Samenstelling
Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Iclusig (als hydrochloride) XGVS Incyte Biosciences Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rydapt XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 25 mg
Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alecensa (als hydrochloride) XGVS Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 150 mg
Bevat tevens 6 mg natrium/capsule.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cotellic (als hemifumaraat) XGVS Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) en acute lymfoblastische leukemie (ALL) de geldende behandelrichtlijnen op hovon.nl.
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van cobimetinib de Commissie BOM (onder cobimetinib).
Voor de behandeling van melanoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Indicaties
Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na
- alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); óf
- crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.
Indicaties
-
Volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase die:
- resistent zijn voor dasatinib of nilotinib;
- intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib niet is aangewezen;
- de T315I-mutatie hebben.
-
Volwassenen met Philadelphia–chromosoom–positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+–ALL) die:
- resistent zijn voor dasatinib;
- intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib niet is aangewezen;
- de T315I-mutatie hebben.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
- Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.
Indicaties
- Adjuvante behandeling van volledig gereseceerd ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen als monotherapie.
- ALK-positief gevorderd NSCLC, als monotherapie bij volwassenen:
- als eerstelijns behandeling;
- na eerdere behandeling met crizotinib
Indicaties
- Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom van de huid met een vastgestelde BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met vemurafenib.
Doseringen
Test voorafgaand aan de behandeling op ALK-positief NSCLC.
Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Volwassenen (< 65 j.)
100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Ouderen (≥ 65 j.): er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een lagere dosis aanbevolen, bv. 75 mg 1×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten.
Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege onvoldoende gegevens wordt gebruik niet aanbevolen bij een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN, óf indien er sprake is van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN.
In combinatie met sterke CYP3A4/5-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien combinatie onvermijdelijk is: startdosis verlagen naar 75 mg 1×/dag. Bij staken van de sterke CYP3A4/5-remmer, na een 'wash out'-periode van 3–5 (eliminatie)halfwaardetijden van de remmer, de dosis van lorlatinib ophogen naar die werd gebruikt vóór het inzetten van de sterke remmer.
Ernstige bijwerkingen: Algemeen: bij eerste dosisverlaging wordt de dagdosis 75 mg 1×/dag, bij een tweede dosisverlaging 50 mg 1×/dag. Als 50 mg 1×/dag niet wordt verdragen, de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlenging PQ-interval/AV-blok, pneumonitis, effecten op het centrale zenuwstelsel, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, stijging van lipase/amylase-spiegels, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).
Gemiste dosis: deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; dan de dosis overslaan en doorgaan met die volgende dosis.
Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder breken, kauwen of vermalen) innemen met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Doseringen
CML of Philadelphia chromosoom positief ALL
Volwassenen
Begindosering 45 mg 1×/dag. De behandeling verder voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Overweeg de behandeling te staken, indien na 3 maanden geen complete hematologische respons is opgetreden. Wanneer er bij CP-CML een majeure cytogenetische respons is bereikt overwegen de dosis te verlagen naar 15 mg 1×/dag, indien er risicofactoren zijn voor arteriële occlusie (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Na verlagen dosis de respons nauwlettend controleren. Bij responsverlies kan de dosis opnieuw worden verhoogd tot een eerder getolereerde dosis van 30-45 mg 1×/dag.
Verminderde leverfunctie: start met de normale aanbevolen dosering, maar wees alert op levertoxiciteit, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde nierfunctie: start met de normale aanbevolen dosering bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min; wees in verband met onvoldoende gegevens voorzichtig bij een creatinineklaring < 50 ml/min.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (myelosuppressie, vasculaire occlusie, pancreatitis, levertoxiciteit, asymptomatische verhogingen van serumlipase/amylase en andere bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (de rubrieken 4.2 (o.a. de tabellen 1, 2 en 3) en 4.4).
Toediening: de tablet heel innemen (niet vergruizen of oplossen). Innemen kan zowel met, als zonder voedsel.
Doseringen
Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.
Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).
AML
Volwassenen (incl. ouderen)
50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.
ASM, SM-AHN of MCL
Volwassenen (incl. ouderen)
100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).
Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.
Doseringen
Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.
ALK-positief gevorderd of gereseceerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.)
600 mg 2×/dag tijdens de maaltijd.
Als adjuvante behandeling de behandeling voortzetten tot terugkeer van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, met een maximum van 2 jaar. Bij gevorderd NSCLC de behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Bij een verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig.
Bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-9) is een dosisaanpassing niet nodig; bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de begindosering 450 mg 2×/dag tijdens de maaltijd.
