clopidogrel

Samenstelling

Clopidogrel (als besilaat, als hydrochloride, als waterstofsulfaat) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
75 mg

Grepid (als besilaat) Glenmark Pharmaceuticals Europe Ltd

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
75 mg

Iscover (als waterstofsulfaat) Sanofi SA

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
75 mg

Plavix (als waterstofsulfaat) Sanofi SA

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
75 mg, 300 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

clopidogrel vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Na een TIA of herseninfarct is er naast niet-medicamenteuze adviezen een indicatie voor secundaire cardiovasculaire risicopreventie en antitrombotische behandeling. Deze bestaat uit clopidogrel monotherapie, acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol of monotherapie met acetylsalicylzuur. Bij aanwezigheid van atriumfibrilleren of een andere cardiale emboliebron wordt behandeld met DOAC's (directwerkende orale anticoagulantia) of vitamine K-antagonisten in plaats van met trombocytenaggregatieremmers.

Na een intracerebrale bloeding bestaat secundaire preventie alleen uit bloeddrukverlagende therapie.

Bij > 2 aanvallen van stabiele angina pectoris (AP) per week is een onderhoudsbehandeling met een selectieve, lipofiele β-blokker of dihydropyridine-calciumantagonist aangewezen. Kies afhankelijk van patiëntkenmerken en -voorkeur. Stap bij bijwerkingen of contra-indicaties over op het andere middel of geef een langwerkend nitraat. Hoog bij onvoldoende effect de dosering op of voeg het alternatief toe. Overweeg onder voorwaarden een derde middel (β-blokker, dihydropyridine of langwerkend nitraat) toe te voegen.

Bestrijd bij perifeer arterieel vaatlijden de pijn en verwijs de patiënt bij verdenking op acute ischemie met spoed naar de vaatchirurg voor eventuele revascularisatie. Het beleid is gericht op pijnbestrijding en voorkomen van amputatie. Bij chronisch obstructief vaatlijden behandelen volgens de NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement (secundaire preventie). Het effect van geneesmiddelen om de arteriële doorbloeding gunstig te beïnvloeden, zoals pentoxifylline of iloprost, is zeer beperkt.

Bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal geven. Geef bij aanhoudende matige tot ernstige pijn of een contra-indicatie voor nitroglycerine: morfine of fentanyl intraveneus of fentanyl intranasaal. Start trombocytenaggregatieremming bij ACS zo snel mogelijk, bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI) of, indien dit niet mogelijk is, door trombolyse. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek, en een risicoanalyse verricht. Na behandeling van een ACS, volgt secundaire preventie van een recidief middels medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling. Zie voor meer informatie de indicatietekst Coronairlijden, lange termijn secundaire preventie na een ACS, Behandeling van een STEMI ACS en Behandeling van een NSTEMI/IAP ACS.

Bij atriumfibrilleren > 48 uur en bij paroxismaal atriumfibrilleren is bij alle patiënten > 65 jaar antitrombotische behandeling aangewezen, vanwege meer kans op trombo-embolische complicaties (m.n. ischemisch CVA). Uitzondering hierop vormen mannen < 75 jaar zonder (risicofactoren voor) cardiovasculaire morbiditeit, hypertensie of diabetes. De behandeling bestaat uit een DOAC of een vitamine K-antagonist (VKA).

Indicaties

  • Secundaire profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassenen:
    • Na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot < 35 dagen);
    • Na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot < 6 mnd.);
    • Bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening;
    • In combinatie met acetylsalicylzuur bij een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van na stentplaatsing middels een percutane coronaire interventie;
    • In combinatie met acetylsalicylzuur bij acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie indien geschikt voor trombolytische therapie.
  • Profylaxe van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties (incl. CVA) bij volwassenen:
    • In combinatie met acetylsalicylzuur bij atriumfibrilleren, bij patiënten die ten minste één risicofactor voor vasculaire aandoeningen hebben en die niet geschikt zijn voor behandeling met vitamine K–antagonisten en die weinig kans op bloedingen hebben.

Gerelateerde informatie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Na een doorgemaakt myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident of bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening:

Volwassenen en ouderen:

75 mg 1×/dag, met of zonder voedsel.

Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie:

Volwassenen en ouderen:

Beginnen met een oplaaddosis van 300 mg, vervolgens 75 mg 1×/dag, in combinatie met max. 100 mg acetylsalicylzuur per dag. De optimale behandelduur is nog niet bekend: het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden, klinische onderzoeken ondersteunen een gebruik tot 12 maanden.

Acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie:

Volwassenen en ouderen:

75 mg 1×/dag met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met acetylsalicylzuur en met of zonder trombolytica. De combinatietherapie zo vroeg mogelijk starten en minimaal 4 weken voortzetten. De combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur bij deze indicatie gedurende een periode langer dan 4 weken is niet onderzocht. Bij ouderen (> 75 j.) clopidogrel starten zonder oplaaddosis.

Atriumfibrilleren:

Volwassenen en ouderen:

75 mg 1×/dag in combinatie met acetylsalicylzuur (75–100 mg/dag).

Pas bij CYP2C19-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Als een dosis is vergeten: bij < 12 uur na het gewone tijdstip de dosis onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone tijdstip; bij het verstrijken > 12 uur na het gewone tijdstip de volgende dosis op het gewone tijdstip innemen (dus niet de dosis inhalen of verdubbelen).

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): hematoom, epistaxis, gastro-intestinale bloeding. Diarree, buikpijn, dyspepsie. Kneuzing. Bloeding op plaats van medicijninjecties.

Soms (0,1–1%): verlengde bloedingstijd, trombocytopenie, leukopenie, gedaald aantal neutrofielen, eosinofilie. intracraniële bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid. Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal). Maag- en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, obstipatie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk, huidbloeding (purpura). Hematurie.

Zelden (0,01–0,1%): (ernstige) neutropenie. Vertigo. Retroperitoneale bloeding. Gynaecomastie.

Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A. Serumziekte, anafylactoïde reacties. Hallucinaties, verwardheid. Smaakstoornissen (bv. ageusie). Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie. Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptoë, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie. Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis. Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest. Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, acute gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP) ), DRESS ('drug rash with eosinophilic and systemic symptoms'), angio-oedeem, erythemateuze of exfoliatieve uitslag, urticaria, eczeem, lichen planus. Musculoskeletale bloeding (hemartrose), artritis, artralgie, myalgie. Glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed. Koorts.

Verder zijn gemeld: Kounis-syndroom (door een overgevoeligheidsreactie), kruisovergevoeligheid met andere thiënopyridinen zoals prasugrel. Insuline-auto-immuunsyndroom, dat een ernstige hypoglykemie kan veroorzaken (met name bij HLA DRA4-subtype, komt vaker voor onder de Japanse bevolking).

Interacties

Clopidogrel versterkt de werking van acetylsalicylzuur (ASA) op de collageen-afhankelijke trombocytenaggregatie. Voorzichtig toepassen vanwege meer kans op bloedingen bij gelijktijdige toediening met ASA, heparine, GP IIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica, SSRI's of andere middelen die het bloedingsrisico verhogen zoals pentoxifylline. Voorzichtig bij combinatie met NSAID's (incl. COX-2-remmers) vanwege meer kans op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie met naproxen. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) wordt niet aanbevolen omdat dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen.

Clopidogrel is een substraat voor CYP2C19, maar ook voor o.a. CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Omdat clopidogrel pas werkzaam wordt na omzetting door (o.a.) CYP2C19 kan het zo zijn dat geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlagen en daarmee een verminderde klinische werkzaamheid veroorzaken. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere (es)omeprazol, efavirenz, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol en fluconazol. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers wordt afgeraden. Om deze reden gelijktijdig gebruik met (es)omeprazol vermijden; dit advies geldt niet voor pantoprazol, waarbij de afname van de werking van clopidogrel significant beperkter is; dosisaanpassing is niet nodig. Combinatie met sterke CYP2C19-inductoren, zoals rifampicine, vermijden omdat deze de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel kunnen verhogen.

Het trombocytenaggregatieremmende effect van clopidogrel wordt mogelijk verminderd door combinatie met cobicistat of ritonavir; deze combinatie vermijden.

Voorzichtig zijn bij combinatie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide, paclitaxel) vanwege de kans op verhoogde plasmaconcentraties; dit wordt veroorzaakt door mogelijke CYP2C8-remming door een metaboliet van clopidogrel.

