Samenstelling
Retrovir oraal Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 200 ml met doseerspuit
Conserveermiddel: benzoëzuur. Bevat tevens: maltitol (0,64 g/ml).
Retrovir parenteraal XGVSBijlage 2 ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
De beschermdop van de flacon is gemaakt van natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Epivir Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 200 mg/ml, propyleenglycol (20 mg/ml), natrium (ca. 3 mg/ml).
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Lamivudine Bijlage 2 Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg, 300 mg
Zeffix Bijlage 2 GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 200 mg/ml, propyleenglycol en natrium.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.
Zidovudine is een NRTI. Gezien het grotere risico van (ernstige) bijwerkingen vergeleken met andere NRTI’s wordt zidovudine afgeraden als onderdeel van de initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.
Lamivudine is een NRTI. Als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie bij volwassenen en kinderen, en in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
- Als monotherapie bij HIV-positieve zwangere vrouwen met een zwangerschapsduur > 14 weken ter preventie van de overdracht van HIV op de foetus;
- Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Behandeling van:
- HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, bij volwassenen en kinderen (Epivir, lamivudine);
- Chronische hepatitis B bij volwassenen met:
- gecompenseerde leverziekte, met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde waarden in het serum van ALAT-spiegels én histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose, indien het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk óf niet geschikt is (Zeffix, lamivudine);
- gedecompenseerde leverziekte, in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine (Zeffix, lamivudine).
Gerelateerde informatie
Dosering
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.
HIV-infectie:
Volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar én een lichaamsgewicht ≥ 30 kg:
Oraal: aanbevolen dosering 250–300 mg 2×/per dag, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
I.v.: 1 of 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 4 uur (de blootstelling komt overeen met oraal 600 of 1200 mg/dag voor een patiënt van 70 kg).
Verminderde nierfunctie: creatinineklaring < 10 ml/min: oraal: 100 mg 3–4×/dag (incl. hemodialyse of peritoneale dialyse). I.v.: 1 mg/kg lichaamsgewicht 3–4×/dag, bij toepassing van hemodialyse of peritoneale dialyse echter 100 mg 3–4×/dag). Eventueel de dosering aanpassen op basis van de hematologische parameters en klinische respons.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 9-30 kg:
Oraal: drank: 9–30 kg: 9 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag, max. 300 mg 2×/dag. Capsules: 9–13 kg: 100 mg 2×/dag, 14–21 kg: 's ochtends 100 mg en 's avonds 200 mg, 22–30 kg: 200 mg 2×/dag. Combineer met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
I.v.: doseringen tussen 80–160 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 uur zijn toegepast.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 4-9 kg:
Oraal: drank: 12 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. Capsules bij een lichaamsgewicht van 8-9 kg: 100 mg 2×/dag. Combineer met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
I.v.: doseringen tussen 80–160 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 uur zijn toegepast.
Preventie van maternale-foetale overdracht:
Zwangere vrouwen (zwangerschapsduur > 14 weken):
Oraal: 100 mg 5×/dag totdat de weeën beginnen.
Tijdens weeën en partus i.v.: 2 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 1 uur, gevolgd door continue infusie van 1 mg/kg per uur tot het moment van afbinden van de navelstreng. Indien de weeën niet doorzetten weer overgaan op orale toediening. Bij een voorgenomen keizersnede 4 uur vóór de ingreep met de infusie beginnen.
Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen:
Pasgeborenen:
Oraal, drank: 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur gedurende de eerste 6 weken, te beginnen binnen 12 uur na de geboorte.
Indien orale inname niet mogelijk is i.v.: 1,5 mg/kg elke 6 uur via i.v. infuus gedurende 30 min.
Leverfunctiestoornis: Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege grote variabiliteit in de blootstelling; daarom wordt gebruik bij deze patiënten ontraden.
Vergeten dosis: volgens de NVHB-richtlijn een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toedieningsinformatie infusie: De benodigde dosis voor i.v.-infusie toevoegen aan glucose-oplossing van 50 g/l (5%), zodat een zidovudineconcentratie van 2 of 4 mg/ml wordt verkregen. Niet mengen met andere geneesmiddelen. Toedienen als langzame i.v.-infusie gedurende 1 uur, tenzij binnen de indicatie anders is vermeld. Er zijn relatief weinig gegevens over i.v.-toediening gedurende meer dan 2 weken.
Dosering
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.
Bij het wisselen tussen de drank en de tablet, de doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij die formulering horen.
Epivir: bij kinderen die ten minste 14 kg wegen en bij volwassenen bij voorkeur de tablet geven, omdat bij gebruik van de drank lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie zijn gemeld.
HIV-infectie:
Volwassenen (incl. ouderen), kinderen > 25 kg:
Epivir, lamivudine: (Ook bij patiënten met tevens een chronische hepatitis B-infectie): 150 mg 2×/dag óf 300 mg 1×/dag. Bij overgaan naar een dosering 1×/dag, de eerstvolgende eenmaaldaagse dosering ca. 12 uur na de laatste tweemaaldaagse dosering innemen. Bij terugschakelen naar een tweemaaldaags regime wordt na ca. 24 uur gestart met de tweemaaldaagse dosis.
Verminderde nierfunctie: creatinineklaring 30–49 ml/min: 150 mg als startdosis, gevolgd door 150 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 100 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 50 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: 50 mg als startdosis, gevolgd door 25 mg 1×/dag.
Kinderen < 25 kg:
Epivir: Drank: 5 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag óf 10 mg/kg 1×/dag, max. 300 mg per dag. Tabletten: dit is voor een lichaamsgewicht ≥ 20 tot < 25 kg: 's ochtends 75 mg en 's avonds 150 mg, of 225 mg 1×/dag; 14 tot < 20 kg: 75 mg 2×/dag of 150 mg 1×/dag. Bij kinderen vanaf 3 maanden tot 1 jaar oud wordt het tweemaaldaags regime aanbevolen (5 mg/kg 2×/dag); indien niet haalbaar overweeg dan een dosis eenmaal per dag (10 mg/kg/dag); er zijn relatief weinig gegevens bekend over eenmaaldaags doseren bij deze patiëntengroep.
Verminderde nierfunctie (kinderen ≥ 3 mnd. < 25 kg): creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 5 mg/kg, gevolgd door 5 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 5 mg/kg gevolgd door 3,3 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 5 mg/kg gevolgd door 1,6 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 1,6 mg/kg gevolgd door 0,9 mg/kg 1×/dag.
Er zijn relatief weinig gegevens bij kinderen < 3 maanden, zie voor meer informatie hierover de productinformatie van Epivir (pdf 0,6 MB, rubriek 5.2).
Chronische hepatitis B:
Volwassenen (incl. ouderen):
Zeffix, lamivudine: 100 mg 1×/dag. Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B zonder cirrose, de behandeling voortzetten ten minste 6–12 maanden nadat HBeAg-seroconversie is bevestigd, om het risico van virologische relaps te beperken, of totdat HBsAg seroconversie is opgetreden. Staken van de behandeling overwegen bij verlies van effectiviteit (blijvende terugkeer serum-ALAT-waarde en HBV-DNA naar niveau van voor de behandeling, verslechtering van de leverhistologie of andere tekenen van hepatitis). Bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (pre-core mutant) zonder cirrose de behandeling voortzetten ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat verlies van werkzaamheid is vastgesteld.
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen, -cirrose of na het ontvangen van een levertransplantaat wordt het staken van de behandeling niet aangeraden.
Co-infectie met HIV: de dosering zoals voorgeschreven voor een HIV-infectie handhaven.
Verminderde nierfunctie: creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 50 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 25 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 15 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 10 mg 1×/dag. Bij intermitterende hemodialyse (≤ 4 uur dialyse 2-3×/week) de initiële dosering verlagen aan de hand van de creatinineklaring van de patiënt, tijdens de dialyse zijn geen verdere dosisaanpassingen nodig.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig, aangezien gegevens van patiënten met een matig tot ernstige leverfunctiestoornis geen significante beïnvloeding van de farmacokinetiek laten zien.
Toedieningsinformatie: voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, de drank gebruiken of eventueel de tabletten fijnmaken en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof vermengen; daarna het mengsel onmiddellijk innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid.
