Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Protamine Leo Pharma (sulfaat) Leo Pharma bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof voor i.v.-toediening
Sterkte
1400 IE/ml
Verpakkingsvorm
ampul 5 ml

Bevat: protaminesulfaat ±1400 IE/ml (= 10 mg/ml). In vitro neutraliseert 1400 IE (10 mg) protaminesulfaat 1400 IE heparine. Dit importgeneesmiddel wordt tijdelijk toegelaten en vergoed, uitsluitend vanwege een tekort van het geregistreerde geneesmiddel.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de aanbeveling bij een Bloeding/ingreep bij parenterale antistolling de NIV-Richtlijn Antitrombotisch beleid 2020 op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

  • Overdosering van heparine of een bloeding door heparine.
  • Overdosering van een LMWH (laagmoleculairgewicht heparine) of een bloeding door een LMWH.
  • Inactivering van heparine of een LMWH voor een chirurgische spoedingreep.
  • Inactivering van heparine tijdens cardiopulmonaire bypass-ingrepen.

Dosering

Langzaam intraveneus toedienen, de max. bolusinjectie is 7000 IE protaminesulfaat (= 50 mg) per 10 min; zie onder Toediening.

De dosering is afhankelijk van de hoeveelheid heparine of LMWH in de circulatie.

Idealiter wordt de dosering geleid door geschikte bloedstollingstesten zoals de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), de geactiveerde stollingstijd (ACT), antifactor Xa activiteitsmeting en protamine neutralisatietesten.

Voer de bloedstollingstesten uit 5-15 min na de toediening van protamine.

Herhaaldelijke toediening kan nodig zijn omdat protamine sneller uit het bloed verdwijnt dan heparine en LMWH's in het bijzonder, of vanwege de verlengde absorptie na subcutane toediening van heparine of een LMWH.

Klap alles open Klap alles dicht

Neutralisatie van heparine

Volwassenen

Intraveneus, als injectie of infusie: afhankelijk van de dosis en tijd van de laatste toediening van heparine, idealiter op geleide van bloedstollingstesten; 1400 IE protaminesulfaat (10 mg ofwel 1 ml) per 1400 IE heparine, met een max. van 7000 IE (50 mg ofwel 5 ml) toedienen in 10 min. De dosis protaminesulfaat, die in verhouding staat tot de toegediende hoeveelheid heparine, verlagen indien > 15 min verstreken zijn sinds de laatste i.v.-toediening van heparine, vanwege de relatief korte halfwaardetijd van heparine na i.v.-toediening (½–2 uur).

Neutralisatie van LMWH

Volwassenen

Intraveneus, als injectie of infusie: volgens de fabrikant is de gebruikelijke aanbevolen dosis 140 IE protaminesulfaat (1 mg ofwel 0,1 ml) per 100 anti-factor Xa-eenheden van het LMWH. Raadpleeg in geval van overdosering de officiële productinformatie CBG/EMA van het betreffende LMWH, omdat protaminesulfaat de verschillende LMWH’s op een verschillende manier neutraliseert. Houd bij de neutralisatie van de LMWH’s rekening met onvolledige neutralisatie, omdat protaminesulfaat slechts gedeeltelijk de anti-factor Xa activiteit neutraliseert (of raadpleeg de rubriek Eigenschappen). De neutralisatie wordt niet versterkt indien een hogere dan de aanbevolen dosis protaminesulfaat wordt toegediend. Na de subcutane toediening van LMWH’s kan een depot achter blijven, waardoor herhaaldelijk toedienen van protaminesulfaat noodzakelijk kan zijn. Protaminesulfaat kan in dit geval ook via een continu, langzaam intraveneus infuus worden gegeven.

Intraveneus, als injectie of infusie: volgens de NIV-Richtlijn Antitrombotisch beleid (2020) 1 mg protaminesulfaat (0,1 ml ofwel 140 IE) per 100 anti-factor Xa eenheden LMWH, met een maximum van 50 mg (5 ml ofwel 7000 IE), als het LMWH < 8 uur tevoren is toegediend. Bij aanhoudend bloeden kan nogmaals 0,5 mg protaminesulfaat (0,05 ml ofwel 700 IE) per 100 anti-factor Xa eenheden LMWH worden gegeven. Als de LMWH > 8 uur geleden is toegediend, kan een lagere dosis protaminesulfaat worden gegeven.

Inactivering heparine tijdens cardiopulmonale bypass ingrepen.

Volwassenen

Intraveneus, als injectie of infusie: op geleide van bloedstollingstesten, meestal 1–2 mg protaminesulfaat (0,1–0,2 ml ofwel 140-280 IE) per 100 IE toegediend heparine.

Toediening

  • Toedienen als langzame intraveneuze injectie in ca. 10 minuten of als een continu, langzaam intraveneus infuus (in natriumchloride 0,9%-oplossing).
  • Protaminesulfaat injectievloeistof niet mengen met andere geneesmiddelen, waaronder bepaalde antibiotica zoals verschillende cefalosporinen en penicillinen, omdat ze onverenigbaar zijn in oplossing (dit kan neerslagvorming veroorzaken).

Bijwerkingen

Gemeld zijn (frequentie van optreden onbekend):

  • overgevoeligheids- en anafylactische reacties zoals urticaria of andere huiduitslag, perifere vasodilatatie, dyspneu of angio-oedeem;
  • ernstigere reacties: bronchospasmen, hypotensie met cardiale en circulatiestoornissen, bewustzijnsverlies, krampen, (fatale) anafylactische shock; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen voor de risicofactoren voor een anafylactische reactie;
  • pulmonale hypertensie, pulmonaal oedeem. Rechterventrikelfalen (door pulmonale hypertensie). Verlengde hypotensie, geassocieerd met bradycardie, cyanose, stupor, syncope, verlies van bewustzijn of kortstondige hartstilstand. Bloeding. Braken. Rugpijn.

Bij te snelle intraveneuze toediening kunnen optreden: hypotensie (ernstig of voorbijgaand), hypertensie, bradycardie, dyspneu, misselijkheid, braken, warmtegevoel, plotselinge roodheid van de huid.

Interacties

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Zwangerschap

Het is onwaarschijnlijk dat protamine de placenta passeert vanwege het hoge molecuulgewicht (4300 Dalton).

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Advies: Volgens Lareb kan protamine als heparine-antagonist worden toegepast.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Vanwege ontbrekende gegevens veiligheidshalve borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Te snelle toediening kan o.a. ernstige hypotensie, bradycardie en een verhoogde kans op anafylactische reacties veroorzaken; zie ook de rubriek Bijwerkingen.

Anafylactische reactie: omdat het (te snel) toedienen een anafylactische reactie kan veroorzaken moet reanimatie-apparatuur en shockbehandeling onmiddellijk beschikbaar zijn. Wees vooral zeer voorzichtig bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van antiprotamine-antilichamen en overgevoeligheidsreacties, extra medisch toezicht is dan vereist, zoals bij:

  • (kruis)allergie voor viseiwit (zie ook Eigenschappen);
  • na eerdere toediening van protamine of een protaminebevattende insuline (bij diabetespatiënten);
  • mannen die een vasectomie hebben ondergaan of onvruchtbaar zijn.

Reboundbloedingen: een rebound anticoagulatie-effect van heparine of een LMWH dat gepaard gaat met bloedingen is in enkele gevallen gemeld, ondanks initiële toereikende heparineneutralisatie door protamine. Dit komt vaker voor bij toepassing van extracorporale circulatie tijdens cardiovasculaire ingrepen, binnen 0,5-18 uur na het toedienen van protamine. Deze bloedingen zijn te behandelen met aanvullende doses protamine. Reboundbloedingen kunnen ook optreden als protamine is gebruikt voor het neutraliseren van subcutaan toegediend heparine of een LMWH, ten gevolge van de continue afgifte van heparine of het LMWH uit de subcutane injectieplaats, die werkt als een depot.

Bij langdurige behandeling waarbij protamine herhaaldelijk moet worden toegediend, de stollingsparameters zoals de ACT nauwlettend controleren. Omdat trombocytopenie als gevolg van extracorporale circulatie (ECLS) kan worden verergerd door protamine, na toepassing van ECLS ook het trombocytenaantal controleren.

In geval van overdosering van heparine én afwezigheid van een duidelijke bloeding, de toepassing van protamine zorgvuldig overwegen. Bepaal hierbij de risico/voordelen-ratio voor de individuele patiënt en weeg de relatief korte halfwaardetijd van heparine (vooral bij i.v.-toediening) en de potentiële risico’s van het gebruik van protamine af.

Overdosering van protamine of toediening in afwezigheid van heparine of een LMWH kan de coagulatietijd verlengen, omdat protamine zelf een anticoagulerende werking heeft (zie rubriek Eigenschappen). Zie voor overige symptomen en de behandeling de rubriek Overdosering.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij ouderen of bij een verminderde nier- of leverfunctie.

Overdosering

Symptomen

Verlenging van de stollingstijd, bloedingen (zie de rubriek Eigenschappen). Tevens zijn bij zeer hoge dosis protaminesulfaat (800 mg/70 kg) histaminerge effecten waargenomen: jeuk, perifere vasodilatatie, vermoeidheid, gevoel van onbehagen, misselijkheid/braken, hoofdpijn, hyperventilatie en verhoging van de lichaamstemperatuur.

Therapie

In geval van een bloeding na een overdosis protamine, de toediening staken. Om vast te stellen dat het protamine bijdraagt aan de bloeding, de heparine-titratietest met protamine uitvoeren en de plasmatrombinetijd meten. Bij een ernstige bloeding kan transfusie van bloed en/of vers bevroren plasma nodig zijn. Bij hypotensie kan tevens intraveneuze vloeistof, zuurstof, adrenaline, dobutamine of dopamine nodig zijn.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met protamine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Protamine(sulfaat) is een polypeptide afkomstig uit hom (sperma) van de zalm. Protamine werkt als antagonist doordat het als sterke base met zuur heparine of LMWH een stabiel inactief (zout)complex vormt. Dit complex heeft geen anticoagulerende activiteit. Daarnaast heeft protamine zelf (ook) een zwak anticoagulerend effect. Hierdoor kunnen, bij toediening van meer protamine dan nodig is voor de neutralisatie van heparine, bloedingen optreden.

Protamine is minder effectief bij overdosering van een LMWH; het neutraliseert bijna volledig de antifactor-IIa-activiteit (voor elke LMWH > 87%), maar neutraliseert slechts gedeeltelijk de anti-factor-Xa-activiteit. De neutralisatiegraad met betrekking tot de hoeveelheid anti-Xa geneutraliseerd in vitro is:

  • dalteparine: 59%;
  • enoxaparine: 46%;
  • nadroparine: 51%;
  • tinzaparine: 81%.

Werking: na i.v.-toediening treedt heparine-neutralisatie op na < 1–15 min.

Kinetische gegevens

Metabolisering wordt geïnactiveerd in het plasma door enzymen, waarbij het protamine-heparinecomplex waarschijnlijk gedeeltelijk wordt afgebroken en heparine vrijkomt.
Eliminatie voornamelijk met de urine en in mindere mate via de lever en de gal met de feces.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd