Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Protamine (hydrochloride) Mylan bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.v.-toediening '1000'
- Sterkte
- 1000 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Bevat 10 mg/ml protaminehydrochloride, in vitro neutraliseert 1 ml 1000 IE heparine. Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat.
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.m.-toediening '5000'
- Sterkte
- 5000 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Bevat 50 mg/ml protaminehydrochloride, in vitro neutraliseert 1 ml 5000 IE heparine. Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Ondexxya XGVS Aanvullende monitoring Portola Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Protamine kan bij de genoemde indicaties worden voorgeschreven.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Indicaties
Inactivering van heparine:
- na toepassing van extracorporale circulatie;
- bij matige tot ernstige bloedingen na heparine toediening.
Indicaties
- Als antidotum voor volwassenen die worden behandeld met een directe factor Xa-remmer (apixaban of rivaroxaban), wanneer omkering van antistolling nodig is vanwege levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen.
Dosering
De dosering is afhankelijk van de hoeveelheid heparine in de circulatie.
De dosering controleren met een bloedstollingtest zoals de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en de geactiveerde stollingstijd (ACT); de bloedingstijd is minder geschikt omdat protamine het effect van heparine op de bloedplaatjesaggregatie, niet antagoneert.
Inactivering van heparine na toepassing van extracorporale circulatie:
Volwassenen:
Op geleide van bloedstollingstesten.
Matige tot ernstige bloeding na toedienen i.v.-heparine:
Volwassenen:
Flacon van 1000 IE/ml zeer langzaam i.v. injecteren; zo nodig met intervallen van 15 minuten één of meerdere keren herhalen.
Matige tot ernstige bloeding na toedienen s.c.- of i.m.-heparine:
Volwassenen:
Flacon van 1000 IE/ml zeer langzaam i.v. injecteren voor inactivering van het zich in de circulatie bevindende heparine; aansluitend i.m. de flacon van 5000 IE/ml, ter neutralisatie van het geleidelijk uit het depot – in het bloed – komende heparine. Zo nodig na enkele uren herhalen.
Toedieningsinformatie: Geef in plaats van i.v.-bolustoediening de voorkeur aan de toediening door middel van perfusie, na verdunning in 100–200 ml isotonische NaCl-oplossing.
De vloeistof niet mengen met andere farmaceutische producten vanwege de kans op precipitatie.
Dosering
Omkering van antistolling met apixaban:
Volwassenen (incl. ouderen):
Bij een lage dosis apixaban: d.w.z. laatste dosis van ≤ 5 mg óf indien de laatste dosis ≥ 8 uur geleden bij > 5 mg: intraveneus 400 mg met een snelheid van ca. 30 mg/min gedurende 15 minuten, gevolgd door continue i.v.-infusie van 4 mg/min gedurende 2 uur (480 mg).
Bij een hoge dosis apixaban: d.w.z. laatste dosis van > 5 mg toegediend < 8 uur geleden, of indien tijdstip van laatste toediening onbekend is, óf indien de laatste dosis onbekend is: intraveneus 800 mg met een snelheid van ca. 30 mg/min gedurende 30 minuten, gevolgd door continue i.v.-infusie van 8 mg/min gedurende 2 uur (960 mg).
Omkering van antistolling met rivaroxaban:
Volwassenen (incl. ouderen):
Bij een lage dosis rivaroxaban: d.w.z. laatste dosis van ≤ 10 mg óf indien de laatste dosis ≥ 8 uur geleden bij > 10 mg: intraveneus 400 mg met een snelheid van ca. 30 mg/min gedurende 15 minuten, gevolgd door continue i.v.-infusie van 4 mg/min gedurende 2 uur (480 mg).
Bij een hoge dosis rivaroxaban: d.w.z. laatste dosis van > 10 mg toegediend < 8 uur geleden, of indien tijdstip van laatste toediening onbekend is, óf indien de laatste dosis onbekend is: intraveneus 800 mg met een snelheid van ca. 30 mg/min gedurende 30 minuten, gevolgd door continue i.v.-infusie van 8 mg/min gedurende 2 uur (960 mg).
Hervatten behandeling: Behandeling met antitrombotica weer starten als de patiënt klinisch stabiel is en er voldoende hemostase is bereikt. Weeg hierbij de voordelen van antistolling af tegen de risico’s van hernieuwde bloeding.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): allergische en anafylactoïde reacties (o.a. urticaria), hypotensie, vasodilatatie, rood worden van huid en warmtegevoel, bronchospasme.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem, anafylactische shock; hier is meer kans op bij allergie voor viseiwit, na vasectomie en bij eerder gebruik van protamine en protaminebevattende insulinen. Bradycardie, ernstige hypotensie en hypertensie. Pulmonale hypertensie, pulmonaal oedeem, dyspneu. Rechterventrikelfalen (door pulmonale hypertensie). Misselijkheid en braken. Snelle intraveneuze injectie (> 5000 IE in 10 min) kan o.a. hypertensie of ernstige hypotensie, bradycardie of dyspneu geven.
Bijwerkingen
Gemeld bij patiënten met acute ernstige bloedingen (doelgroep):
Vaak (1-10%): ischemische beroerte. Koorts.
Soms (0,1-1%): CVA, herseninfarct, TIA. Myocardinfarct, hartstilstand. Diepveneuze trombose, arteria iliaca-occlusie, longembolie.
Trombotische voorvallen: Bij 10% van de patiënten met acute bloedingen (doelgroep) trad een trombotisch voorval zoals een veneuze trombo-embolie (VTE), myocardinfarct of beroerte op; alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van VTE en/of atriumfibrilleren en waren om die reden ontstold op het moment van toediening van andexanet α. Ten tijde van het voorval had ca. 28% van de patiënten de antitrombotische therapie hervat. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Gemeld bij gezonde proefpersonen:
Zeer vaak (> 10%): overmatig blozen, warm gevoel. Tijdelijke dosisafhankelijke verhoging van stollingsmarkers D-dimeer, TAT (trombine-antitrombine complex) en protrombinefragmenten F1+2; verhogingen bleven gedurende enkele uren tot dagen bestaan maar er werden geen trombotische voorvallen gemeld.
Vaak (1-10%): hartkloppingen. Hoesten, dyspneu. Hoofdpijn, duizeligheid. Buikpijn, misselijkheid, dysgeusie, droge mond. Rugpijn, spierspasmen, borstongemak. Urticaria, jeuk, hyperhidrose. Koude extremiteiten.
Infusiereacties zoals overmatig blozen, warm gevoel, hoesten, dyspneu en dysgeusie treden binnen enkele minuten tot enkele uren na de infusie op; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Interacties
Protamine kan de werking van niet-depolariserende spierrelaxantia versterken.
Protamine niet mengen met andere farmaceutische stoffen, vooral niet met bepaalde antibiotica (o.a. cefazoline) of röntgencontrast aangezien dit neerslagvorming kan veroorzaken.
Interacties
Vermijd gelijktijdig gebruik van heparine. Andexanet α veroorzaakt ongevoeligheid voor de antistollingseffecten van heparine. De resultaten van stollingstesten kunnen misleidend zijn wanneer andexanet α en heparine kort na elkaar worden gegeven.
Andexanet α kan worden gebruikt in combinatie met standaard hemostatische ondersteunende maatregelen. Vermijd indien mogelijk de combinatie met procoagulante factor-behandelingen (bv. 3- of 4-factor-protrombinecomplexconcentraat (PCC)/geactiveerd PCC, recombinant factor VIIa, vers bevroren plasma) en volbloed. De veiligheid is niet onderzocht bij patiënten die binnen zeven dagen voorafgaand aan het bloedingsvoorval protrombinecomplexconcentraten, recombinant factor VIIa of volbloed kregen.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden vanwege het ontbreken van gegevens.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden vanwege het ontbreken van gegevens.