Bij bijwerkingen: de dosering verlagen in stappen van 150 mg 2×/dag (dus na 1 dosisverlaging is de dosis 450 mg 2×/dag), indien dit bij het optreden van bijwerkingen noodzakelijk is. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (symptomatische bradycardie, ILD/pneumonitis, levertoxiciteit, spiertoxiciteit (waaronder verhoging CK), hemolytische anemie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2).
Bij uitbraken van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen; als het langer dan 6 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen.
Toediening: de capsules in zijn geheel (zonder openen of oplossen) innemen bij de maaltijd. Voedsel verbetert de biologische beschikbaarheid.
Doseringen
Vóór het starten van de behandeling eerst de BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.
Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
Een cyclus bestaat uit 28 dagen: 60 mg 1×/dag gedurende 21 dagen, hierna de behandeling onderbreken gedurende 7 dagen. Cobimetinib wordt gegeven in combinatie met vemurafenib. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: op basis van een farmacokinetische populatie-analyse wordt een dosisaanpassing bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) niet aanbevolen. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen doseeradvies worden gegeven voor een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Zie echter ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/verminderde leverfunctie.
Bij braken na inname van cobimetinib die dag géén extra dosis innemen, maar de behandeling de volgende dag voortzetten.
Bij een gemiste dosis kan deze nog worden ingenomen tot 12 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het eenmaaldaagse schema te behouden.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van één of beide geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (bijwerkingen in het algemeen (diarree, sereuze retinopathie), bloeding, linkerventrikeldisfunctie (LVEF), QT-verlenging, spiertoxiciteit, afwijking leverenzymwaarden, fotosensibilisatie, huiduitslag) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, waaronder tabel 1 en 2 en rubriek 4.4.). Indien doses achterwege zijn gelaten vanwege toxiciteit, deze niet meer inhalen. Als de dosering vanwege een toxiciteit eenmaal is verlaagd, deze later niet meer verhogen.
Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water. Kan worden ingenomen met en zonder voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree, obstipatie. Hypertensie. Perifere neuropathie (bv. paresthesie, neuralgie, verlamming van de N. peroneus, spierzwakte, loopstoornis, carpale-tunnelsyndroom), hoofdpijn, cognitieve effecten (bv. geheugenstoornis, aandachtsstoornis, dementie en meer psychische effecten zoals hyperactiviteit, desoriëntatie, verwardheid, delier, leesstoornis). Stemmingseffecten (bv. prikkelbaarheid, affectieve stoornis, agitatie, agressie, angst, depressie, euforie, manie, persoonlijkheidsverandering). Visusstoornis (bv. wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, 'mouches volantes'). Huiduitslag (bv. pruritisch, maculopapuleus; acneïforme dermatitis). Artralgie, myalgie. Oedeem, vermoeidheid. Toename lichaamsgewicht. Anemie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Stijging lipase- en/of amylase-spiegel.
Vaak (1-10%): pneumonitis. Spraakstoornis. Hallucinaties. Hyperglykemie. Proteïnurie.
Soms (0,1-1%): PQ-verlenging/AV-blok op het ECG.
Verder is gemeld: verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypertensie. Bovensteluchtweginfectie, dyspneu, hoesten. Huiduitslag, droge huid, jeuk. Botpijn, gewrichtspijn, spierpijn, spierspasmen, pijn in de ledematen, rugpijn. Slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, koorts. Trombocytopenie (graad 3 of 4; bij ca. 40%), leukopenie (graad 3 of 4; 25%) waaronder neutropenie (graad 3 of 4; 34%) en lymfopenie (17%), anemie (20%). Verhoogde spiegel lipase, ALAT, ASAT.
Vaak (1-10%): (congestief) hartfalen, acuut coronair syndroom (incl. myocardinfarct), angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, atriumflutter, verlaagde ejectiefractie. TIA, CVA, perifere neuropathie, lethargie, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie. Diepveneuze trombose, perifere arteriële occlusieve ziekte (waaronder stenose), perifere ischemie, claudicatio intermittens, opvliegers, blozen. Longembolie, pleurale effusie, pulmonale hypertensie, longontsteking, epistaxis, dysfonie. Sepsis. Stomatitis, droge mond, gastro-oesofageale refluxziekte, dyspepsie, maagbloeding, opgezwollen buik, ongemak in de buik, pancreatitis. Visusstoornis (o.a. wazig zicht), droge ogen, conjunctivitis, ooglidoedeem, periorbitaal oedeem. Cellulitis, folliculitis, exfoliatieve huiduitslag (waaronder exfoliatieve dermatitis), schilfering van de huid, hyperkeratose, erytheem, alopecia, (nachtelijk) zweten, petechiën, ecchymose, hyperpigmentatie, pijnlijke huid. Nekpijn. Erectiestoornis. Koude rillingen, griepachtige ziekte, non-cardiale pijn op de borst, gezichtsoedeem. Hypothyroïdie. Leukopenie, lymfopenie, febriele neutropenie, pancytopenie. Verhoogd serumamylase, bilirubine, AF en/of γ-GT. Uitdroging, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, gewichtsafname.
Soms (0,1-1%): tumorlysissyndroom. Hersenslagaderstenose, nierarteriestenose. Ischemische cardiomyopathie, coronair arteriospasme, linkerventrikeldisfunctie. Hypertensieve crisis, miltinfarct. Trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvlies(slag)aders. Hepatotoxiciteit, leverinsufficiëntie, geelzucht. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).
Zelden (0,1-0,01%): panniculitis (incl. erythema nodosum).
Verder zijn gemeld: re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom. Aneurysma, arteriële dissectie.
Bijwerkingen
Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie
Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.
Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.
Verder is gemeld: interstitiële longziekte.
Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie
de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).
Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie)
Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische shock.
Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bradycardie. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Gewichtstoename. Oedeem (bv. perifeer, gegeneraliseerd, periorbitaal, rond het ooglid). Myalgie (ca. 35%). Huiduitslag (waaronder erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, exfoliatief en acneïforme dermatitis). Anemie. Stijging van waarden van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine en creatinekinase.
Vaak (1-10%): interstitiële longziekte/pneumonitis. Stomatitis, mondulcera, dysgeusie/hypogeusie. Fotosensibilisatie. Visusstoornissen (bv. wazig zien, dubbel zien, asthenopie, mouches volantes). Stijging creatinine in het bloed. Hemolytische anemie. Hyperurikemie.
Soms (0,1-1%): Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel. Acute nierbeschadiging. Gastro-intestinale perforatie.
Bijwerkingen
In combinatie met vemurafenib
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen op diverse lokalisaties (o.a. maag-darmbloeding (CTCAE alle graden van ernst; bij ca. 4%), hematurie (3%), hersenbloeding (1%), bloeding in het voortplantingsstelsel (2%)). Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis. Sereuze retinopathie zoals chorioretinopathie en retinaloslating. Huiduitslag (maculopapuleus), acneïforme dermatitis, fotosensibilisatie (ca. 47%, CTCAE graad ≥ 3 ca. 4%; bv. zonnebrand, zonnedermatitis, actinische elastose), hyperkeratose, jeuk, droge huid. Koorts, rillingen, perifeer oedeem. Anemie. Stijging leverenzymwaarden (AF, ALAT, ASAT, γGT; stijging van een individueel enzym komt bij ca. 60–70% van de patiënten voor), bilirubinewaarden in bloed (bij ca. 33%). stijging creatinekinase (bij ca. 70%).
Vaak (1-10%): pneumonitis. Wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen. Basaalcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom. Daling van de LVEF. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.
Soms (0,1-1%): rabdomyolyse.
Bij patiënten > 65 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor.
Interacties
Lorlatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Combinatie met sterke CYP3A4/5-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de blootstelling aan lorlatinib en is daarom gecontra-indiceerd. Vermijd combinatie met matige CYP3A4/5-inductoren zoals oxcarbazepine, rifabutine, efavirenz. Denk eraan dat het effect van inductoren geleidelijk intreedt (dagen/weken) en na staken lang kan aanhouden (enkele weken).
Vermijd bij voorkeur combinatie met sterke CYP3A4/5 remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat en grapefruit-/pompelmoessap; indien combinatie met een sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, dan wordt een dosisverlaging voor lorlatinib aanbevolen (zie de rubriek Dosering).
Lorlatinib is zelf een matige CYP3A4/5-inductor. Vermijd combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzymsysteem worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers (bv. sildenafil), sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers; de bloedspiegel van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd.
Lorlatinib is een matige inductor van P-glycoproteïne (Pgp). Wees in combinatie met lorlatinib voorzichtig bij gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatran, omdat de plasmaconcentratie van deze middelen kan dalen.
In vitro-onderzoeken duiden erop dat lorlatinib tevens de volgende transporters in klinisch relevante concentraties kan remmen: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3. Wees vooralsnog alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen die in belangrijke mate gebruik maken van deze enzymsystemen en transporters.
Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie geven of bekend zijn met AV-blok als mogelijke bijwerking zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, amiodaron, propafenon, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.
Lorlatinib kan hormonale anticonceptiva ineffectief maken; een niet-hormonale anticonceptiemethode wordt aanbevolen.
