Samenstelling

Samenstelling

Advies

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van mensen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Advies

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Indicaties

• Initiële behandeling van tuberculose (longtuberculose of extrapulmonale tuberculose), in combinatie met andere tuberculosemiddelen.

Gerelateerde informatie

• tuberculose

Indicaties

Behandeling van:

• actieve tuberculose, in combinatie met andere tuberculosemiddelen;
• een latente tuberculose-infectie (LTBI).

Profylaxe van tuberculose als monotherapie in de volgende situaties:

• er is veel kans op infectie aanwezig, maar een dergelijke infectie is (nog) niet aantoonbaar;
• besmetting heeft aantoonbaar plaatsgevonden maar manifeste ziektesymptomen zijn nog niet aanwezig;
• inadequate medicamenteuze behandeling van tuberculose in de voorgeschiedenis;
• toevallig gevonden longafwijkingen en positieve tuberculinereactie die wijzen op een vroeger doorgemaakte tuberculose.

Gerelateerde informatie

• tuberculose

Doseringen

Ethambutol wordt in combinatie met isoniazide, rifampicine en pyrazinamide gegeven bij een (nog) onbekende gevoeligheid van M. tuberculosis. Bij monoresistentie voor isoniazide wordt het alleen met rifampicine en pyrazinamide gecombineerd. Het wordt doorgaans ingezet tijdens de eerste fase van de behandeling, de intensieve fase. Dat is de fase waarin de tuberkelbacillen worden gedood en de symptomen en de besmettelijkheid van de patiënt verdwijnen. Zo lang de gevoeligheid niet bekend is moet ethambutol worden voortgezet, ook in de continuatiefase. Ethambutol kan, ook in de intensieve fase, worden gestaakt zodra het zeker is dat het om een normaal gevoelige M. tuberculosis gaat.

Ethambutol wordt bij een bekende, normale gevoeligheid van Mycobacterium tuberculosis alleen op strikte indicatie gegeven.

Naast een behandelschema met dagelijkse doses zijn eventueel ook nog schema's met intermitterende doses beschikbaar, zie de richtlijn Behandeling tuberculose (2021) van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding op rivm.nl.

Verminderde nierfunctie en dialyse

• Volgens de werkgroep 'Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie en dialyse' van de KNMP:
  • bij een creatinineklaring < 30 ml/min: de normale dosering 3×/week. Pas vervolgens de dosering aan op geleide van de bloedspiegel van ethambutol.
  • bij hemodialyse, continue veno-veneuze hemodialyse en - hemo(dia)filtratie en bij peritoneale dialyse: de normale dosering 3×/week. Pas vervolgens de dosering aan op geleide van de bloedspiegel van ethambutol.
• Volgens de NVALT-richtlijn Medicamenteuze behandeling van tuberculose (2014) wordt ethambutol gedeeltelijk door hemodialyse geklaard. Geef daarom de tuberculosemiddelen bij voorkeur enkele uren ná de hemodialyse. Dit maakt ook het geven van de middelen onder supervisie mogelijk. Het te snel geven van de middelen na hemodialyse kan leiden tot misselijkheid en braken omdat de patiënt zich na een hemodialyse meestal minder goed voelt. In deze richtlijn wordt voor ethambutol 15–25 mg/kg per dosis 3×/week aanbevolen.

Doseringen

Alle doseringen volgens de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding op Behandeling Tuberculose op rivm.nl

Verminderde nierfunctie: Isoniazide wordt verwijderd door hemodialyse en peritoneale dialyse; daarom toedienen onmiddellijk ná dialyse. Bij nierfunctiestoornissen zonder dialyse is geen dosisaanpassing nodig, controleer wel op bijwerkingen.

Verminderde leverfunctie: Voorzichtig doseren op geleide van de plasmaspiegel.

Toediening

• De drank ten minste 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd innemen. Bij maagklachten eventueel tijdens de maaltijd innemen.
• Intraveneuze injectievloeistof: toedienen als een langzame i.v. injectie (3–5 min) of als i.v. infusie opgelost in natriumchloride-oplossing 0,9% (in 15 min).

Bijwerkingen

Gastro-intestinaal en algemeen: Misselijkheid, braken, buikpijn. Hoofdpijn, malaise, koorts.

Lever: Stijging van leverenzymwaarden, geelzucht, hepatotoxiciteit (incl. fatale afloop).

Neurologisch en oculair: Duizeligheid, paresthesieën, gevoelloosheid, verwardheid, desoriëntatie, hallucinaties. Verminderde gezichtsscherpte, neuritis optica, opticus neuropathie, neuritis retrobulbaris, gezichtsvelduitval, kleurenblindheid (vooral rood-groen) en scotoom, blindheid.