Vaak (1-10%): duizeligheid. Braken, buikpijn, diarree. Spierpijn, malaise. Anemie, leukopenie, neutropenie. Stijging van leverenzym- en bilirubinewaarden.
Soms (0,1-1%): dyspneu. Flatulentie. Myopathie. Koorts, gegeneraliseerde pijn, asthenie. Huiduitslag, jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie (met beenmerghypoplasie).
Zelden (0,01-0,1%): hoesten. Cardiomyopathie. Convulsies, slapeloosheid, slaperigheid, paresthesie, verlies van geestelijke scherpte. Angst, depressie. Aantasting van de smaak, pigmentatie van de mucosa in de mond, dyspepsie. Anorexie. Leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose. Pancreatitis. Verandering mictiepatroon. Urticaria, transpireren, nagel- en huidpigmentatie. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst, griepachtig syndroom. Aplasie van de rode bloedcellen. Lactaatacidose (zonder aanwezigheid van hypoxemie, en soms met fatale afloop) geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, pancreatitis en nierfalen zijn in zeldzame gevallen gemeld. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) en/of neurologische symptomen.
Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie.
Verder is gemeld: toename van gewicht en serumglucose- en -lipidenspiegels. Lipoatrofie (meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en de billen).
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het nieuw ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom). Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.
Bijwerkingen
Bij HIV-infectie:
Vaak (1-10%): vermoeidheid, malaise, koorts. Hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, buikkrampen, diarree. Hoesten, neusklachten. Spierpijn. Huiduitslag, alopecia.
Soms (0,1-1%): neutropenie, anemie, trombocytopenie. (Tijdelijke) verhoging van serumleverenzymen (ASAT, ALAT).
Zelden (0,01-0,1%): hepatitis. Verhoging van serumamylasespiegels, pancreatitis. Rabdomyolyse. Angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): 'pure red cell'-aplasie. Perifere neuropathie, paresthesie. Lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: toename in serumlipiden- en bloedglucosespiegels, gewichtstoename.
Na aanvang van antiretrovirale combinatietherapie (cART) bij een ernstige immuundeficiëntie kan het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) optreden. Ook kunnen in dit kader auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering, de tijd tot optreden van de ziekte is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bij HBV-infectie:
Zeer vaak (> 10%): verhoging ALAT-waarde.
Vaak (1-10%): huiduitslag, jeuk. Verhoging CK-waarde, spieraandoeningen inclusief spierpijn en spierkrampen.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: trombocytopenie, rabdomyolyse.
Interacties
Zie voor de interacties van zidovudine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).
Interacties
Via beïnvloeding van actieve secretie door de nieren kunnen bij combinatie met emtricitabine (en andere cytidine analoga) de plasmaspiegels van zowel lamivudine als emtricitabine stijgen; de combinatie vermijden.
Trimethoprim verhoogt via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren de blootstelling aan lamivudine met ca. 40%; gelijktijdige toediening met hoge doses (zoals bij de behandeling van een Pneumocystis jiroveci-pneumonie met cotrimoxazol) vermijden. Bij lagere dosering is alleen dosisaanpassing van lamivudine nodig indien er sprake is van een verminderde nierfunctie.
Lamivudine vermindert mogelijk de werkzaamheid van cladribine (door remming van de intracellulaire fosforylering van cladribine); gelijktijdige toediening vermijden.
De AUC en Cmax van lamivudine dalen bij gelijktijdige toediening van sorbitol; vermijd chronisch gebruik van sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol). Als de combinatie noodzakelijk is, overwegen de HIV-1/HBV 'viral load' frequenter te controleren.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lamivudine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).
Zwangerschap
Zidovudine passeert de placenta (passief).
Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor misvormingen (gebaseerd op > 3000 zwangerschapsuitkomsten na blootstelling in het 1e trimester en > 3000 zwangerschapsuitkomsten na blootstelling in het 2e en 3e trimester). Bij toediening aan HIV-positieve zwangeren (zonder klinische indicatie voor behandeling met zidovudine) na de 14e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk (± 70%) te worden verminderd.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Indien het kind relevante signalen en symptomen vertoont, volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Lamivudine passeert de placenta.