Contra-indicaties
- bekende overgevoeligheid voor hamstereiwit.
Waarschuwingen en voorzorgen
Neutralisatie van heparine kan leiden tot cardiovasculaire bijwerkingen, zoals stijging van de druk in de longarterie en daarnaast daling van de bloeddruk, systemische vaatweerstand, het myocardiale zuurstofverbruik, het hartminuutvolume en van de hartslag.
Overgevoeligheidsreacties kunnen vooral optreden bij patiënten met antilichamen tegen protamine, zoals bij allergie voor viseiwit, bij eerdere toediening van protamine of een protaminebevattende insuline. Verder bij mannen die een vasectomie hebben ondergaan (kanstoename op anafylactische reacties) of door een andere oorzaak een afgesloten vas deferens hebben.
Bij kinderen niet gebruiken, omdat veiligheid en effectiviteit niet zijn vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Beperkingen van gebruik: Vermijd het gebruik van andexanet α vóór heparinisatie (bv. tijdens een operatie); zie de rubriek Interacties. Andexanet α is niet geschikt als voorbehandeling bij spoedeisende operaties. Gebruik voor omkering van de antistolling met edoxaban of enoxaparine wordt niet aanbevolen vanwege een gebrek aan gegevens.
Monitor de behandeling op basis van klinische parameters die duiden op een passende respons (het bereiken van hemostase), gebrek aan werkzaamheid (opnieuw bloeden) en bijwerkingen (trombotische voorvallen); monitoring mag niet gebaseerd zijn op anti-FXa-activiteit. Commerciële anti-FXa-activiteitstests zijn niet geschikt voor het meten van anti-FXa-activiteit na toediening van andexanet α, aangezien deze testen leiden tot foutief verhoogde anti-FXa-activiteitsniveaus, met als gevolg een aanzienlijke onderschatting van het omkerend effect van andexanet α.
Trombotische voorvallen: Monitor tijdens behandeling op symptomen van trombose, aangezien neutralisatie van het anticoagulerend effect van behandeling met factor Xa-remmers patiënten blootstelt aan het tromboserisico van hun onderliggende aandoening. Bij patiënten met een acute ernstige bloeding zijn trombotische voorvallen gemeld binnen 30 dagen na toediening; zie voor meer informatie de rubriek Bijwerkingen. Daarnaast kan een onafhankelijk protrombotisch effect van andexanat α niet worden uitgesloten; verhoging van stollingsmarkers is waargenomen bij gezonde (niet bloedende) proefpersonen. Voorlopige gegevens bij patiënten met acute ernstige bloedingen duiden op een hoger risico op trombose bij patiënten die de hogere dosis andexanet ontvangen, voorheen de lagere dosis van de anti-factor Xa-remmer, en patiënten die rivaroxaban gebruiken. Overweeg na het beëindigen van behandeling met andexanat α de antistollingstherapie te hervatten om het risico van trombotische voorvallen te verminderen.
Overweeg bij het optreden van matig-ernstige infusiereacties (zie de rubriek Bijwerkingen) tijdens de infusie een korte onderbreking of verlaging van de infusiesnelheid. Eventueel kan difenhydramine worden toegediend.
Het ontwikkelen van niet-neutraliserende antistoffen tegen andexanet α is waargenomen bij ca. 10 % van de patiënten. Deze antistoffen hadden echter meestal een lage titer en geen klinische gevolgen. Er werden geen neutraliserende antistoffen of antistoffen tegen factor X of factor Xa waargenomen.
Overige onderzoeksgegevens:
- De veiligheid van andexanet α op lange termijn is nog onbekend;
- De veiligheid en werkzaamheid bij een nierfunctiestoornis zijn niet vastgesteld; aangezien er weinig tot geen uitscheiding via de nieren plaatsvindt is dosisaanpassing niet nodig;
- De veiligheid en werkzaamheid bij een leverfunctiestoornis zijn niet vastgesteld; aangezien eiwitten niet via gal en/of feces worden uitgescheiden is dosisaanpassing niet nodig;
- De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Verlenging van de stollingstijd, bloedingen.
Therapie
Gecontroleerd toedienen van heparine.
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van andexanet α. Er is geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.
Neem voor meer informatie over een overdosering met andexanet α contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Laagmoleculair proteïne. Werkt als heparine-antagonist doordat het als sterke base met het zure heparine een stabiel inactief zout vormt zonder bloedstollingremmende werking. Het effect van heparine op de trombocytenaggregatie wordt niet geremd. Werking begint 1–2 minuten na i.v.-injectie. Alleen toegediend heeft protamine een anticoagulerend effect.
Kinetische gegevens
| Metabolisering | wordt geïnactiveerd in het plasma door enzymen, waarbij het protamine-heparinecomplex waarschijnlijk gedeeltelijk wordt afgebroken en heparine vrijkomt. |
| Eliminatie | voornamelijk met de urine en in mindere mate via de lever en de gal met de feces. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Andexanet α is een gemodificeerde vorm van humaan factor Xa-eiwit, bereid via DNA-recombinanttechniek in ovariumcellen van Chinese hamsters. Het is een specifiek antidotum voor de direct werkende anticoagulantia apixaban en rivaroxaban. Het bindt met hoge affiniteit aan directe factor Xa-remmers, waardoor deze niet langer beschikbaar zijn om hun antistollingseffecten uit te oefenen. Mogelijk levert remming van de activiteit van ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI) door binding aan TFPI, ook een kleine bijdrage aan de werking. Andexanet α bevat geen enzymatische factor Xa–activiteit. Hierdoor is het niet in staat om protrombine te splitsen en te activeren en zich in het protrombinasecomplex te assembleren, waardoor eventuele antistollingseffecten niet op kunnen treden.
De maximale omkering van de anti-factor Xa-activiteit treedt op binnen 2 minuten na voltooiing van de bolustoediening. Bij opvolgende toediening als continue infusie blijft de afgenomen anti-factor Xa-activiteit gehandhaafd. Afhankelijk van de dosering keert de anti-factor Xa-activiteit ca. 2 uur na het einde van een bolus of infusie terug tot het oorspronkelijke niveau en daarboven. Herstel van trombinegeneratie na toediening is dosis- en dosisschema-afhankelijk en hangt niet samen met anti-factor Xa-activiteit na ca. 4 uur.
Kinetische gegevens
| V d | 0,076 (± 0,037) l/kg. |
| Metabolisering | waarschijnlijk door endogene proteasen. |
| T 1/2el | 1 uur. |
| T 1/2el | 4–7 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
protamine hoort bij de groep antidota, overige.
- acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
- andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
- calciumgluconaat/chloorhexidine (D11AX03) Vergelijk
- flumazenil (V03AB25) Vergelijk
- fomepizol (V03AB34) Vergelijk
- geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
- hydroxocobalamine (V03AB33) Vergelijk
- idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
- methylthionine (V03AB17) Vergelijk
- naloxon (V03AB15) Vergelijk
- obidoxim (V03AB13) Vergelijk
- sugammadex (V03AB35) Vergelijk
Groepsinformatie
andexanet alfa hoort bij de groep antidota, overige.
- acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
- calciumgluconaat/chloorhexidine (D11AX03) Vergelijk
- flumazenil (V03AB25) Vergelijk
- fomepizol (V03AB34) Vergelijk
- geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
- hydroxocobalamine (V03AB33) Vergelijk
- idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
- methylthionine (V03AB17) Vergelijk
- naloxon (V03AB15) Vergelijk
- obidoxim (V03AB13) Vergelijk
- protamine (V03AB14) Vergelijk
- sugammadex (V03AB35) Vergelijk