctivitis. Buikpijn, dyspepsie, mondulcera, droge mond, dysfagie. Polyneuropathie. Perifeer oedeem, duizeligheid, malaise, rillingen. Slapeloosheid, lethargie, syncope, angst. Dehydratie, hypokaliëmie, -magnesiëmie, -natriëmie, -calciëmie en hyperkaliëmie, verhoogde serumcreatininewaarden, ASAT, ALAT. Leukopenie.

Bij Kaposi-sarcoom:

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Beenmergdepressie (ca. 50%), vooral leukopenie, maar ook neutropenie en anemie; de hematologische toxiciteit is een dosisbeperkende bijwerking.

Vaak (1–10%): overgevoeligheidsreacties (incl. anafylactische reacties), acute infusiegerelateerde reacties. Diarree, obstipatie, buikpijn, braken, anorexie, gewichtsverlies, stomatitis, mondulcera, orale candidiasis, glossitis. Retinitis. Vasodilatatie, duizeligheid, dyspneu, asthenie, alopecia, koorts. Huiduitslag. Respiratoire bijwerkingen zijn waarschijnlijk gerelateerd aan de bij aids optredende opportunistische infecties. Trombocytopenie.

Soms (0,1-1%): verwardheid, paresthesie. Hand-voetsyndroom.

Zelden (0,01-0,1%): sepsis (i.v.m. leukopenie). Eruptio bullosa.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige , mogelijk fatale infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

De cardiotoxiciteit van epirubicine wordt versterkt door voorafgaande bestraling in het mediastinale gebied, bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van antracyclinederivaten (zoals doxorubicine, daunorubicine, idarubicine of mitoxantron) en andere middelen met een actieve of toxische werking op het hart (zoals paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Met name indien die middelen een lange halfwaardetijd hebben, zoals bij trastuzumab; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten van epirubicine.

In combinatie met dexrazoxaan is er meer kans op hematologische toxiciteit.

Het gebruik van cimetidine tijdens behandeling staken, omdat het de blootstelling aan epirubicine met 50% verhoogt.

Gebruik van paclitaxel kort vóór epirubicine vermindert de klaring van epirubicine en vergroot daarmee de toxiciteit; dit is minder sterk als paclitaxel ná epirubicine wordt toegediend. Paclitaxel ten minste 24 uur ná epirubicine toedienen.

Combinatie met interferon α-2b kan tot meer kans op (ernstige) bijwerkingen leiden (o.a. mucositis, diarree, neutropenie).

Inductoren van cytochroom P-450 (o.a. rifampicine, barbituraten) kunnen de werkzaamheid van epirubicine mogelijk verminderen. .

Interacties

Er zijn geen specifieke geneesmiddelonderzoeken naar interacties uitgevoerd, waarschijnlijk is sprake van interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine, zie doxorubicine#interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Farmacologisch effect: Epirubicine kan afwijkingen in chromosomen veroorzaken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Epirubicine kan tijdelijke of permanente onvruchtbaarheid veroorzaken bij man en vrouw. Raad een vruchtbare man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Zwangerschap

Doxorubicine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren is doxorubicine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren gaf doxorubicine in gepegyleerde liposomen een zwakke tot matige atrofie van ovarium en testikels. Bij mannelijke dieren zijn hypospermie, diffuse degeneratie van de tubuli seminiferi en een significante vermindering van de spermatogenese waargenomen. Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zes maanden na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is, op cardiale bijwerkingen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van andere antracyclinen is bekend dat zij overgaan in de moedermelk.

Advies: het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van sommige antracyclinederivaten is bekend dat ze overgaan in de moedermelk. Potentieel ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden. Bij de indicatie Kaposi-sarcoom: borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

Intraveneuze toediening:

• duidelijke en aanhoudende beenmergdepressie;
• eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van epirubicine en/of andere antracyclinen (bv. doxorubicine, daunorubicine of idarubicine) of antrachinonen;
• ernstige bestaande of een geschiedenis van cardiale problemen (o.a. instabiele angina pectoris, ernstige aritmieën, recent myocardinfarct en cardiomyopathie);
• acute systemische infectie.

Intravesicaal gebruik:

• invasieve blaastumor;
• katherisatieprobleem;
• urineweginfectie;
• hematurie.