Bij combinatie met morfine kan de blootstelling aan clopidogrel verminderd en vertraagd zijn (mogelijk door de verminderde gastro-intestinale motiliteit). Overweeg bij gebruik van morfine bij acuut coronair syndroom, als snelle P2Y12-remming van groot belang is, een parenterale P2Y12-remmer.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren (clopidogrel en metabolieten).

Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • ernstig gestoorde leverfunctie;
  • pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniële bloeding.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij opvallend weinig werkzaamheid kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen bij een acuut ischemisch cerebrovasculair accident (< 7 dagen tevoren).

Voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische toestanden. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatief ingrijpen, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding. Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste bloedplaatjesaggregatieremmende werking de behandeling met clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken.

Bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen direct bepaling van het bloedbeeld in overweging nemen, ook wegens de kans op andere hematologische bijwerkingen.

Bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie overwegen; bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie clopidogrel staken. De verdere controle en behandeling dient in dit geval door een gespecialiseerde arts plaats te vinden.

De patiënt informeren over de verlengde bloedingstijd en dat alle ongewone bloedingen aan de arts worden gemeld.

Volgens de richtlijn Antitrombotica van het Kenniscentrum Mondzorg (KIMO) 2019 is staken van een enkelvoudige trombocytenaggregatieremmer (TAR) niet nodig bij extracties, parodontale ingrepen, implantaatplaatsing, biopteren, operatieve verwijdering van gebitselementen, apexresectie, sinusbodemelevatie of peri-implantaire chirurgie. Aanvullende maatregelen (zoals verkleinen van het wondoppervlak, faseren van de behandeling, inhechten resorbeerbare wondverbanden) kunnen overwogen worden bij meerdere factoren die het bloedingsrisico verhogen. Eventueel overleggen met de voorschrijver als wordt ingeschat dat deze aanvullende maatregelen mogelijk niet voldoende zijn. Bij geleidingsanesthesie hoeft een TAR niet gestaakt te worden. Voor een abcesincisie bij twijfel overleggen met een MKA-chirurg. Bij combinatie van twee TAR's of combinatie met een DOAC of LMWH overleggen met de voorschrijver of het veilig is om kortdurend de medicatie aan te passen. Bij combinatie met een vitamine K-antagonist overleggen met de trombosedienst. Zie voor meer informatie, ook over eventueel te nemen lokale maatregelen, de richtlijn Antitrombotica van het KIMO (2019).

Er is een afname vastgesteld aan ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) indien de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd (binnen 5 dagen voor de ingreep) versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór een coronaire bypass-operatie (6,3 vs. 9,6%).

Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts) vanwege melding na soms kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.

Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).

Voorzichtig bij gestoorde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese, wegens beperkte ervaring.

Clopidogrel niet toepassen bij kinderen vanwege onvoldoende werkzaamheid.

Hulpstoffen: Ricinusolie (in sommige tabletten) kan maagklachten en diarree geven.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Trombocytenaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een actieve metaboliet, een thiolderivaat. De thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de trombocytenreceptoren en is niet in plasma aangetoond. Remt de trombocytenaggregatie die wordt geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere plaatjesagonisten. De binding van ADP aan de trombocytenreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd, alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GP IIb/IIIa-complex. De snelheid van het herstel van een normale trombocytenfunctie komt overeen met de snelheid waarmee trombocyten worden vernieuwd (7–10 dagen).

Kinetische gegevens

Overig Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden om de actieve thiolmetaboliet te vormen die de trombocytenaggregatie (irreversibel) remt. CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxoclopidogrel.
Resorptie snel en voor ten minste 50% na herhaalde orale doses.
T max oraal 30–60 min.
Eiwitbinding 98%.
Metabolisering in hoge mate in de lever tot o.a. een actieve thiolmetaboliet via meerdere CYP450-enzymsystemen, voornamelijk CYP2C19 (maar ook o.a. CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4). Het is gebleken dat verschillen in CYP2C19-genotype kunnen leiden tot een klinisch belangrijk verschil in farmacokinetiek en in effectiviteit. Daarnaast via esterasen en hydrolyse tot inactieve metaboliet (85% van de circulerende metabolieten).
Eliminatie 50% met de urine, 46% met de feces, vnl. als metabolieten in een interval van 120 uur na inname.
T 1/2el ca. 6 uur (clopidogrel).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

clopidogrel hoort bij de groep P2Y12-remmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links