cladribine (bij multiple sclerose)

MS-middelen L04AA40

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Mavenclad Bijlage 2 Aanvullende monitoring Merck bv

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
10 mg
Verpakkingsvorm
Er zijn verpakkingen met 1, 4 of 6 tabletten verkrijgbaar.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

cladribine (bij multiple sclerose) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals cladribine.

Aan de vergoeding van cladribine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Zeer actieve relapsing multiple sclerose (RMS) bij volwassenen, zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormingskenmerken.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Vóór de start en tijdens de kuur: het aantal lymfocyten moet normaal zijn vóór de start in jaar 1, en minstens 0,8 × 109/l bedragen vóór de start in het tweede jaar. Indien nodig, kan men de behandelkuur het tweede jaar maximaal 6 maanden uitstellen om de lymfocyten te laten herstellen. Indien dit herstel langer dan 6 maanden duurt, mag de patiënt geen cladribine meer krijgen.

Klap alles open Klap alles dicht

RMS

Volwassenen

Aanbevolen behandeling: 2 kuren van elk 1,75 mg/kg/kuur/jaar. Per jaar bestaat elke kuur uit twee behandelweken: één week aan het begin van de eerste maand en één week aan het begin van de tweede maand. Indien medisch nodig (bv. voor herstel van de lymfocyten) kan men de kuur in jaar 2 met max. 6 maanden uitstellen. Elke behandelweek bestaat uit 4 of 5 dagen waarop een patiënt, afhankelijk van het lichaamsgewicht, 10 mg of 20 mg (één of twee tabletten) krijgt als één dosis/dag. De aanbevolen cumulatieve dosis van cladribine is 3,5 mg/kg lichaamsgewicht over een periode van 2 jaar. Na voltooiing van de 2 kuren is in jaar 3 en 4 geen verdere behandeling met cladribine nodig. Er is geen onderzoek verricht naar het opnieuw starten van de therapie na jaar 4. Het gebruik van oraal cladribine bij patiënten lichter dan 40 kg is niet onderzocht.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 60–89 ml/min) is geen aanpassing van de dosering nodig. Bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis is cladribine gecontra-indiceerd omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn niet vastgesteld; zie rubriek Contra-indicatie.

Verminderde leverfunctie: hoewel het belang van de leverfunctie voor de eliminatie van cladribine verwaarloosbaar wordt geacht, cladribine niet gebruiken bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6).

Ouderen: oraal cladribine is bij MS niet onderzocht bij patiënten > 65 jaar; het is niet bekend of deze patiënten anders reageren dan jongere patiënten; wees daarom voorzichtig.

Vergeten dosis: zodra men dit merkt, cladribine op dezelfde dag innemen volgens het behandelschema. Een vergeten dosis niet samen met de volgende geplande dosis innemen op de volgende dag, maar -indien dit nodig is- het aantal dagen van die behandelweek met 1 dag verlengen. Als twee opeenvolgende doses worden vergeten, geldt dezelfde regel en wordt het aantal dagen in de behandelingsweek met twee dagen verlengd.

Toediening

  • Neem tijdens elke behandelingsweek de dagelijkse doses met tussenperioden van 24 uur op ongeveer hetzelfde tijdstip in. Als een dagelijkse dosis bestaat uit twee tabletten, neem dan beide tabletten samen in als één dosis.
  • Voor sommige gewichtscategorieën kan het aantal tabletten per behandelweek verschillen.
  • Hou tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan, omdat de cladribinetablet hydroxypropylbetadex bevat, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.
  • Neem de tabletten na verwijdering uit de blisterverpakking onmiddellijk in. Raak de tabletten alleen met droge handen aan en was de handen na inname goed. Leg de tabletten niet op een oppervlak, hou ze niet langer vast dan nodig voor het toedienen. Als een tablet op een oppervlak heeft gelegen, gebroken of in stukjes uit de blisterverpakking is gehaald, reinig het betreffende oppervlak dan grondig.
  • Neem de tabletten in met water en slik ze door zonder erop te kauwen. Inname met voedsel is niet nodig.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): lymfopenie (bij 20–25% CTCAE-graad 3 en 4).

