ledipasvir/​sofosbuvir

Samenstelling

Harvoni Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: ledipasvir 90 mg en sofosbuvir 400 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

ledipasvir/​sofosbuvir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Preventie van een hepatitis C-infectie bestaat uit het in acht nemen van niet-medicamenteuze maatregelen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van een chronische hepatitis C-infectie, als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling, bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen. De keuze voor een behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype en de mate van reeds aanwezige fibrose in de lever. Zie voor meer informatie en de meest recente behandeladviezen het HCV-richtsnoer (pdf 1,2 MB, juli 2018) (bv. rubrieken: 6 (therapie-naïeve patiënten), 7 (eerder behandelde patiënten), 10 (gedecompenseerde cirrose) en 11 (post-levertransplantatie)).

Indicaties

  • Behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij een leeftijd ≥ 12 jaar, zonodig in combinatie met ribavirine.

Gerelateerde informatie

Dosering

De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir. Zie ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische hepatitis C:

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar:

90/400 mg 1×/dag. Behandelduur, volgens de fabrikant: voor genotype 1, 4, 5 of 6 zonder cirrose is 12 weken; bij niet eerder behandelde patiënten met genotype 1, kán 8 weken worden overwogen. De behandelduur voor genotype 1, 4, 5 of 6 met gecompenseerde cirrose is 24 weken of 12 weken in combinatie met ribavirine. Bij minder kans op klinische ziekteprogressie en met aanwezigheid van volgende herbehandelingsopties, kán 12 weken zonder ribavirine worden overwogen. De behandelduur voor genotype 1, 4, 5 of 6 na levertransplantatie zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose is 12 weken in combinatie met ribavirine; 12 weken zonder ribavirine bij patiënten zonder cirrose of 24 weken bij patiënten met cirrose bij wie ribavirine niet kan worden toegepast. De behandelduur voor genotype 1, 4, 5 of 6 met gedecompenseerde cirrose, ongeacht de status van levertransplantatie, is 12 weken in combinatie met ribavirine. Overweeg als ribavirine niet toegepast kan worden 24 weken (zonder ribavirine). Voor genotype 3: bij een gecompenseerde cirrose en/of bij falen van een eerdere behandeling is de behandelduur 24 weken in combinatie met ribavirine.

Dosering ribavirine voor volwassenen, volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: Child-Pughscore 10–15 voor transplantatie of Child-Pughscore 7–15 na transplantatie: starten met 600 mg/dag in verdeelde doses; bij goed verdragen, verhogen tot max. 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) of 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag. Bij niet verdragen van de startdosis de dosering verlagen op basis van de hemoglobineconcentratie. Child-Pughscore 7–9 voorafgaand aan transplantatie: 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) en 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag in 2 afzonderlijke doses. Doseringen voor adolescenten (12–18 jaar): bij een lichaamsgewicht < 47 kg: 15 mg/kg/dag; 47–49 kg: 600 mg/dag; 50–65 kg: 800 mg/dag; 66–74 kg: 1000 mg/dag; ≥ 75 kg: 1200 mg/dag. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken. Zie voor de start- en stopcriteria hierbij de officiële productinformatie (CBG/EMA) van ledipasvir/sofosbuvir.

Bij braken binnen 5 uur na inname van de dosis, een extra tablet innemen.

Bij een vergeten dosis de tablet alsnog innemen indien dit binnen 18 uur wordt bemerkt; de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip nemen.

Toedieningsinformatie: Vanwege de bittere smaak de tablet in zijn geheel innemen, met of zonder voedsel. Ribavirine heel innemen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): huiduitslag.

Verder is gemeld: angio-oedeem.

In combinatie met ribavirine is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van ribavirine. Zie hiervoor ribavirine#bijwerkingen.

Interacties

Ledipasvir is een remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Verder remt ledipasvir CYP3A4 en UGT1A1 in de darm. Ledipasvir en sofosbuvir zijn zelf substraat voor Pgp en BCRP.