Teratogenese: Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5200 met blootstelling in het 1e trimester en > 1000 met blootstelling in het 2e en 3e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale beschadiging kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Kan worden gebruikt.
Overig: Het kind dat in utero is blootgesteld aan lamivudine en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in een concentratie gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Farmacologisch effect: Er is ruime ervaring met lamivudine tijdens de lactatie, hierbij zijn geen nadelige effecten bij de zuigeling gezien.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij gebruik wegens een HBV-infectie: lamivudine kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Bij HBV-overdracht door de moeder, ondanks adequate profylaxe, overwegen de borstvoeding te staken om de kans op het ontstaan van lamivudineresistente mutanten in het kind te reduceren.
Contra-indicaties
- neutrofielenaantal < 0,75 × 109/l of een Hb-gehalte < 4,65 mmol/l (7,5 g/dl);
- pasgeborene met hyperbilirubinemie die een behandeling anders dan lichttherapie behoeft;
- pasgeborene met verhoogde transaminasewaarden van > 5× de bovengrens van de normaalwaarden (ULN).
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hematologische bijwerkingen treden vaker op bij een slechte beenmergstatus bij aanvang van de behandeling, zoals bij een gevorderd stadium van de HIV-ziekte en bij hoge doseringen (1200–1500 mg/dag). Het verdient aanbeveling bij HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke twee weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste eenmaal per maand. Bij patiënten in een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij i.v. toediening van zidovudine elke week het bloedbeeld controleren. Bij optreden van ernstige anemie (gewoonlijk niet voor 6 weken van behandeling) of beenmergsuppressie de dosering aanpassen: bij daling van het Hb-gehalte tot 4,7–5,6 mmol/l of aantal neutrofielen tot 0,75–1,0 × 109/l: de dagelijkse dosering verlagen totdat er tekenen zijn van herstel van het beenmerg. Als alternatief kan het herstel bevorderd worden door een korte (2–4 weken) onderbreking van de therapie. Herstel treedt gewoonlijk op binnen twee weken, hierna de behandeling hervatten met een lagere dosering. Een bloedtransfusie kan echter nodig zijn.
Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Leveraandoeningen: Vanwege grote variaties in de blootstelling aan zidovudine bij leverfunctiestoornissen wordt gebruik bij een matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) ontraden. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis, de leverfunctie regelmatig controleren; bij bewezen verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.
Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen. De behandeling met zidovudine onderbreken bij symptomen van hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Wees extra voorzichtig bij (met name obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Bij symptomen van lipoatrofie, overgaan op een andere behandeling.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.
Onderzoeksgegevens en ervaring: zidovudine is niet onderzocht bij een leeftijd > 65 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Algemeen:
Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) de behandeling onmiddellijk staken. Ernstige (soms fataal verlopende) gevallen van lactaatacidose zijn in verband gebracht met pancreatitis, leversteatose, lever- en nierfalen. Staak de behandeling: bij optreden van progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels, symptomatische hyperlactatemie en/of metabole- of lactaatacidose.
Mitochondriale disfunctie is gemeld bij kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga (zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie).
Bij HIV-infectie:
Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling
Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij een chronische co-infectie met HBV of HCV neemt de kans op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen toe. Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis nauwlettend controleren; bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Bij optreden van pijnlijke en/of stijve gewrichten de diagnose osteonecrose overwegen.
Onderzoeksgegevens en ervaring: er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij kinderen jonger dan 3 maanden.
Bij HBV-infectie:
Tijdens de behandeling minimaal elke 3 maanden ALAT-en HBV-DNA-waarden meten en bij HBeAg-positieve patiënten elke 6 maanden het HBeAg. Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande toename van de serum-ALAT-waarde. Na starten kan de serum-ALAT-waarde stijgen terwijl de serum HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij gecompenseerde leverziekte gaat zo'n stijging van de serum-ALAT-waarde doorgaans niet vergezeld van een toename van de serum bilirubineconcentraties of van verschijnselen van hepatische decompensatie. Bij langdurige therapie is ontwikkeling van YMDD-mutanten mogelijk, waarbij de serum-ALAT-waarde stijgt en HBV-DNA opnieuw verschijnt; bij ontstaan van YMDD-mutanten verandering naar of toevoeging van een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine overwegen. Na staken van de behandeling kan eveneens een acute exacerbatie optreden met een stijging in zowel de serum-ALAT-waarde als de HBV-DNA-spiegel. Meestal zijn deze exacerbaties, vaak optredend tussen 8–12 weken na de behandeling, spontaan reversibel, maar enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Na staken van de behandeling daarom gedurende ten minste 4 maanden regelmatig ALAT-waarden en bilirubinespiegels bepalen en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over het opnieuw opstarten van een behandeling met lamivudine bij een recidiverende hepatitis na de vorige behandeling.
Bij het ondergaan van een transplantatie of bij gedecompenseerde levercirrose is er meer kans op actieve virusreplicatie. Dergelijke patiënten minstens iedere maand controleren op klinische, virologische en serologische parameters geassocieerd met hepatitis B, antivirale respons, lever- en nierfunctie; na eventueel staken van de behandeling tot ten minste 6 maanden hierna blijven controleren op deze parameters.
Behandeling van HBV-infectie met lamivudine monotherapie bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met HIV, maar hiervoor geen therapie nodig hebben, kan resulteren in het ontstaan van een HIV-mutatie.
Onderzoeksgegevens en ervaring: er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij:
- kinderen (< 18 jaar);
- patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HCV of HDV;
- HBeAg-negatieve (pre-core mutante) patiënten;
- patiënten die tevens een immunosuppressieve behandeling ondergaan (incl. chemotherapie).
Overdosering
Symptomen
hoofdpijn, braken, vermoeidheid, verstoring van de (bloed)homeostase.
Neem voor meer informatie over symptomen en de behandeling van een vergiftiging met zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
o.a. misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, vermoeidheid. Overdosering van NRTI's kan perifere neuropathie of myopathie veroorzaken.
Zie voor meer informatie over symptomen en de behandeling de stofmonografie lamivudine op de website van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Zidovudine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Het is een synthetisch nucleoside-analogon van thymidine (azidothymidine, AZT). Het werkingsspectrum is beperkt tot retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2. Zidovudine is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet tot de actieve metaboliet zidovudinetrifosfaat; deze remt het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeert na inbouw in viraal DNA de virale DNA-ketenverlenging voortijdig.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed, vanuit de darm. Vetrijk voedsel vermindert en vertraagt de absorptie. |
| F | 60–70%. |
| T max | ½–1 uur. |
| V d | ca. 1,6 l/kg. |
| Overig | penetratie in de liquor: ja, bij volwassenen bedraagt de bereikte concentratie ca. 50% van de plasmaconcentratie, bij kinderen 52-87%. |
| Metabolisering | in de lever, vnl. door glucuronidering tot een inactieve metaboliet. |
| Eliminatie | via de nieren (vnl. door tubulaire secretie), ca. 29% onveranderd, ca. 45% als metaboliet. Hemo- en peritoneaaldialyse hebben geen significante invloed op de uitscheiding van onveranderd zidovudine, wel is er een bevorderend effect op de eliminatie van de glucuronide metaboliet. |
| T 1/2 | ca. 1,1 uur, bij kinderen ca. 1,5 uur, langer bij zuigelingen jonger dan 14 dagen. |
| T 1/2 | van intracellulair zidovudinetrifosfaat: 3-4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV).
Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.
Bij een hepatitis B-infectie berust het werkingsmechanisme op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed. |
| F | 80–85% bij volwassenen, 58–66% bij kinderen < 12 jaar. |
| T max | ca. 1 uur, vertraagd met voedsel. |
| V d | ca. 1,3 l/kg. |
| Overig | penetratie in liquor: spiegels ca. 12% van die in plasma. |
| Metabolisering | in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. |
| Eliminatie | vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. |
| T 1/2 | 5–7 uur (lamivudine in plasma), bij pasgeboren neonaten: 14 uur (range 6-35 uur). |
| T 1/2 | intracellulair lamivudinetrifosfaat: 16–19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
zidovudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.
Groepsinformatie
lamivudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.