Huid en overgevoeligheid: Huiduitslag, jeuk, anafylactische of anafylactoïde reacties (incl. shock en fatale afloop), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Bloedbeeld: Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.

Bot- & spierstelsel: Hyperurikemie, jicht. Gewrichtspijn.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Soms (0,1–1%): hepatitis (soms fataal), in het bijzonder bij al bestaande leverafwijkingen, ouderen, kleine kinderen, alcoholgebruikers en bij gecombineerde therapie met rifampicine.

Zelden: (0,01–0,1%): toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: verhoogde serumtransaminasewaarden, geelzucht, bilirubinemie. LE-achtig syndroom. Gynaecomastie. Hyperglykemie.

Neurotoxische reacties: perifere neuropathie, pyridoxinedeficiëntie (pyridoxineprofylaxe; zie Waarschuwingen en voorzorgen), optische neuritis, convulsies, psychische veranderingen (incl. psychotische reacties, vooral bij een voorgeschiedenis hiervan), spiertrekkingen, duizeligheid, hoofdpijn, ataxie, stupor en toxische encefalopathie.

Voorts: overige overgevoeligheidsreacties zoals koorts, andere huidreacties (bv. erythema multiforme, purpura, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom), vasculitis, lymfadenopathie. Hypotensie. Optische atrofie. Hematologische reacties zoals agranulocytose, eosinofilie, trombocytopenie, (hemolytische, sideroblastische of aplastische) anemie. Maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, droge mond, epigastrisch ongemak). Pancreatitis. Metabole acidose. Pellagra (nicotinezuur (vitamine B₃)-deficiëntie). Alopecia. Reumatische symptomen, paresthesie, spierzwakte.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Aluminiumbevattende antacida, zoals algeldraat, verminderen de absorptie van ethambutol. Neem ethambutol ten minste 1 uur vóór deze antacida in.

Interacties

Rifampicine, halothaan, alcohol en aminosalicylzuur vermeerderen de kans op hepatotoxische reacties.

Gelijktijdige toediening met corticosteroïden kan de plasmaspiegels van isoniazide verlagen door verhoging van de metabole of renale klaring; aanpassing van de isoniazide-dosering kan nodig zijn.

Isoniazide kan de plasmaspiegel van carbamazepine verhogen tot soms toxische waarden; controleer bij gelijktijdig gebruik de plasmaspiegel van carbamazepine en let op eerste tekenen van carbamazepine-intoxicatie zoals hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, verwardheid, wazig zien en braken. Ook de plasmaspiegel van fenytoïne kan stijgen; dit lijkt vooral van belang bij langzame acetyleerders. Omdat rifampicine (vaak gebruikt in combinatietherapie) de fenytoïneplasmaspiegel juist kan verlagen, is het effect bij gelijktijdige toediening van fenytoïne moeilijk in te schatten. Isoniazide verhoogt daarnaast ook de plasmaspiegel van theofylline, aanpassing van de theofyllinedosering kan nodig zijn.

Isoniazide heeft lichte tot matige MAO-remmende eigenschappen. Wees voorzichtig met het combineren met serotonerge geneesmiddelen (zoals serotonineheropname-remmers; bv. SSRI's en SNRI's) en controleer bij combinatie op tekenen van het serotoninesyndroom. Voedsel met een hoog gehalte aan tyramine of histamine vermijden; door remming van monoamine-oxydase en histaminase kan voedsel dat tyramine (kaas, rode wijn) of histamine (bv. tonijn) bevat leiden tot hypertensie, tachycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, overmatig blozen en misselijkheid.

Vermijd combinatie met disulfiram, omdat dit kan leiden tot coördinatiestoornissen en psychotische verschijnselen.

De centrale bijwerkingen van diazepam kunnen toenemen.

Neem 1 uur eerder in dan een aluminiumbevattend preparaat (bv. antacida), omdat zo'n middel de absorptie van isoniazide kan verminderen.

Zwangerschap

Ethambutol passeert de placenta.

Teratogenese: Ruime ervaring wijst niet op schadelijkheid bij de mens. Het risico van de toe te passen (eerstelijns)tuberculosemiddelen, is kleiner dan de gevolgen van een onbehandelde, actieve tuberculose voor moeder en kind. Beschreven van actieve tuberculose tijdens de zwangerschap zijn o.a. vroeggeboorte, laag geboortegewicht, en ook congenitale tuberculose.

Advies: Alle eerstelijnstuberculosemiddelen, zoals dus ook ethambutol, zijn veilig te gebruiken tijdens de zwangerschap. Voor zwangeren worden daarom dezelfde behandelschema's aanbevolen als voor niet-zwangeren. Bij afwezigheid van actieve tuberculose kan de behandeling, van een LTBI dus, wel worden uitgesteld tot na de zwangerschap. Bij een co-infectie met HIV of bij andere vormen van immuunsuppressie is de kans op activering van deze vorm van tuberculose toegenomen. Behandel een LTBI dan dus wel.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Isoniazide passeert de placenta. Bij de geboorte is de serumconcentratie van isoniazide in de navelstreng tussen 0–66% van die in het maternale serum.

Teratogenese: Ruime ervaring bij de mens wijst niet op meer kans op aangeboren afwijkingen.

Farmacologisch effect: Tijdens de zwangerschap en post partum is er iets meer kans op hepatotoxiciteit bij de zwangere (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Advies: Niet behandelen van tuberculose tijdens de zwangerschap is schadelijker voor moeder en kind (o.a. vroeggeboorte en laag geboortegewicht) dan wel behandelen. Isoniazide kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Vanwege meer kans op neuropathie bij de zwangere ook pyridoxine (vitamine B₆) geven: 20 mg 1×/dag. Bij afwezigheid van tekenen van een actieve tuberculose de profylactische toepassing van isoniazide zo mogelijk uitstellen tot na de zwangerschap.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden.

Farmacologisch effect: Nadelige gevolgen voor de zuigeling zijn niet gezien.

Advies: Kan worden gebruikt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Isoniazide gaat in relatief grote hoeveelheden over in de moedermelk (concentratie gelijk aan maternaal plasma), maar er zijn nooit nadelige effecten bij de zuigeling gemeld.

Advies: Kan worden gebruikt. Wees echter toch alert op mogelijke levertoxiciteit bij de zuigeling. Volgens behandelrichtlijn NVALT: vanwege meer kans op neuropathie bij vrouwen die borstvoeding geven, tevens pyridoxine (vitamine B₆) geven: gebruikelijk is 10-20 mg 1×/dag. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt wél ontraden; dit om het overdragen van HIV te voorkómen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Neuritis optica.

Contra-indicaties

• acute leverziekte (zoals virale hepatitiden, symptomatische hepatitis);
• ernstige isoniazide-geassocieerde leverschade, óf (andere) ernstige isoniazide-geassocieerde bijwerkingen in de voorgeschiedenis, zoals koorts, rillingen en reumatische symptomen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Visusafwijkingen: Voer vóór de start van ethambutol en regelmatig tijdens gebruik oogonderzoek uit. Instrueer de patiënt veranderingen in de visus direct te melden en het gebruik te staken tot de uitslag van oogonderzoek bekend is. Geef ethambutol niet aan patiënten die visusveranderingen niet kunnen herkennen of melden. Bij bestaande visusafwijkingen is het lastiger wijzigingen in de visus op te merken en/of de oorzaak van verslechtering vast te stellen.

Ernstige huidreacties, waaronder SJS, TEN en DRESS zijn gemeld in verband met een behandeling met ethambutol. Instrueer de patiënt over tekenen en symptomen en controleer nauwlettend op huidreacties.

Bij kinderen en mensen met HIV worden vaak lagere ethambutolspiegels gezien.

Jichtaanvallen kunnen uitgelokt worden door ethambutol.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij:

• epilepsie of andere neurologische aandoeningen;
• alcoholisten;
• AIDS-patiënten;
• ernstig gestoorde nierfunctie;
• diabetes mellitus;
• chronische leverziekte (o.a. hepatitis);
• G6PD-deficiëntie (vanwege kans op hemolyse).

Leverfunctie: controleer op symptomen van hepatitis (misselijkheid, braken, zwakte, geelzucht, donkere urine, koorts, huiduitslag en paresthesieën). Serumtransaminasespiegels (ASAT, ALAT) en bilirubine bepalen bij het begin van de therapie. Regelmatige controle van deze spiegels tijdens de behandeling wordt aanbevolen. Tijdens de zwangerschap de eerste 8 weken iedere 2 weken controleren, daarna maandelijks. De toediening staken bij het optreden van overgevoeligheidsreacties en bij ernstige of progressieve leverfunctiestoornissen (ASAT en/of ALAT > 5× ULN of bij > 3× ULN én klachten; alle tuberculosemiddelen tijdelijk staken). De transaminasen normaliseren (bij hepatitis geïnduceerd door isoniazide en/of rifampicine) meestal 10–14 dagen na het staken van de therapie. De potentieel hepatotoxische middelen één voor één hervatten wanneer de enzymwaarden gedaald zijn tot < 2× ULN. Overleg met een tuberculose-deskundige is meestal gewenst bij onbekendheid met het onderbreken/herstarten van tuberculosemiddelen; en ook bij rifampicine monoresistentie. Patiënten met chronisch leverlijden of ernstige nierfunctiestoornissen hebben meer kans op bijwerkingen.

Pyridoxineprofylaxe (vitamine B₆ 20 mg per dag) toepassen bij:

• volwassenen met een dosering > 5 mg/kg/dag;
• langzame acetyleerders;
• nierfunctiestoornissen;
• diabetes mellitus;
• ouderen;
• HIV-geïnfecteerden;
• alcoholisten;
• ondervoede kinderen.

Hulpstoffen: Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de drank, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.

Overdosering

Symptomen

Anorexie, misselijkheid, braken, irritatie van het maag-darmstelsel, buikpijn, koorts, hoofdpijn, duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie en mogelijk hallucinaties.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ethambutol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Bij intoxicatie is opname in een ziekenhuis geïndiceerd. Na inname van 2–3 g treden toxische verschijnselen op. Inname van 10–15 g door een volwassene is levensbedreigend.

Symptomen

Pupilverwijding, optische hallucinaties, perifere neuropathie, convulsies, coma, ernstige metabole acidose, acetonurie, hyperglykemie.

Therapie

Zo spoedig mogelijk pyridoxine i.v. toedienen in een hoeveelheid die in grammen equivalent is aan de hoeveelheid ingenomen isoniazide. De toedieningssnelheid is 500 mg/min. Bij een onbekende dosis is de pyridoxinedosering bij volwassenen 5 gram; bij kinderen 70 mg/kg (max. 5 gram). Bij aanhoudende convulsies of het optreden van coma pyridoxine elke 5–20 minuten herhalen tot de convulsies uitblijven. De pyridoxinetoediening kan een isoniazide-geïnduceerd coma tegengaan. Bij convulsies en/of bij sterke achteruitgang van de leverfunctie die langer dan 24 uur duurt, ook hemodialyse toepassen, omdat indien niet toegepast de metabolisering van isoniazide sterk afneemt en de T_1/2 aanzienlijk kan worden verlengd. Het gebruik van fenytoïne bij convulsies vermijden, o.a. vanwege CYP2C9-remming door isoniazide.

Zie voor meer informatie over symptomen en behandeling op toxicologie.org de monografie isoniazide.

Eigenschappen

Tuberculosemiddel. Ethambutol werkt in een dosering van 15 mg/kg lichaamsgewicht/dag bacteriostatisch, en bij een dosering van 25 mg/kg/dag bactericide, mede afhankelijk van de concentratie die wordt bereikt op de infectieplaats en de gevoeligheid van de bacterie. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend. Het diffundeert in mycobacteriën en onderdrukt de vermenigvuldiging, waarschijnlijk door de RNA-synthese te verhinderen. Verder verhindert het de inbouw van mycolzuur in de celwand. Ethambutol is alleen werkzaam tegen actief delende mycobacteriën. Het werkingsspectrum is smal. Bij monotherapie treedt snel resistentie op. Ter preventie hiervan wordt het gebruikt in combinatie met andere bactericide middelen, zoals isoniazide, rifampicine en pyrazinamide.

Gevoelig zijn: Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. marinum en verder enkele stammen van M. avium complex, M. kansasii, M. fortuitum en M. intracellulare.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Isoniazide is een tuberculostaticum, in hoge doseringen werkt het bactericide. Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend, een van de belangrijkste effecten lijkt de remming van de mycolzuursynthese in de celwand van de bacterie. Isoniazide is alleen werkzaam bij delende cellen.

Het werkingsspectrum is smal en omvat alleen mycobacteriën (zowel intra- als extracellulair). Bij monotherapie ontstaat gemakkelijk selectie van resistente mutanten, daarom wordt isoniazide bij de behandeling gecombineerd met andere tuberculostatica. Atypische mycobacteriën zijn doorgaans resistent.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ethambutol hoort bij de groep tuberculosemiddelen.

• bedaquiline (J04AK05) Vergelijk
• isoniazide (J04AC01) Vergelijk
• pyrazinamide (J04AK01) Vergelijk
• rifabutine (J04AB04) Vergelijk
• rifampicine (J04AB02) Vergelijk
• rifampicine/isoniazide (J04AM02) Vergelijk

Groepsinformatie

isoniazide hoort bij de groep tuberculosemiddelen.

• bedaquiline (J04AK05) Vergelijk
• ethambutol (J04AK02) Vergelijk
• pyrazinamide (J04AK01) Vergelijk
• rifabutine (J04AB04) Vergelijk
• rifampicine (J04AB02) Vergelijk
• rifampicine/isoniazide (J04AM02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• tuberculosemiddelen

Indicaties

• tuberculose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• tuberculosemiddelen

Indicaties

• tuberculose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)