Gelijktijdige toediening met rosuvastatine is gecontra-indiceerd vanwege remming van transporteiwitten, waardoor er meer kans is op myopathie en rabdomyolyse. Overweeg bij gelijktijdig gebruik van andere statinen een lagere dosering van deze en controleer op tekenen van myopathie.

Vanwege een verminderde werkzaamheid van ledipasvir en sofosbuvir is combinatie met sterke Pgp-inducerende middelen zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifabutine en sint-janskruid gecontra-indiceerd. Vermijd zo veel mogelijk ook combinatie met matige Pgp-inductoren zoals oxcarbazepine. Door remming van Pgp verhoogt ledipasvir+sofosbuvir de plasmaspiegel van digoxine (controleer de plasmaspiegel van digoxine) en dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie).

Bij combinatie met simeprevir stijgen de plasmaconcentraties van simeprevir, ledipasvir en sofosbuvir; de combinatie wordt niet aanbevolen.

De combinatie van ledipasvir+sofosbuvir met tenofovir in aanwezigheid van een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) of met tenofovir/emtricitabine+atazanavir met ritonavir alleen toepassen indien geen alternatieven voorhanden zijn en hierbij regelmatig de nierfunctie controleren. Ook kan door stijging van de bloedspiegel van atazanavir icterus ontstaan.

De leverfunctie kan veranderen, controleer daarom bij combinatie met vitamine K-antagonisten regelmatig de INR.

De oplosbaarheid van ledipasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en ledipasvir+sofosbuvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend worden toegediend met doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Protonpompremmers niet toedienen vóór ledipasvir+sofosbuvir; gelijktijdige toediening kan wel, met doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.

Ledipasvir+sofosbuvir alleen met amiodaron combineren als er geen alternatief beschikbaar is, omdat bij de combinatie ernstige bradycardie en hartblok zijn waargenomen; nauwlettende controle wordt aanbevolen. Als het risico van bradyaritmie groot is, wordt continue klinische bewaking gedurende 48 uur aanbevolen bij start van de combinatie. Dit geldt ook indien amiodaron tot enkele maanden eerder is gestopt (extreem lange halfwaardetijd amiodaron). Laat de patiënt direct contact opnemen bij eerste tekenen van bradycardie en hartblok.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden. Indien echter gecombineerd met ribavirine, dan is gebruik gecontra-indiceerd; zie tevens: ribavirine#zwangerschap.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Zowel ledipasvir als sofosbuvir: bij de mens onbekend, bij dieren ja. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden. In combinatie met ribavirine is gebruik gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Er zijn weinig klinische gegevens van het gebruik bij genotype 2 en 6.

Overweeg bij genotype 3 ledipasvir/sofosbuvir (altijd in combinatie met ribavirine) alleen bij veel kans op klinische ziekteprogressie en bij gebrek aan een andere behandeloptie (zie ook rubriek Advies).

Een NS5A-resistentiemutatie vermindert aanzienlijk de gevoeligheid voor ledipasvir.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over:

  • de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening die dialyse vereist;
  • de werkzaamheid voorafgaand of na een levertransplantatie;
  • gebruik bij patiënten met zowel een hepatitis C- als een hepatitis B-infectie;
  • kinderen < 12 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ledipasvir/sofosbuvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Ledipasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug: bij intracellulair metabolisme in de lever wordt het omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.

Kinetische gegevens

T maxca. 4 uur (ledipasvir), ½–2 uur (sofosbuvir).
Eiwitbinding> 99,8% (ledipasvir).
Metaboliseringnauwelijks (ledipasvir). In hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (uridine analoog trifosfaat) en inactieve metabolieten (sofosbuvir). De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie.
Eliminatieledipasvir voornamelijk met de feces en vnl. onveranderd (biliaire secretie). Sofosbuvir: vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels in de vorm van de belangrijkste inactieve metaboliet en ca. 3,5% als sofosbuvir; verder (ca. 14%) met de feces.
T 1/2elca. 47 uur (ledipasvir), 0,4 uur (sofosbuvir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

ledipasvir/sofosbuvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links