Vaak (1-10%): orale herpes, herpes zoster. Afname van het aantal neutrofielen. Overgevoeligheid, waaronder jeuk, urticaria, huiduitslag en zeldzame gevallen van angio-oedeem. Alopecia.

Soms (0,1-1%): leverschade.

Zeer zelden (< 0,01-%): tuberculose.

Verder is gemeld: frequenter optreden van maligniteiten (0,29 gevallen/100 patiëntjaren vs. 0,15 gevallen/100 patiëntjaren bij placebo).

Interacties

Cladribine niet starten binnen 4 tot 6 weken na vaccinatie met een levend vaccin. Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine en erna zolang het aantal witte bloedcellen niet binnen de normaalwaarden ligt, vanwege de toegenomen kans op infectie.

Vermijd vanwege een risico van additieve effecten op het immuunsysteem gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die myelosuppressie of immunosuppressie veroorzaken, zoals methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine of azathioprine, chronisch gebruik van corticosteroïden, of andere ziektemodificerende MS-middelen (zie rubrieken contra-indicaties en waarschuwingen/voorzorgen). Kortdurende behandeling met systemische corticosteroïden is tijdens behandeling wel toegestaan.

Bij gelijktijdig gebruik van andere stoffen met invloed op het hematologisch profiel (bv. carbamazepine) is er meer kans op hematologische bijwerkingen en wordt zorgvuldige controle van de bloedwaarden aangeraden.

Houd tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan. De cladribinetablet bevat hydroxypropylbetadex, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.

Gelijktijdig gebruik met remmers van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP of ABCG2) als eltrombopag kan leiden tot toename van de orale biologische beschikbaarheid van cladribine. Theoretisch zouden sterke remmers van de ENT1- en CNT3-transporteiwitten (zoals nifedipine, nimodipine) de biologische beschikbaarheid, intracellulaire distributie en renale eliminatie van cladribine kunnen veranderen. Vermijd daarom voorzichtigheidshalve gelijktijdige toediening van sterke ENT1-, CNT3- of BCRP-remmers tijdens de 4 tot 5 dagen durende behandeling met cladribine. Overweeg dat door sterke inductoren van de efflux-transporteiwitten BCRP (bv. corticosteroïden) en P-glycoproteïne (bv. rifampicine, sint-janskruid) de biologische beschikbaarheid van cladribine kan afnemen; dit is niet formeel onderzocht.

Tijdens behandeling en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis in elk behandeljaar moeten vrouwen die systemische hormonale anticonceptie gebruiken voorzichtigheidshalve een barrièremiddel toe te voegen; de interactie is niet onderzocht.

Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).

Hulpstoffen. Sorbitol, in de tablet, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, aangeboren afwijkingen op grond van het effect van cladribine op de DNA-synthese. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Omdat cladribine invloed heeft op de DNA-synthese kunnen bij mensen bijwerkingen op de gametogenese worden verwacht. Mannen moeten daarom voorkomen dat hun partner tijdens en tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis zwanger wordt.

Overig: Elk jaar zwangerschap uitsluiten vóór de start van de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Vrouwen die systemische hormonale anticonceptie gebruiken dienen tevens een barrièremiddel toe te passen tijdens én tot ten minste 4 weken na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens én gedurende 1 week na de laatste dosis.

Contra-indicaties

  • infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
  • actieve chronische infectie (tuberculose of hepatitis);
  • immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die immunosuppressieve of myelosuppressieve behandeling ondergaan; zie ook de rubriek interacties;
  • actieve maligniteit;
  • matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min);

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Actieve en latente infecties: actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten. Controleer tevens vóór de start van de behandeling in jaar 1 en jaar 2 op latente infecties met name tuberculose en hepatitis B en C.

Patiënten die niet eerder zijn blootgesteld aan varicella-zostervirus, vóór de start van de behandeling vaccineren en vervolgens de behandeling met cladribine met 4–6 weken uitstellen.

Het aantal lymfocyten controleren: vóór de start van de behandeling in het eerste jaar; vóór de start van de behandeling in het tweede jaar; in elk behandeljaar 2 en 6 maanden na de start van de behandeling. Als het aantal lymfocyten <500 cellen/mm³, dan actief controleren totdat de waarden stijgen. Overweeg profylaxe tegen herpes indien het aantal lymfocyten < 200 cellen/mm³ daalt. Zie verder onder de rubriek dosering.

Ernstige leverschade is gemeld. Neem vóór de behandeling in jaar 1 en 2 een uitgebreide anamnese af over eerdere leverschade (bij gebruik van andere geneesmidden). Controleer de serumwaarden van aminotransferasen, alkalische fosfatase en totaal bilirubine vóór de start van de behandelkuren in jaar 1 en jaar 2, en controleer deze tijdens de behandeling op basis van klinische symptomen. Bepaal bij onverklaarde stijging van leverenzymwaarden of symptomen van leverdysfunctie (onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie, geelzucht en/of donkere urine) direct de serumwaarden van transaminasen en totaal bilirubine; indien nodig onderbreek en/of stop de behandeling. Adviseer patiënten te letten op symptomen die wijzen op leverschade en om dit dan direct aan de arts te melden.

Maligniteiten: adviseer patiënten vanwege de toegenomen kans op maligniteiten om de standaardscreeningsrichtlijnen voor kanker te volgen.

Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie toepassen. Mannen moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis maatregelen nemen dat hun vrouwelijke partner niet zwanger wordt.

Bij bloedtransfusies: overleg met een hematoloog. Bestraal cellulaire bloedcomponenten vóór toediening om transfusie-gerelateerde graft-versus-host-ziekte te voorkomen.

Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn met cladribine bij MS niet gemeld, maar wel met een ander behandelschema voor haarcelleukemie. Een baseline MRI, bij voorkeur gemaakt binnen 3 maanden vóór de start met cladribine, moet daarom beschikbaar zijn.

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen rekening houden met de werkingswijze en de werkingsduur vanwege een eventueel additief effect op het immuunsysteem. Bij overschakelen van een ander MS-middel een baseline MRI uitvoeren.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn tevens geen gegevens over het gebruik bij een verminderde leverfunctie; gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6) wordt niet aanbevolen. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis; het gebruik hierbij is gecontra-indiceerd.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Synthetisch purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. Cladribine wordt door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is (zoals lymfocyten), omgezet in het actieve cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Dit veroorzaakt selectieve depletie van delende en rustende T- en B-cellen. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Het werkingsmechanisme bij MS is niet helemaal duidelijk; men vermoed dat de effecten op de T- en B-lymfocyten zorgen voor onderbreking van de cascade van immuunvoorvallen die centraal staan bij MS. Cladribine vermindert CD4+-T-cellen sterker dan CD8+-T-cellen, CD19+-B-cellen en CD16+/CD56+ natuurlijke killercellen.

Kinetische gegevens

Overig prodrug dat na intracellulaire fosforylering biologisch actief wordt.
Resorptie snel; facilitatie door transporteiwitten ENT1, CNT3 en BCRP.
F ca. 40%.
T max mediaan: op lege maag 0,5 uur (0,5-1,5 uur); met een vertrijke maaltijd 1,5 uur (1-3 uur).
V d 6,9–7,0 l/kg.
Overig (Gefosforyleerd) cladribine accumuleert vooral in lymfocyten. Passeert de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering verwaarloosbaar in de lever. Is geen substraat van CYP-enzymen. In de doelcel: fosforylering tot cladribine-monofosfaat (CD-AMP) en vervolgens tot difosfaat (CD-AMP) en trifosfaat (CD-AMP).
Eliminatie ca. 50% renaal (actieve tubulaire uitscheiding) en ca. 50% niet renale uitscheiding (betreft intracellulaire cyclus via CP-ATP). Bij een licht gestoorde nierfunctie (60 ml/min) verwacht men een toename van de blootstelling met 25%.
T 1/2el ca. 1 dag.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

cladribine (bij multiple sclerose) hoort bij de groep MS-middelen.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links