Interacties
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een invloed uitoefenen op de stolling; vooral bij risicofactoren voor bloedingen voorzichtig zijn met antistollingsmiddelen.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van matige en sterke CYP3A-remmers, omdat de blootstelling aan ponatinib kan toenemen; dit zijn o.a. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amiodaron, aprepitant, imatinib en grapefruitproducten. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren, omdat de blootstelling aan ponatinib significant kan dalen; dit zijn o.a. rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine, sint–janskruid. Houd er rekening mee dat het enzyminducerende effect tot twee weken na het staken kan aanhouden.
In vitro is ponatinib een remmer van Pgp en BCRP; bij combinatie met substraten hiervan die een kleine therapeutische breedte hebben, zoals digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine, methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine, nauwkeurig letten op verschijnselen van toxiciteit van deze middelen.
Interacties
Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.
Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.
Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.
Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT3-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.
Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.
Interacties
Wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens bradycardie kunnen geven (bv. β-blokkers).
Alectinib en de actieve metaboliet M4 remmen Pgp en kunnen daarmee de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze transporter. Wees daarom voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die een substraat zijn voor Pgp én een smalle therapeutische breedte hebben zoals digoxine, dabigatran, sirolimus, everolimus, topotecan, nilotinib en lapatinib.
Alectinib en de actieve metaboliet M4 remmen de transporter BCRP. Hierdoor kunnen de plasmaspiegels stijgen van substraten voor BCRP zoals rosuvastatine, sulfasalazine, methotrexaat, topotecan, lapatinib en mitoxantron.
Omdat na metabolisering van alectinib door CYP3A4 een even actieve metaboliet ontstaat, blijkt combinatie met CYP3A4 remmers of -inductoren een relatief klein effect te hebben en is dosisaanpassing van alectinib niet nodig. Wees echter toch alert bij de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bijwerkingen) of -inductoren (verminderde werkzaamheid).
De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.
Interacties
Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A en is een substraat voor Pgp. Cobimetinib is zelf een matige remmer van BCRP en mogelijk een inductor van CYP1A2. Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd kan het tot 2 weken duren voordat cobimetinib uit het lichaam is verwijderd.
De blootstelling aan cobimetinib kan aanzienlijk verhogen door combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals sommige azoolantimycotica, claritromycine, sommige HIV-proteaseremmers (waaronder ritonavir) en cobicistat; vermijd deze combinaties. Indien de combinatie toch noodzakelijk is de patiënt zorgvuldig controleren. Bij CYP3A4-remmers die kortdurend worden gebruikt (≤ 7 dagen) overwegen de behandeling met cobimetinib te onderbreken. Vanwege een verlaging van de werkzaamheid van cobimetinib combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid vermijden en zo mogelijk alternatieven overwegen.
Wees voorzichtig met de combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers zoals erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, fosamprenavir en grapefruit-/pompelmoessap. De plasmaspiegel van cobimetinib kan mogelijk ook verhogen indien gecombineerd met Pgp-remmers (bv. ciclosporine, verapamil).
Combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op ernstige bloedingen in het centraal zenuwstelsel of maag-darmkanaal.
Wees voorzichtig met andere spiertoxische geneesmiddelen zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.
Wees (tot meer over de klinische relevantie bekend is) voorzichtig met de combinatie met substraten voor BCRP die tevens een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine. Mogelijk verlaagt cobimetinib de blootstelling van substraten van CYP1A2 zoals theofylline, duloxetine, clozapine, olanzapine, ropinirol en tizanidine; de werkzaamheid van deze middelen kan mogelijk afnemen.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend bij de mens. Bij dieren bij (supra)therapeutische doseringen schadelijk gebleken, waargenomen zijn misvormingen (zoals gedraaide ledematen, polydactylie, gastroschisis, verwijde hersenventrikels, hooggewelfd gehemelte, misvormde nieren), een verhoogde embryoletaliteit en een lager foetaal gewicht.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij het mannelijk geslacht in therapeutische doseringen seminifere tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en epididymale veranderingen waargenomen en in de prostaat minimale tot lichte glandulaire atrofie. Deze veranderingen waren gedeeltelijk tot volledig reversibel. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; een vrouw tot 35 dagen, een man tot 14 weken na afronding van de therapie. Een vrouw dient een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen (zie ook de rubriek Interacties). Een man met een vrouwelijke partner die zwanger is óf kan worden, dient een condoom toe te passen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij maternaal niet–toxische doses schadelijk gebleken (afwijkingen in weke delen en skelet van de foetus).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij vrouwelijke ratten is bij therapeutische doses een vermindering van de vruchtbaarheid waargenomen (verlies van embryo's vóór en na de implantatie); de klinische relevantie voor de mens is onbekend.
Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Omdat onbekend is of ponatinib invloed heeft op de effectiviteit van hormonale anticonceptiva, een alternatieve of additionele anticonceptiemethode gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).
Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (kleine foetussen met vertraagde botvorming, skeletafwijkingen, kleine orgaanafwijkingen, verlies van embryo/foetus).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van de schedel en grote vaten, verhoogde sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tot een week na de laatste dosis.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.
Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen (bv. aanvullend een condoom of ander barrièremiddel) gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra–indicaties bekend.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hyperlipidemie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en na 2, 4 en 8 weken na de start ervan en regelmatig daarna de serumwaarden van cholesterol en triglyceriden. Het aanvangen of aanpassen van een lipidenverlagende behandeling kan aangewezen zijn. Ook kan dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met lorlatinib nodig zijn. De mediane tijd tot het optreden van een ernstige stijging van de serumcholesterolwaarde is ca. 201 dagen (spreiding 42–518 dagen) en van de serumtrigyceridenwaarde 127 dagen (spreiding 15–358 dagen). Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor het ontstaan van pancreatitis.
Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische gesteldheid of spraak. Bij optreden hiervan kan een dosisverlaging of staken van de therapie noodzakelijk zijn.
Cardiotoxiciteit: een verlenging van het PQ-interval (AV-blok) komt soms voor. Controleer het ECG voorafgaand aan de behandeling en maandelijks daarna, vooral wanneer sprake is van aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante cardiale aandoeningen; let tevens op de elektrolytenhuishouding en op predisponerende comedicatie. Dosisverlaging, tijdelijk of definitief staken van de therapie kan nodig zijn. Een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is eveneens gemeld; een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren voorafgaand aan en tijdens de behandeling de LVEF te controleren. Overweeg bij het optreden van relevante cardiale klachten/symptomen hartbewaking en/of bepaling van de LVEF.
Hypertensie: voor aanvang van de behandeling dient de bloeddruk onder controle te zijn. Controleer de bloeddruk 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens minimaal iedere maand gedurende de therapie. Bij hypertensie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten of definitief staken.
Hyperglykemie: bepaal voorafgaand aan de behandeling de nuchtere serumglucosewaarden en controleer deze vervolgens periodiek. Bij hyperglykemie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten ofwel definitief staken.
Stijging van lipase en/of amylase komt zeer vaak voor. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna de lipase- en amylasespiegels. Onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kunnen nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van de verhoogde spiegels zijn voor lipase ca. 70 dagen (spreiding 7–696 dagen) en voor amylase ca. 41 dagen (spreiding 7–489 dagen). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en misselijkheid en braken. Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis.
Pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; het definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Patiënten met op baseline een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN (upper limit of normal), óf indien er sprake was van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vasculaire occlusie (arterieel of veneus, incl. fataal myocardinfarct, beroerte, retinale vasculaire occlusies (soms met permanente visuele beperking of visusverlies), stenose van grote arteriële vaten in de hersenen, nierarteriestenose, ernstig perifeer vaatlijden, veneuze trombose (incl. longembolie)) en de noodzaak van spoedprocedures ter revascularisatie kunnen bij alle patiënten vóórkomen, dus ook die zonder cardiovasculaire risicofactoren. De kans op vóórkomen is echter groter bij hogere leeftijd en bij een voorgeschiedenis van ischemie, hypertensie, diabetes of hyperlipidemie en voor veneuze occlusie vooral ook bedlegerigheid, trauma, recente grote operatieve ingreep, maligniteiten en stollingsstoornissen. De mediane tijd tot de eerste cardiovasculaire, cerebrovasculaire en perifeer vasculaire arteriële complicaties was 12–20 maanden. Vóór starten van de behandeling de cardiovasculaire status beoordelen en eventuele risicofactoren actief behandelen. Bij een geschiedenis van myocardinfarct, voorafgaande revascularisatie of beroerte ponatinib vermijden en eerst andere behandelmogelijkheden overwegen. Tijdens de behandeling bij alle patiënten de cardiovasculaire status voortdurend controleren. De behandeling onderbreken indien hypertensie niet onder controle kan worden gehouden of symptomen van hartfalen ontstaan. Overweeg bij een verergerende, labiele of therapieresistente hypertensie te controleren op nierarteriestenose. Bij ontwikkeling van ernstig hartfalen de behandeling definitief staken. Bij nieuwe of verergerende visusklachten direct een oftalmologisch onderzoek laten uitvoeren en zonodig de behandeling onderbreken of definitief staken. Ook bij aanwijzingen voor trombo-embolie de behandeling onmiddellijk onderbreken.
De kans op ernstige bloedingscomplicaties (graad 3 en 4 CTCAE) is groter bij CML in de acceleratiefase (AP-CML) of in de blastaire fase (BP-CML) en bij Philadelphia–chromosoom–positieve ALL. De vaakst gerapporteerde graad 3 en 4 bloedingen zijn gastro-intestinale bloedingen en subduraal hematoom. De meeste gevallen komen voor bij een graad 3 of 4 trombocytopenie.
Aneurysma's en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met ponatinib is geïndiceerd.
Levertoxiciteit: het eerste voorval van levertoxiciteit treedt doorgaans op tijdens het eerste behandeljaar. Leverinsufficiëntie (ook met fataal verloop) is waargenomen. Daarom vóór aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling de leverfunctie controleren (ALAT, ASAT, AF en bilirubine).
Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.
Myelosuppressie: de meeste patiënten ontwikkelen een ernstige anemie, neutropenie of trombocytopenie binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Controleer bij alle patiënten het totale bloedbeeld: in de eerste 3 maanden iedere 2 weken, daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Ernstige myelosuppressie (graad 3 of 4) komt vaker voor bij CML in de acceleratiefase (AP-CML) of in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ALL dan in de chronische fase (CP-CML). Myelosuppressie is doorgaans reversibel indien tijdig maatregelen genomen worden (dosisverlaging of tijdelijk staken van de behandeling).
De kans op het ontstaan van pancreatitis is het grootst tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling. Controleer het serumlipase daarom in de eerste 2 maanden iedere 2 weken, daarna periodiek. Bij een verhoogd serumlipase in combinatie met abdominale symptomen de behandeling onderbreken en pancreatitis uitsluiten. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik en bij ernstige hypertriglyceridemie, deze behandelen om de kans op pancreatitis te verlagen.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) is gemeld met als symptomen o.a. stuipen, hoofdpijn, verminderde alertheid, visusstoornissen. Staak de behandeling bij optreden van PRES in ieder geval tot de symptomen zijn verdwenen.
Onderzoeksgegevens: wees in verband met onvoldoende klinische gegevens voorzichtig bij een gestoorde leverfunctie (eliminatie via de lever is de belangrijkste eliminatieweg voor ponatinib) en bij een gestoorde nierfunctie met een creatinineklaring < 50 ml/min. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.
QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.
Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.
Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.
Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.
Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bradycardie kan optreden. Controleer op klinische indicatie hartslag en bloeddruk. Wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens bradycardie kunnen geven en met antihypertensiva.
Leverfunctie: een stijging van ALAT en ASAT van > 5× ULN en van bilirubine van > 3× de ULN komt voor. De meerderheid van deze gevallen ontstaat binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Ook is geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (met CTCAE graad 3–4 ASAT/ALAT-verhogingen) gemeld. Controleer daarom vóór de behandeling en gedurende de eerste 3 maanden elke 2 weken de leverfunctie (ASAT, ALAT, totaal bilirubine) en daarna op klinische indicatie. Bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt een lagere dosis aanbevolen, zie dosering.
Myalgie komt zeer vaak voor. CTCAE graad 3 myalgie komt bij ca. 1% van de patiënten voor; de mediane tijd tot optreden hiervan is ca. 14 dagen. Gedurende de eerste maand van de behandeling elke 2 weken de CK-waarden bepalen en verder indien klinisch geïndiceerd. Laat de patiënt zich melden bij onverklaarbare spierpijn of spierzwakte. Gebaseerd op de ernst van myalgie of CK-verhoging kan de behandeling onderbroken worden met een herstart in dezelfde of een lagere dosering.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) zoals pneumonitis de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.
Gastro-intestinale perforatie is gemeld bij patiënten met risicofactoren hiervoor, zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen in het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die meer kans geven op een gastro-intestinale perforatie. Wijs patiënten op de symptomen van een gastro-intestinale perforatie en overweeg bij ontwikkeling hiervan de behandeling te staken.
Hemolytische anemie is gemeld. Bij een hemoglobineconcentratie < 10 g/dl de behandeling onderbreken en de patiënt onderzoeken. Indien hemolytische anemie wordt bevestigd, na herstel van de hemoglobineconcentratie de behandeling hervatten met een lagere dosering. Zie de rubriek Dosering.
Adviseer patiënten in verband met de kans op fotosensibilisatie, langdurige blootstelling aan de zon te vermijden gedurende en ten minste 7 dagen na beëindigen van de behandeling. Het gebruik van een breedspectrum (UVA/UVB)-zonnebrandcrème en lippenbalsem (SPF ≥ 50) wordt geadviseerd.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.), ouderen (> 80 j.) en bij een hoog lichaamsgewicht (> 130 kg). Alectinib is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; echter het wordt nauwelijks geëlimineerd door de nieren, dus een dosisaanpassing is niet nodig.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige bloedingen zijn gemeld, waaronder hersenbloedingen en maag-darmbloedingen. De mediane tijd tot ontstaan is ca. 6 maanden. Risicofactoren zijn o.a. de aanwezigheid van hersenmetastasen, bestaande maag-darmaandoeningen en gebruik van antistolling (zie rubriek Interacties). Onderbreek de behandeling bij CTCAE graad 3- of 4-bloedingen. De behandeling mag niet meer worden hervat bij hersenbloedingen of na graad 4-bloedingen elders die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van cobimetinib. Hervat na een graad 3-bloeding alleen na klinische beoordeling. Indien gewenst de behandeling met vemurafenib voortzetten. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van hoofdpijn, duizeligheid, zwakheid, bloed in de ontlasting of speeksel, of roodgekleurde urine.
Daling van de LVEF kan optreden met een mediane tijd van 4 maanden (1–13 maanden) na de start van de behandeling. De LVEF vaststellen vóór aanvang van de behandeling, dan na 1 maand en vervolgens elke 3 maanden én wanneer het klinisch is geïndiceerd. Bij hervatting van de behandeling met een dosisverlaging na een onderbreking, de LVEF vaststellen na ca. 2, 4, 10 en 16 weken en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een LVEF-baseline onder de institutionele ondergrens van de normaalwaarde (ILN) óf onder de 50%, zijn niet onderzocht.
Spiertoxiciteit is gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3- en 4-CPK-verhogingen (CTCAE) is 16 dagen (bereik: 11 dagen tot 10 maanden). Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling serum CK en creatininewaarde bepalen en tevens wanneer klinisch geïndiceerd. Controleer op tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken bij stijging van CK. Onderbreek de behandeling wanneer rabdomyolyse, symptomatisch verhoogde CK of graad 4 asymptomatisch verhoogde CK optreedt. De behandeling niet hervatten indien de symptomen niet verbeteren binnen 4 weken. Hervat de behandeling onder nauwlettende controle met een dosisverlaging van 20 mg ten opzichte van de vorige dosis, indien binnen 4 weken de ernst met ten minste één graad is verbeterd. De dosering van vemurafenib kan worden voortgezet tijdens de dosisaanpassingen van cobimetinib. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van onverklaarde spierpijn, -spasmen, -zwakte en/of donkere of roodgekleurde urine.
Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15) kan de plasmaconcentratie van ongebonden cobimetinib stijgen. Een dosisaanpassing wordt echter niet aanbevolen. Cobimetinib kan bijwerkingen op de lever geven. De leverenzymwaarden (in het bijzonder ASAT, ALAT en AF) controleren vóór aanvang van de behandeling én maandelijks tijdens de behandeling en vaker indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen kan onderbreken van de behandeling, dosisverlaging óf staken van de behandeling nodig zijn. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over het gebruik bij een (matig) ernstig verminderde leverfunctie; wees hierbij daarom voorzichtig met de toepassing van cobimetinib.
Als de QTc-tijd tijdens de behandeling de 500 ms overschrijdt, de dosering van vemurafenib aanpassen.
Behandel diarree met antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg. Bij ernstige diarree ≥ graad 3 ondanks ondersteunende zorg, de behandeling met cobimetinib en vemurafenib onderbreken tot verbetering optreedt naar diarree ≤ graad 1. Bij terugkeer van diarree ≥ graad 3 de dosis verlagen.
Controleer zorgvuldig op nieuwe of verergerende visusstoornissen. De mediane tijd tot het ontstaan van sereuze retinopathie is 1 maand (0–9 maanden). Bij nieuwe of verergerende symptomen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Bij vaststelling van sereuze retinopathie de behandeling onderbreken, de dosis verlagen óf de behandeling definitief staken.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en weinig gegevens bij een verminderde leverfunctie ; wees hierbij voorzichtig met de toepassing van cobimetinib. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar). Relatief weinig gegevens laten zien dat de werkzaamheid van cobimetinib+vemurafenib lager is bij ziekteprogressie na eerder gebruik van een BRAF-remmer; overweeg andere behandelopties. De werkzaamheid is niet beoordeeld bij cerebrale metastasering van een melanoom positief voor de BRAF V600-mutatie.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Symptomen
Mogelijk verlenging van het PQ-interval; controle van het ECG wordt aanbevolen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lorlatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ponatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met alectinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met cobimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat(ATP-)competitieve remmer van ALK en c-ros oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinasen. In dierproeven vertoonde lorlatinib aanzienlijke antitumoractiviteit bij tumoren die 'echinoderm microtubule-associated protein-like 4' (EML4)-fusies met ALK-variant 1 tot expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van de ALK-mutanten G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib.
Kinetische gegevens
F | ca. 81%. |
T max | 1–2 uur. |
Overig | passeert de bloed-hersenbarrière. |
Metabolisering | door oxidatie en glucuronidering, voornamelijk door CYP3A4 en UGT1A4 tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | met de urine ca. 48% (vnl. als metaboliet), met de feces ca. 41% (ca. 9% van de toegediende dosis als onveranderde stof). |
T 1/2el | ca. 24 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tyrosinekinaseremmer. Ponatinib remt de activiteit van BCR-ABL-kinase, waaronder die met de T315I-mutatie. In vitro is ponatinib werkzaam bij resistentie voor imatinib, dasatinib en nilotinib. Vertoont ook cellulaire activiteit tegen RET, FLT3 en KIT, en de kinasen FGFR, PDGFR en VEGFR.
Kinetische gegevens
T max | ca. 4 uur. |
V d | ca. 15,7 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | door esterasen en/of amidasen tot een inactief carbonzuur en door CYP3A4 tot weinig actieve N–desmethylmetaboliet. |
Eliminatie | met de feces ca. 87% (24% onveranderd), met de urine ca. 5% (< 1% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 22 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.
Kinetische gegevens
Resorptie | bij inname met een standaard maaltijd neemt de absorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af. |
T max | 1–3 uur. |
Overig | distributie voornamelijk in bloedplasma. |
Eiwitbinding | > 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne). |
Metabolisering | uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%. |
T 1/2el | ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Alectinib remt zeer selectief en krachtig ALK- en RET-tyrosinekinasen. In preklinisch onderzoek leidde remming van de ALK-tyrosinekinase-activiteit tot blokkering van daaropvolgende signaalroutes, waaronder STAT 3 en P13K/AKT, en tot de inductie van tumorceldood (door apoptose). Alectinib vertoont activiteit tegen mutante vormen van het ALK-enzym, waaronder mutaties die verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen crizotinib.
Kinetische gegevens
F | ca. 37% (niet-nuchtere condities). |
T max | 4–6 uur (niet-nuchter). |
V d | ca. 6,8 l/kg. |
Overig | uitgebreide verdeling in de weefsels. |
Eiwitbinding | > 99% (alectinib, actieve metaboliet M4). |
Metabolisering | gedeeltelijk, in de lever; voornamelijk door CYP3A4 tot o.a. de even actieve metaboliet M4. De metaboliet wordt eveneens voornamelijk door CYP3A4 verder omgezet. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces (ca. 84% onveranderd, ca. 6% als actieve metaboliet M4), met de urine ca. 0,5%. |
T 1/2el | ca. 33 uur (alectinib), 31 uur (actieve metaboliet M4). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Cobimetinib remt reversibel en selectief mitogeengeactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2, met als gevolg een remming van de fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (ERK1) en ERK2. Blokkeert hiermee de celproliferatie die geïnduceerd wordt door de mitogeengeactiveerde proteïne-kinase- (MAPK-)signaalroute. De MAPK-signaalroute wordt ook wel de Ras-Raf-MEK-ERK signaalroute genoemd. Combinatie van vemurafenib (gericht op BRAF V600-eiwitten) en cobimetinib (gericht op MEK-eiwitten) resulteert in een sterkere remming van de intracellulaire signalering (MAPK-route) en van de tumorcelproliferatie.
Kinetische gegevens
Resorptie | ca. 88%. |
F | ca. 46%, door 'first pass'-effect. |
T max | ca. 2½ uur. |
V d | ca. 11,5 l/kg. |
Overig | het is niet bekend of cobimetinib de bloed-hersenbarrière passeert. |
Eiwitbinding | ca. 95%. |
Metabolisering | uitgebreid in de lever door CYP3A en door glucuronidering via UGT2B7. |
Eliminatie | vnl. met de feces, vnl. als metaboliet (ca. 7% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 44 uur (met grote variatie: 23–70 uur). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
lorlatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
ponatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
midostaurine hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
alectinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
cobimetinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk