elbasvir/​grazoprevir

Samenstelling

Zepatier Aanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: elbasvir 50 mg, grazoprevir 100 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

elbasvir/​grazoprevir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Preventie van een hepatitis C-infectie bestaat uit het in acht nemen van niet-medicamenteuze maatregelen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van een chronische hepatitis C-infectie, als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling, bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen. De keuze voor een behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype en de mate van reeds aanwezige fibrose in de lever. Zie voor meer informatie en de meest recente behandeladviezen voor volwassenen het HCV-richtsnoer (oktober 2019) (bv. de rubrieken: onbehandelde patiënten, eerder behandelde patiënten, nierinsufficiëntie of gedecompenseerde cirrose).

Indicaties

Bij volwassenen:

  • Behandeling van chronische hepatitis C bij infectie met HCV genotypen 1 en 4, zonodig in combinatie met ribavirine.

Gerelateerde informatie

Dosering

De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van elbasvir/grazoprevir. Zie ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische hepatitis C genotype 1 of 4:

Volwassenen incl. ouderen:

Eén tablet 1×/dag. Behandelduur: HCV genotype 1a: 12 weken. Overweeg een duur van 16 weken en het toevoegen van ribavirine bij een HCV-RNA-niveau op baseline > 800.000 IE/ml en/of bij de aanwezigheid van specifieke NS5A-polymorfismen die minstens een vijfvoudige reductie in de activiteit van elbasvir veroorzaken, om de kans op het falen van de behandeling te verminderen. Genotype 1b: monotherapie gedurende 12 weken. Genotype 4: 12 weken. Overweeg een duur van 16 weken en het toevoegen van ribavirine bij een HCV-RNA-niveau op baseline > 800.000 IE/ml om de kans op het falen van de behandeling te verminderen. In de klinische studies werd de dosis ribavirine gebaseerd op lichaamsgewicht: < 66 kg: 800 mg/dag; 66–80 kg: 1000 mg/dag; 81–105 kg: 1200 mg/dag; > 105 kg: 1400 mg/dag. Deze dosis werd, verdeeld over 2 aparte doses, met voedsel ingenomen. Voor specifieke doseringsvoorschriften incl. dosisaanpassing zie ribavirine#doseringen.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig; bij een (matig-)ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is de toepassing gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie (incl. bij toepassing van hemodialyse of peritoneale dialyse): geen dosisaanpassing nodig.

Bij braken binnen 4 uur na inname, kan er tot 8 uur vóór de volgende geplande dosis een extra tablet worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Vergeten dosis: deze kan alsnog binnen 16 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 16 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.

Toedieningsinformatie: elbasvir/grazoprevir heel innemen met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Het bijwerkingenprofiel is gebaseerd op klinische studies bij patiënten met chronische hepatitis C met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) en behandeling zonder ribavirine:

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): duizeligheid. Slapeloosheid, angst, depressie. Asthenie, prikkelbaarheid. Droge mond, misselijkheid, braken, (boven)buikpijn, diarree, obstipatie. Verminderde eetlust. Spierpijn, gewrichtspijn. Jeuk, alopecia. Verhoging ALAT-waarde (graad 3 of 4).

Soms (0,1-1%): verhoogde waarde totaalbilirubine (graad 3).

Verder zijn gemeld: bij behandeling met ribavirine (< 1%): TIA, anemie.

Interacties

De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in combinatie met ribavirine. Gelijktijdige toediening met andere antivirale middelen tegen HCV is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

Gecontra-indiceerd zijn:

  • Grazoprevir is een substraat voor de leveropnametransporter OATP1B; gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die OATP1B remmen (bv. ciclosporine, gemfibrozil, rifampicine) kan de plasmaconcentratie significant verhogen.
  • Gelijktijdige toediening met gebooste HIV-proteaseremmers, en met het combinatiepreparaat emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat vanwege een combinatie van mechanismen, waaronder CYP3A-remming en OATP1B-remming.
  • Elbasvir en grazoprevir zijn substraten van CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp); gelijktijdig gebruik van inductoren van CYP3A (bv. barbituraten, bosentan, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, etravirine, nevirapine, rifampicine, rifabutine, modafinil en sint-janskruid) of Pgp (bosentan, efavirenz, etravirine) kan de plasmaconcentratie van elbasvir en grazoprevir verlagen wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect.

