Samenstelling

Erwinase (Erwinia L-asparaginase = crisantaspase) Jazz Pharmaceuticals Nederland BV

Toedieningsvorm
Poeder voor injectievloeistof
Sterkte
10.000 IE

Spectrila (E. coli-asparaginase = colaspase) Lamepro bv

Toedieningsvorm
Poeder voor injectievloeistof
Sterkte
10.000 IE

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie de behandelrichtlijn via HOVON - ALL.

Indicaties

Erwinase:

  • acute lymfatische leukemie (ALL), hoofdzakelijk bij kinderen, in combinatie met andere chemotherapeutica, bij overgevoeligheid (klinische allergie of stille inactivatie) voor E. coli asparaginase of pegaspargase.

Spectrila:

  • acute lymfatische leukemie (ALL) bij kinderen vanaf de geboorte en bij volwassenen, in combinatie met andere anti-neoplastische geneesmiddelen.

Dosering

Een intracutane test of kleine intraveneuze testdosis voor iedere behandeling is te overwegen; de test voorspelt echter niet nauwkeurig welke patiënt een (ernstige) allergische reactie zal krijgen. De kans op overgevoeligheid tijdens de behandeling neemt toe met het aantal doses.

Ter preventie van uraatnefropathie door massale tumorcellysis, o.a. voldoende vloeistof toedienen en allopurinol/rasburicase overwegen.

Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling de dalwaarde van asparaginaseactiviteit te controleren (zie ook de rubriek Eigenschappen).

Klap alles open Klap alles dicht

Als onderdeel van combinatietherapie bij acute lymfatische leukemie:

Volwassenen:

Erwinase: intraveneuze of intramusculaire injectie: gebruikelijke dosis 25.000 IE/m² lichaamsoppervlak 3×/week (maandag, woensdag, vrijdag) gedurende 2 weken, om elke dosis pegaspargase te vervangen of elke cyclus van de behandeling met asparaginase. De behandeling verder aanpassen volgens lokaal protocol.

Spectrila: i.v. infusie: 5.000 IE/m² lichaamsoppervlak elke derde dag gegeven.

Kinderen:

Erwinase: als bij volwassenen.

Spectrila: i.v. infusie: bij een leeftijd > 1 jaar: als bij volwassenen; bij 6–12 maanden: 7.500 IE/m² lichaamsoppervlak elke derde dag gegeven; bij < 6 maanden: 6.700 IE/m² lichaamsoppervlak elke derde dag gegeven.

Nierfunctiestoornis: een dosisaanpassing is niet nodig.

Leverfunctiestoornis: Erwinase: gebruik is gecontra-indiceerd. Spectrila: bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig; ernstige leverfunctiestoornis is een contra-indicatie.

Toedieningsinformatie: Erwinase wordt via een i.v of i.m. injectie toegediend. Spectrila mag in verband met de kans op ernstige overgevoeligheidsreacties alleen worden toegediend via een i.v. infusie over een periode van ½–2 uur. Let erop dat bij de bereiding van de injectie- of infusievloeistof het poeder niet word geïnhaleerd; bij contact van het poeder of de oplossing met de huid, mucosa of de ogen gedurende ten minste 15 minuten spoelen met veel water.

Bijwerkingen

Erwinase: Zeer vaak (> 10%): daling antitrombine III, proteïne C, proteïne S of fibrinogeen.

Vaak (1-10%): coagulopathie met bloeding of trombotische complicaties, toestand van hypocoagulatie, hypofibrinogenemie en asymptomatische coagulopathie. Herseninfarct, diep-veneuze trombose, longembolie. Dyspneu. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Acute pancreatitis. Hepatotoxiciteit. Grand mal convulsie, partiële epileptische aanvallen, hoofdpijn, lethargie, slaperigheid. Overgevoeligheid, jeuk, huiduitslag, erytheem, lipzwelling, gezichtsoedeem. Koorts, perifeer oedeem, verkoudheid, reactie op de injectieplaats (bv. pijn, erytheem, oedeem of hematoom). Leukopenie, febriele neutropenie. Stijging leverenzymwaarden, bilirubine, amylase, lipase; hypercholesterolemie.

Soms (0,1–1%): door overgevoeligheid: laryngeaal oedeem, hypoxie, bronchospasme, apneu, anafylactische reactie. Pneumonie, rinitis. Systemische Candida-infectie, sepsis, septische shock. Anemie, trombocytopenie, pancytopenie. Hyperglykemie, hyperlipidemie.

Zelden (0,01–0,1%): myocardinfarct (door andere bijwerkingen). Hemorragische of necrotiserende pancreatitis. Leverfalen. Parese, dysfasie, encefalopathie, posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (PRES), verminderd bewustzijn, coma. Diabetische ketoacidose.

Zeer zelden (< 0,01%): dysfagie. Myalgie, reactieve artritis.