Zie voor overige contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit. vóór, tijdens en na iedere behandeling de hartfunctie controleren (ECG, LVEF-bepaling door MUGA-scan of echo). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie of ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok. Deze symptomen zijn doorgaans geen voorspellers voor vertraagde cardiotoxiciteit, zijn van weinig klinisch belang en bij optreden hoeft de behandeling in het algemeen niet te worden gestaakt. Late complicaties, zoals cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis, zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Ze treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden daarna, maar er zijn ook meldingen van complicaties die optreden na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en de verschijnselen van congestief hartfalen (CHF) (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites). Levensbedreigend hartfalen door cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van epirubicine. De kans op het ontwikkelen van CHF neemt toe met een cumulatieve dosis > 900 mg/m²; een dergelijke dosis alleen met uiterste voorzichtigheid overschrijden, zie de rubriek Dosering. Maar ook bij lagere cumulatieve doses, al dan niet in aanwezigheid van risicofactoren, kan cardiotoxiciteit optreden. Omdat voor een succesvolle behandeling van deze cardiotoxiciteit een vroegtijdige diagnose van essentieel belang is, bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Risicofactoren voor cardiotoxiciteit zijn een leeftijd jonger dan 15 of ouder dan 70 jaar, actieve of sluimerende hart– en vaatziekten, mediastinumbestraling, voorafgaande of gelijktijdige therapie met verwante antracyclinen of andere cardiotoxische middelen en een hoge cumulatieve dosis epirubicine.

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen. Dosisafhankelijke, reversibele leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.

Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van epirubicine is via het hepatobiliaire systeem. Bij een verminderde leverfunctie bestaat er meer kans op toxiciteit van epirubicine. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het totale serumbilirubine en ASAT-waarden bepalen. Een dosisreductie kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering.

Nierfunctie: voorafgaand en tijdens de behandeling de nierfunctie controleren. Pas bij een ernstig verminderde nierfunctie de dosis aan, zie de rubriek Dosering.

Maag-darmkanaal: epirubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis ontstaat kort na toediening en kan in ernstige gevallen binnen enkele dagen overgaan tot slijmvliesulceraties. Doorgaans herstelt zich dit in de derde week van de therapie.

Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer vooral na de eerste behandeling zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA, combinatie met radiotherapie of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.

Extravasatie: Epirubicine is een zeer irritatieve stof: bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Meerdere maatregelen zijn noodzakelijk, zie de NVZA Crashkaart Oncolytica rev. 6.1 (pdf 0,1 MB).

Epirubicine kan de urine rood verkleuren gedurende 1–2 dagen na systemische toediening.

Ouderen: een dosisaanpassing kan nodig zijn, vanwege mogelijk meer kans op cardiotoxiciteit.

Kinderen < 18 jaar: de veiligheid en werkzaamheid is bij hen niet vastgesteld.

Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine-geïnduceerde cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (dwz. doxorubicine en equivalente doses van verwante stoffen); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden lagere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica. Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m² lichaamsoppervlak) komt overeen met het profiel voor aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (20 mg/m²).

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Uitstel van een dosis en verlaging ervan kan nodig zijn.

Secundaire maligniteiten: secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie zijn gemeld bij gebruik van antracyclinederivaten. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op. Verder zijn bij gebruik van doxorubicine in gepegyleerde liposomen enkele gevallen van secundaire orale neoplasmata (mondkanker) gemeld. Hierbij was sprake van een hoge cumulatieve dosis (> 720 mg/m² lichaamsoppervlak) en het werd gezien zowel tijdens de behandeling als tot 6 jaar ná de laatste dosis. Controleer regelmatig op aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire orale neoplasmata.

Bij optreden van infusiereacties (m.n. tijdens de eerste infusie) de behandeling direct staken, zonodig passende premedicatie geven en vervolgens een lagere infusiesnelheid aanhouden, zie de rubriek Doseringen/toedieningsinformatie.

Hand-voetsyndroom komt relatief vaak voor en manifesteert zich vooral als (pijnlijk) erytheem met zwelling. Doorgaans treedt het op na 2–3 behandelcycli en verdwijnt het binnen 1–2 weken, in sommige gevallen na ≥ 4 weken. Tijdens de klinische onderzoeken werden pyridoxine 50–150 mg/dag en corticosteroïden gebruikt als profylaxe en therapie; deze maatregelen zijn echter niet geëvalueerd. Andere strategieën zijn doorgaans koelen van handen en voeten in koud water en vermijden van overmatige warmte. Verder: voor de preventie: onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen, en voor de behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symtpomen. Tevens kan het hand-voetsyndroom worden beperkt door het dosisinterval met 1–2 weken te verlengen; in ernstige gevallen kan staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Leverfunctie: vóór toediening de leverfunctie (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) evalueren en op basis van de bilirubineconcentratie de dosering aanpassen, zie de rubrieik Doseringen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met epirubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antracycline antibioticum met oncolytische werking. Epirubicine is een stereo-isomeer van doxorubicine. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix, met als gevolg apoptose. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld doxorubicine(hydrochloride). De liposomen zijn voorzien van oppervlaktegebonden, hydrofiele methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). De pegylering beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem, waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren. Doxorubicine is een antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

epirubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• doxorubicine in gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• doxorubicine in niet-gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk
• pixantron (L01DB11) Vergelijk

Groepsinformatie

doxorubicine in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• doxorubicine in niet-gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk
• pixantron (L01DB11) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Kinderformularium (NKFK)