sofosbuvir/​velpatasvir

Samenstelling

Epclusa Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: sofosbuvir 400 mg en velpatasvir 100 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

sofosbuvir/​velpatasvir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Preventie van een hepatitis C-infectie bestaat uit het in acht nemen van niet-medicamenteuze maatregelen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van een chronische hepatitis C-infectie, als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling, bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen. De keuze voor een behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype en de mate van reeds aanwezige fibrose in de lever. Zie voor meer informatie en de meest recente behandeladviezen het HCV-richtsnoer (pdf 1,2 MB, juli 2018) (bv. rubrieken 6 (therapie-naïeve patiënten), 7 (eerder behandelde patiënten) en 10 (gedecompenseerde cirrose)).

Indicaties

  • Behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij volwassenen, bij gecompenseerde cirrose (bij alle genotypen) in combinatie met ribavirine; bij genotype 3 en daarbij een gecompenseerde cirrose optioneel met ribavirine.

Gerelateerde informatie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische hepatitis C:

Volwassenen:

Eén tablet 400/100 mg 1×/dag. Volgens de fabrikant van sofosbuvir/velpatasvir: voeg ribavirine toe bij een gedecompenseerde cirrose; dit daarnaast ook overwegen te doen bij een infectie met genotype 3 met gecompenseerde cirrose. De behandelduur is 12 weken. Bij patiënten bij wie een eerdere behandeling met een NS5A-remmer heeft gefaald een behandelduur van 24 weken overwegen, in combinatie met ribavirine. Zie voor gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen en de behandelduur ook de aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer via de link in de rubriek Advies.

Dosering ribavirine, volgens de fabrikant van sofosbuvir/velpatasvir: in geval van combinatietherapie bij HCV genotype 3 met een gecompenseerde cirrose (voor óf na een levertransplantatie): 1000 mg per dag verdeeld over twee doses bij een lichaamsgewicht < 75 kg; 1200 mg per dag bij ≥ 75 kg. In geval van combinatietherapie bij gedecompenseerde cirrose: Child-Pughscore 7–9 vóór een eventuele (lever)transplantatie: 1000 mg per dag verdeeld over twee doses bij een lichaamsgewicht < 75 kg; 1200 mg bij ≥ 75 kg. Child-Pughscore 10–15 vóór een levertransplantatie óf Child-Pughscore 7–15 ná een levertransplantatie: startdosis 600 mg ribavirine, bij goed verdragen titreren tot 1000 mg per dag (verdeeld over twee doses) voor patiënten < 75 kg en 1200 mg bij een gewicht ≥ 75 kg. Als de startdosis niet goed wordt verdragen de dosis ribavirine verlagen zoals klinisch geïndiceerd op basis van het hemoglobinegehalte. Ribavirine innemen met voedsel. Zie voor het gebruik van ribavirine en de behandelduur ook de aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer via de link in de rubriek Advies.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig; zie voor ernstigere nierfunctiestoornissen ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Zie ook ribavirine#contra-indicaties indien er sprake is van combinatietherapie én de creatinineklaring < 50 ml/min gedaald is.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing van sofosbuvir/velpatasvir noodzakelijk. Voor de aanpassing van de dosering ribavirine in geval van combinatietherapie, zie hierboven.

Bij braken binnen 3 uur na inname, een extra tablet laten innemen. Bij braken ≥ 3 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Bij een vergeten dosis, kan deze alsnog binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken dan de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.

Toedieningsinformatie: de tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen niet te kauwen op de tablet en deze niet fijn te maken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid. Misselijkheid.

In combinatie met ribavirine: daling hemoglobine-gehalte (tot minder dan 6,2 mmol/l; bij ca. 23% van de patiënten; tot < 5,3 mmol/l bij ca. 7%). Voorts kwamen de bijwerkingen overeen met het bijwerkingenprofiel van ribavirine, zie:

Interacties

Velpatasvir en sofosbuvir zijn substraat voor P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Velpatasvir is ook substraat van OATP1B. In vitro is ook omzetting van velpatasvir door CYP2B6, -2C8 en -3A4 waargenomen. Vanwege een sterk verminderde werkzaamheid van velpatasvir en sofosbuvir is de combinatie met krachtige inductoren van Pgp, CYP2B6, -2C8 en -3A4 gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke inducerende middelen zijn rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid. Combinatie met matig-sterke inductoren van Pgp of CYP (bv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine) wordt niet aanbevolen wegens daling van de plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect. Klinisch significante interacties met remmers van Pgp, BCRP, OATP en CYP450 worden niet verwacht; sofosbuvir/velpatasvir kan worden gecombineerd met dergelijke remmers.

Sofosbuvir/velpatasvir alleen met amiodaron combineren als er géén alternatieve anti-aritmische behandelingen beschikbaar zijn. Wanneer sofosbuvir gecombineerd met een ander directwerkend antiviraal middel (DAA) wordt toegepast met amiodaron kunnen ernstige bradycardie en hartblok optreden; nauwlettende controle wordt aanbevolen. Als er veel kans op bradyaritmie is, wordt continue klinische bewaking gedurende 48 uur aanbevolen bij start van de combinatie. Dit geldt ook indien amiodaron tot enkele maanden eerder is gestopt vanwege de extreem lange halfwaardetijd van amiodaron. Laat de patiënt direct contact opnemen bij eerste tekenen van bradycardie en hartblok.

Velpatasvir is zelf een remmer van de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp, BCRP, OATP1B1 en -1B3. Wees daarom in verband met een grotere blootstelling voorzichtig met de gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraat zijn van deze transporteiwitten en een geringe therapeutische breedte hebben, zoals is vastgesteld voor digoxine (Pgp-substraat, controle van digoxinespiegels aanbevolen). Door remming van Pgp verhoogt sofosbuvir/velpatasvir mogelijk ook de plasmaspiegel van dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie) en tenofovir (met name bij gebruik van een HIV-regime dat een farmacokinetische booster bevat (ritonavir of cobicistat)). De toename in de blootstelling aan tenofovir (AUC en Cmax) bedraagt circa 40–80% bij gelijktijdige behandeling met diverse HIV-regimes. De veiligheid hierbij is niet vastgesteld, controleer op bijwerkingen van tenofovir, in het bijzonder bij een toegenomen kans op een nierfunctiestoornis.

Combinatie met statinen: Bij gelijktijdige toediening met rosuvastatine (BCRP- en OATP1B1-substraat) is de maximale dosering rosuvastatine 10 mg in verband met toename van de plasmaconcentratie en kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse. Ondanks dat pravastatine ook OATP1B1-substraat is, is hier geen dosisaanpassing bij nodig (beperkte toename plasmaconcentratie). Interacties met andere statinen zijn niet uitgesloten; overweeg een lagere dosering en controleer op bijwerkingen.

De absorptie van velpatasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en sofosbuvir/velpatasvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend (12 uur interval) worden toegediend in doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Het gebruik van protonpompremmers wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is de protonpompremmer minstens 4 uur na sofosbuvir/velpatasvir (moet in dat geval ingenomen mét voedsel) laten gebruiken in maximale doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.

Controleer nauwlettend de INR-waarde bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, omdat de leverfunctie tijdens de behandeling mogelijk verandert.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten van sofosbuvir. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen van velpatasvir echter mogelijk wel een teratogeen effect (toename totale aantal orgaanmisvormingen). Sofosbuvir/velpatasvir wordt soms gebruikt in combinatie met ribavirine; zie ook ribavirine#zwangerschap.
Advies: Gebruik ontraden. In combinatie met ribavirine: het gebruik van ribavirine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap in verband met significante teratogene en embryocide effecten.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing, ook gedurende een periode na de beëindiging van de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Sofosbuvir: onbekend. Bij dieren zijn velpatasvir en metabolieten van sofosbuvir aangetroffen in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. In combinatie met ribavirine is het gebruik van de combinatie of het geven van borstvoeding gecontra-indiceerd, zie ook: ribavirine#lactatie. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties. Bij therapie in combinatie met ribavirine; zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Zie voor resistentie-geassocieerde substituties (RAS) van het virus (die tot een afname van de werkzaamheid kunnen leiden) bij de verschillende genotypen de productinformatie van de fabrikant CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje resistentie).

Er zijn géén klinische gegevens die de werkzaamheid van sofosbuvir/velpatasvir ondersteunen als een eerdere behandeling met een NS5A-remmer heeft gefaald. Op grond van NS5A-RAS die vaak voorkomen bij dergelijke patiënten, en daarnaast in vitro farmacologie en uitkomsten van de behandeling bij NS5A-naïeve patiënten met NS5A-RAS kan de therapie, in combinatie met ribavirine, echter in overweging worden genomen als er een hoog risico is van klinische ziekteprogressie én er geen alternatieve behandelopties zijn.

Controle op hepatitis B (HBV) is bij alle patiënten noodzakelijk vóór aanvang van de behandeling. De klaring van HCV kan leiden tot verhoogde replicatie en reactivatie van HBV; enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Bij co-infectie met HBV tijdens de behandeling voor hepatitis C en in de follow-up daarna de HBV-waarden controleren conform huidige richtlijnen.

Co-infectie met HIV: wees voorzichtig met de combinatie met tenofovir-bevattende geneesmiddelen, vooral als er sprake is van een verminderde nierfunctie en/of er tevens gebooste HIV-proteaseremmers worden toegepast. Zie ook de rubriek Interacties.

De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

  • een ernstige verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening die hemodialyse vereist;
  • patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
  • kinderen (< 18 jaar);

Overdosering

Symptomen
geen andere dan de bijwerkingen waargenomen bij doseringen tot 1200 mg (sofosbuvir) of 500 mg (velpatasvir).

Therapie
er is geen specifiek antidotum. De behandeling is ondersteunend.

Voor meer informatie over een vergiftiging met sofosbuvir/velpatasvir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die via intracellulair metabolisme in de lever wordt omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in hepatitis C-virus (HCV) RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase. Velpatasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions.

Kinetische gegevens

Resorptiesnel (sofosbuvir).
T maxca. 1 uur (sofosbuvir, ca. 3 uur (velpatasvir).
Eiwitbinding> 99,5% (velpatasvir).
Metaboliseringsofosbuvir in hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (uridine analoog trifosfaat) en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. Velpatasvir: langzaam en in beperkte mate, door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4.
Eliminatiesofosbuvir vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels als inactieve metaboliet, ca. 3,5% als sofosbuvir. Ongeveer 14% wordt uitgescheiden met de feces en ca. 2,5% met de uitgeademde lucht. Velpatasvir voornamelijk met de feces (94%), ca. 77% onveranderd. Een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert ca. 18% van toegediende sofosbuvir. Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse in significante mate velpatasvir kan verwijderen uit de circulatie (hoge eiwitbinding).
T 1/2elca. 30 min (sofosbuvir), ca. 15 uur (velpatasvir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

sofosbuvir/velpatasvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links