Verder zijn gemeld: hypertensie, hypotensie, overmatig blozen, hemorragie. Agitatie, hallucinatie. Toxische epidermale necrolyse. Vermoeidheid, malaise, anorexie. Pijn in de ledematen, artralgie. Secundair hypothyreoïdisme, daling TBG. Nierinsufficiëntie, acuut nierfalen, proteïnurie. Cholestase, leververgroting, hepatische steatose, hypoalbuminemie, hypoproteïnemie, verhoogde BSP-retentie. Hemolytische anemie, beenmergdepressie. Hyperammoniëmie.

Spectrila:

Zeer vaak (> 10%): overgevoeligheid zoals overmatig blozen, hypotensie, angio-oedeem, dyspneu, huiduitslag. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Oedeem, vermoeidheid. Hyperglykemie. Daling van antitrombine III, fibrinogeen, totaal eiwit, cholesterol, LDL. Stijging van leverenzymwaarden, bilirubine, cholesterol, triglyceriden, VLDL, lipoproteïnase-activiteit, ureum, ammoniak, LDH. Hypoalbuminemie.

Vaak (1–10%): gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), trombose (vooral diep-veneuze trombose en sinus-cavernosustrombose), hemorragie. Bronchospasme. Depressie, verwardheid, hallucinaties. Duizeligheid, slaperigheid, agitatie. Acute pancreatitis. Rugpijn, gewrichtspijn. Verminderde eetlust, gewichtsverlies, hypoglykemie. Anemie, trombocytopenie, leukopenie. Stijging amylase, lipase. Abnormaal EEG: verminderde alfagolf-activiteit, verhoogde theta- en deltagolf-activiteit.

Soms (0,1–1%): hoofdpijn. Hyperurikemie, hyperammoniëmie.

Zelden (0,01–0,1%): anafylactische shock. Herseninfarct, convulsies, daling van het bewustzijn, coma, posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). Hemorragische of necrotiserende pancreatitis. Cholestase, icterus, leverfalen, levernecrose. Parotitis. Diabetische ketoacidose.

Zeer zelden (< 0,01%): tremor. Secundaire hypothyreoïdie, hypoparathyreoïdie.

Verder zijn gemeld: infecties.

Interacties

Ten vroegste 3 maanden na beëindigen van de behandelkuur een immunisatie met levende vaccins uitvoeren in verband met een grotere kans op ernstige infecties.

Gelijktijdig gebruik van glucocorticoïden (zoals prednison) vergroot de kans op trombose en op hyperglykemie. Voorts versterkt het de myelosuppressie met als gevolg meer kans op infecties; dit laatste is uiteraard ook het geval wanneer asparaginase in combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen wordt gecombineerd.

De hepatotoxiciteit kan toenemen bij gelijktijdig gebruik met imatinib of bij combinatie met andere geneesmiddelen die zelf ook hepatotoxisch zijn; controleer de leverparameters zoals ASAT, ALAT en bilirubine.

Asparaginase kan hyperglykemie veroorzaken; houd hiermee rekening bij reeds ingestelde antidiabetische medicatie.

Asparaginase vermindert de effectiviteit/toxiciteit van methotrexaat, indien het vóór of tegelijkertijd met methotrexaat wordt toegediend. Als asparaginase 24 uur ná methotrexaat wordt gegeven, versterkt het echter de werkzaamheid van methotrexaat.

Asparaginase vermindert de werkzaamheid van een hoge dosis cytarabine, indien het vóór cytarabine wordt toegediend. Als asparaginase ná cytarabine wordt gegeven, versterkt het echter de werkzaamheid van cytarabine. Dit effect is het duidelijkst met een interval van ca. 120 uur tussen de behandelingen.

Toediening van asparaginase vlak vóór of gelijktijdig met vincristine kan gepaard gaan met een verhoging van de toxiciteit van asparaginase. Daarom vincristine 3–24 uur vóór asparaginase toedienen.

Houd bij de combinatie met andere geneesmiddelen rekening met het feit dat asparaginase de toxiciteit van andere geneesmiddelen kan versterken door zijn effect op de leverfunctie en door de eventuele hypoalbuminemie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in klinisch relevante doseringen schadelijk gebleken (skeletmalformaties, spina bifida, exencefalie, abdominale expulsie, afwijkingen in longen en nieren).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende 3 maanden na de therapie. Bij gebruik van orale anticonceptiva tevens een barrièremethode toevoegen, omdat niet bekend is of asparaginase de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • leverfunctiestoornissen (Erwinase), ernstige leverfunctiestoornissen (Spectrila; bilirubine > 3 x ULN, transaminasen > 10 x ULN);
  • pancreatitis (incl. een vroegere episode van acute pancreatitis door behandeling met L-asparaginase);
  • reeds bestaande, bekende coagulopathie (Spectrila; incl. een vroegere episode van ernstige hemorragie of ernstige trombose door behandeling met L-asparaginase).

Waarschuwingen en voorzorgen

Stollingsstoornissen: door het remmende effect van asparaginase op de eiwitsynthese (bv. verminderde synthese van factor II, V, VII, VIII en IX, antitrombine III (ATIII) en proteïne C en S) kunnen stollingsstoornissen optreden zoals trombose, gedissimineerde intravasculaire stolling of een bloeding. De kans op trombose lijkt groter te zijn dan de kans op een bloeding. Daarom voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling de stollingsparameters (PT, aPTT, ATIII en fibrinogeen) controleren; win deskundig advies in bij een daling in ATIII. De kans op trombose tijdens inductietherapie met asparaginase en prednison bij kinderen is groter bij een genetische protrombotische risicofactor (hyperhomocysteïnemie, verhoogd lipoproteïne A, factor VG1691A-mutaties, protrombine G20210A-variatie, methyleentetrahydrofolaatreductase [MTHFR] T677T-genotype). Onderbreek of staak de behandeling bij optreden van een ernstige stollingsstoornis.

Hepatotoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling de leverparameters controleren. Onderbreek de behandeling bij de ontwikkeling van een ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 3 × ULN; transaminasen > 10 × ULN).

Acute pancreatitis: tijdens de therapie kan pancreatitis ontstaan en in een enkel geval ook hemorragische of necrotiserende pancreatitis. Controleer regelmatig de serumamylase- en lipasespiegel, de glucosespiegel en of er glucose in de urine aanwezig is. Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Een ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis. Staak de behandeling definitief indien pancreatitis optreedt.

Neurotoxiciteit: bij bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel (zoals convulsies, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie en coma, afwijkingen in EEG) hyperammoniëmie en veneuze sinustrombose uitsluiten. Symptomen als hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, convulsies, acute visusstoornis (voornamelijk corticale blindheid of een homonieme hemianopsie), misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking posterieur reversibel (leuko-)encefalopathiesyndroom (PRES). Het is onduidelijk of asparaginase bijdraagt aan de ontwikkeling van dit syndroom. Bij vermoeden van PRES de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose overwegen de behandeling definitief te staken.

Hyperglykemie kan optreden door o.a. een afgenomen insulineproductie en -afgifte door asparaginase. In zeldzame gevallen kan het leiden tot diabetische ketoacidose. Glucocorticosteroïden versterken overigens dit effect. Controleer regelmatig de glucosespiegel en de aanwezigheid van glucose in de urine.

Hyperlipidemie: diverse veranderingen in de lipiden kunnen optreden, vaak zonder klinische symptomen. Ernstige hypertriglyceridemie kan echter voorkomen en de kans op acute pancreatitis vergroten. Controleer tijdens de behandeling regelmatig de triglyceriden en het cholesterol; hyperlipidemie behandelen.

Hyperammoniëmie kan optreden tijdens de behandeling, de kans is groter bij bestaande leverfunctiestoornis. In zeldzame gevallen kan een ernstige vorm ontstaan met neurologische stoornissen zoals convulsies en coma.

Overschakelen op andere asparaginasebevattende geneesmiddelen: dit kan zinvol zijn bv. bij lage asparaginaseniveaus (waarbij vaak sprake is van antilichaamvorming) of bij overgevoeligheid voor colaspase of pegaspargase.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij Philadelphia-chromosoompositieve patiënten (Spectrila). Er zijn weinig gegevens over het gebruik van Spectrila bij volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), bij kinderen < 1 jaar en bij de toepassing tijdens de behandelfasen ná de inductie.

Overdosering

Symptomen
afgezien van acute allergische reacties, kan een overdosering asparaginase chronische intoxicatie, gekenmerkt door verminderde lever- en nierfunctie veroorzaken.

Therapie
er is geen specifiek antidotum.

Neem voor informatie over een vergiftiging met asparginase contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Enzym met oncolytische werking, waarvan het werkzame bestanddeel is afgescheiden door Erwinia chrysanthemi (crisantaspase) of Escherichia coli (colaspase). Het katalyseert de splitsing van L-asparagine, een voor bepaalde tumorcellen essentieel aminozuur, in L-asparaginezuur en ammoniak. Hierdoor wordt de eiwitsynthese verstoord en de groei van deze tumorcellen geremd. Eén eenheid l-asparaginase is de enzymactiviteit die onder gestandaardiseerde omstandigheden per minuut 1 micromol ammoniak uit L-asparagine afsplitst. Een minimale serumactiviteit van asparaginase ≥ 0,1 IE/ml is gecorreleerd aan complete asparaginedepletie in serum en cerebrospinaalvocht.

Kinetische gegevens

V dca. 0,04 l/kg.
Overigde distributie beperkt zich voornamelijk tot de intravasculaire ruimte. Er is een geringe passage van de bloed-hersenbarrière.
Metaboliseringniet bekend, maar vermoedelijk via degradatie binnen het reticulo-histiocytaire systeem en door serumproteasen.
T 1/2ca. 6 uur (i.v. Erwinase), 16 uur (i.m. Erwinase).
T 1/2elca. 26 uur (Spectrila; spreiding 14–44 uur), bij kinderen ca. 17 uur (spreiding 13–23 uur).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

asparaginase hoort bij de groep oncolytica, overige.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook