Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Retrovir oraal
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 200 ml met doseerspuit
De doseerspuit van 10 ml is voor volwassenen, de doseerspuit van 1 ml is voor neonaten.
Retrovir parenteraal XGVS ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Zidovudine is een NRTI. Gezien de hoge incidentie van (ernstige) bijwerkingen vergeleken met andere NRTI’s wordt zidovudine afgeraden als onderdeel van de initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Aan de vergoeding van zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie bij volwassenen en kinderen, en in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
- Als monotherapie bij HIV-positieve zwangeren met een zwangerschapsduur > 14 weken ter preventie van de overdracht van HIV op de foetus;
- Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
HIV-infectie
Volwassenen of kinderen van ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 30 kg
Oraal: Aanbevolen dosering 250–300 mg 2×/dag, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
I.v.: 1 of 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 4 uur (de blootstelling komt overeen met oraal 600 of 1200 mg/dag voor een patiënt van 70 kg).
Verminderde nierfunctie: creatinineklaring < 10 ml/min: oraal: 100 mg 3–4×/dag (incl. hemodialyse of peritoneale dialyse). I.v.: 1 mg/kg lichaamsgewicht 3–4×/dag, bij toepassing van hemodialyse of peritoneale dialyse echter 100 mg 3–4×/dag. Pas eventueel de dosering aan op basis van de hematologische parameters en klinische respons.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 9–30 kg
Oraal, drank: 9–30 kg: 9 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag, max. 300 mg 2×/dag. Capsules: 9–13 kg: 100 mg 2×/dag, 14–21 kg: 's ochtends 100 mg en 's avonds 200 mg, 22–30 kg: 200 mg 2×/dag. Combineer met andere antiretrovirale middelen.
I.v.: Doseringen tussen 80–160 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 uur zijn toegepast.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 4–9 kg
Oraal, drank: 12 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. Capsules bij een lichaamsgewicht van 8–9 kg: 100 mg 2×/dag. Combineer met andere antiretrovirale middelen.
I.v.: Doseringen tussen 80–160 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 uur zijn toegepast.
Preventie van maternale-foetale overdracht
Zwangeren (zwangerschapsduur > 14 weken)
Oraal: 100 mg 5×/dag totdat de weeën beginnen.
Tijdens weeën en partus i.v.: 2 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 1 uur, gevolgd door continue infusie van 1 mg/kg per uur tot het moment van afbinden van de navelstreng. Als de weeën niet doorzetten weer overgaan op orale toediening. Bij een voorgenomen keizersnede 4 uur vóór de ingreep met de infusie beginnen.
Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen
Pasgeborenen
Oraal, drank: 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur gedurende de eerste 6 weken, te beginnen binnen 12 uur na de geboorte.
Als orale inname niet mogelijk is i.v.: 1,5 mg/kg elke 6 uur via i.v.-infuus gedurende 30 min.
Verminderde leverfunctie
- Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege grote variabiliteit in de blootstelling; daarom wordt gebruik bij deze patiënten ontraden.
Vergeten dosis: Volgens de NVHB-richtlijn deze zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening infusie
- De benodigde dosis voor i.v.-infusie toevoegen aan glucose-oplossing van 50 g/l (5%), zodat een concentratie zidovudine van 2 of 4 mg/ml wordt verkregen;
- Niet mengen met andere geneesmiddelen;
- Toedienen als langzame i.v.-infusie gedurende 1 uur, tenzij binnen de indicatie anders is vermeld;
- Er zijn relatief weinig gegevens over i.v.-toediening gedurende meer dan 2 weken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid.
Vaak (1-10%): duizeligheid. Braken, buikpijn, diarree. Spierpijn, malaise. Anemie, leukopenie, neutropenie. Stijging van leverenzym- en bilirubinewaarden.
Soms (0,1-1%): dyspneu. Flatulentie. Myopathie. Koorts, gegeneraliseerde pijn, asthenie. Huiduitslag, jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie (met beenmerghypoplasie).
Zelden (0,01-0,1%): hoesten. Cardiomyopathie. Convulsies, slapeloosheid, slaperigheid, paresthesie, verlies van geestelijke scherpte. Angst, depressie. Aantasting van de smaak, pigmentatie van de mucosa in de mond, dyspepsie. Anorexie. Leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose. Pancreatitis. Verandering mictiepatroon. Urticaria, transpireren, nagel- en huidpigmentatie. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst, griepachtig syndroom. Aplasie van de rode bloedcellen. Lactaatacidose (zonder aanwezigheid van hypoxemie, en soms met fatale afloop) geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, pancreatitis en nierfalen zijn in zeldzame gevallen gemeld. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) en/of neurologische symptomen.
Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie.
Verder zijn gemeld: toename van gewicht en serumglucose- en -lipidenspiegels. Lipoatrofie, het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en de billen.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Interacties
Zie voor de interacties van zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Zidovudine passeert de placenta (passief) en is aanwezig in amnionvloeistof en foetaal bloed.
Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor misvormingen (gebaseerd op het Antiretroviral Pregnancy Registry met > 4250 zwangerschapsuitkomsten gemeld na blootstelling in het 1e trimester en > 9000 zwangerschapsuitkomsten na latere blootstelling). Bij toediening aan HIV-positieve zwangeren (zonder klinische indicatie voor behandeling met zidovudine) na de 14e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk te worden verminderd (± 70%).
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Als het kind relevante signalen en symptomen vertoont, volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
- Neutrofielenaantal < 0,75 × 109/l of een Hb-gehalte < 4,65 mmol/l (7,5 g/dl);
- Pasgeborene met hyperbilirubinemie die een behandeling anders dan lichttherapie behoeft;
- Pasgeborene met verhoogde transaminasewaarden van > 5× de bovengrens van de normaalwaarden (ULN).
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hematologische bijwerkingen treden vaker op bij een slechte beenmergstatus bij aanvang van de behandeling, zoals bij een gevorderd stadium van de HIV-ziekte en bij hoge doseringen (1200–1500 mg/dag). Het verdient aanbeveling bij HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij i.v.-toediening van zidovudine elke week het bloedbeeld controleren. Bij optreden van ernstige anemie (gewoonlijk niet voor 6 weken van behandeling) of beenmergsuppressie de dosering aanpassen: bij daling van het Hb-gehalte tot 4,7–5,6 mmol/l of aantal neutrofielen tot 0,75–1,0 × 109/l: de dagelijkse dosering verlagen totdat er tekenen zijn van herstel van het beenmerg. Als alternatief kan het herstel bevorderd worden door een korte onderbreking van de therapie (2–4 weken). Herstel treedt gewoonlijk op binnen 2 weken, hierna de behandeling hervatten met een lagere dosering. Een bloedtransfusie kan echter nodig zijn.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Leveraandoeningen: Controleer bij een bestaande leverfunctiestoornis, de leverfunctie regelmatig; bij bewezen verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken. Vanwege grote variaties in de blootstelling aan zidovudine bij leverfunctiestoornissen wordt het gebruik ontraden bij een matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15). Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij een hepatitis C co-infectie wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine ontraden, vanwege meer kans op anemie.
Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen. De behandeling met zidovudine onderbreken bij symptomen van hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Wees extra voorzichtig bij (m.n. obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Bij symptomen van lipoatrofie, overgaan op een andere behandeling.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten, of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Bij een leeftijd > 65 jaar is zidovudine niet onderzocht.
Hulpstoffen
- Maltitol, in de drank, kan een mild laxerend effect hebben;
- Natriumbenzoaat, in de drank, kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken oud verergeren;
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de drank, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.
Overdosering
Neem voor informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Zidovudine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Het is een synthetisch nucleoside-analogon van thymidine (azidothymidine, AZT). Het werkingsspectrum is beperkt tot retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2. Zidovudine is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet tot de actieve metaboliet zidovudinetrifosfaat. Deze remt het HIV-reverse-transcriptase-enzym en blokkeert na inbouw in viraal DNA de virale DNA-ketenverlenging voortijdig.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed, vanuit de darm. Vetrijk voedsel vermindert en vertraagt de absorptie. |
| F | 60–70%. |
| T max | ½–1 uur. |
| V d | ca. 1,6 l/kg. |
| Overig | Penetratie in de liquor: ja, bij volwassenen bedraagt de bereikte concentratie ca. 50% van de plasmaconcentratie, bij kinderen 52–87%. |
| Metabolisering | in de lever, vnl. door glucuronidering tot een inactieve metaboliet. |
| Eliminatie | via de nieren (vnl. door tubulaire secretie), ca. 29% onveranderd, ca. 45% als metaboliet. Hemo- en peritoneaaldialyse hebben geen significante invloed op de uitscheiding van onveranderd zidovudine, wel is er een bevorderend effect op de eliminatie van de glucuronide metaboliet. |
| T 1/2el | ca. 1,1 uur, bij kinderen ca. 1,5 uur, langer bij zuigelingen jonger dan 14 dagen (ca. 3,1 uur). |
| T 1/2el | van intracellulair zidovudinetrifosfaat: 3–4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
zidovudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.