Overige interacties:

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers (claritromycine, itraconazol, ketoconazol, sommige (ongebooste) HIV-proteaseremmers, cobicistat) verhoogt de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir en wordt hierom niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening met Pgp-remmers zal naar verwachting een minimaal effect hebben op de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir.

Elbasvir en grazoprevir zijn (op intestinaal niveau) BCRP-remmers, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat voor BCRP zijn (zoals sulfasalazine, imatinib en sommige statinen) kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn. Bij gelijktijdige toediening is de maximale dosis atorvastatine 20 mg per dag, rosuvastatine 10 mg per dag, fluvastatine 20 mg per dag, simvastatine 20 mg per dag. Bij pravastatine is geen dosisaanpassing nodig.

Bij combinatie met sunitinib kunnen de spiegels daarvan stijgen (mogelijk veroorzaakt door BCRP-remming in de darm); dosisverlaging van sunitinib kan nodig zijn.

Wees voorzichtig met het combineren van geneesmiddelen die zowel matig-sterke CYP3A-remmers als remmers van meerdere transporters zijn, zoals atazanavir, erytromycine, diltiazem en verapamil.

Tijdens de behandeling met elbasvir/grazoprevir kan de leverfunctie veranderen (cq. verbeteren), waardoor de impact van interacties die via hepatische mechanismen verlopen, gaandeweg kan wijzigen (omdat de plasmaspiegels van hepatische gemetaboliseerde middelen kunnen veranderen). Nauwlettende controle is nodig. Pas eventueel de dosis aan van CYP3A-substraten die een smalle therapeutische breedte hebben (bv. calcineurine-remmers zoals tacrolimus).

De plasmaconcentratie van tacrolimus kan initieel toenemen (door CYP3A-remming); frequente monitoring van de plasmaconcentratie, de nierfunctie en bijwerkingen van tacrolimus wordt aanbevolen bij aanvang van een gelijktijdige behandeling. Nauwlettende controle en mogelijk aanpassing van de dosis van tacrolimus kan ook in het beloop van de behandeling nodig zijn, aangezien tacrolimuswaarden ook weer kunnen afnemen, gerelateerd aan de klaring van HCV.

Controleer bij gebruik van vitamine K-antagonisten nauwkeurig de INR, vanwege een mogelijk veranderende leverfunctie tijdens de behandeling.

Gebruik dabigatran voorzichtig; de combinatietherapie kan de blootstelling aan dabigatran verhogen.

Zie voor overige interacties die optreden bij combinatietherapie met ribavirine ook de afzonderlijke geneesmiddeltekst van ribavirine#interacties.

Zwangerschap

Elbasvir en grazoprevir passeren beide de placenta bij dieren.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Elbasvir/grazoprevir wordt in sommige gevallen gebruikt in combinatie met ribavirine. Zie daarom ook: ribavirine#zwangerschap.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. In combinatie met ribavirine is gebruik gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en hun partners.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing, ook gedurende zes maanden na de beëindiging van de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (elbasvir, grazoprevir). Ja, bij dieren (de concentratie elbasvir in de moedermelk is ca. 4× hoger dan de plasmaconcentratie van het moederdier; bij grazoprevir < 1× zo hoog). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Zie ook ribavirine#lactatie indien ribavirine ook onderdeel is van de therapie.

Contra-indicaties

  • matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15).

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap en Interacties. Zie ook het zonodig gelijktijdig gebruikte geneesmiddel: ribavirine#contra-indicaties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor een beoordeling van afname van activiteit van elbasvir of grazoprevir bij bepaalde substituties bij de genotypen 1a, 1b en 4: zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1, subkop resistentie) via 'Zie ook'.

Co-infectie met hepatitis B: Screen alle patiënten voorafgaand aan de behandeling op een infectie met het hepatitis B-virus (HBV). Gevallen van reactivatie van HBV, soms met een fatale afloop, zijn gemeld tijdens of direct na behandeling met antivirale middelen.

Leverfunctie: Reversibele, meestal asymptomatische, stijging van de ALAT-waarden (tot soms > 5× 'upper limit of normal range'; ULN) treden meestal op in of na week 8 van de behandeling (bereik 6–12 weken) en dalen doorgaans onder continuering van de behandeling (of na voltooiing er van). Controleer vóór de behandeling, in behandelingsweek 8 en ook in week 12 bij een behandelduur van 16 weken en daarnaast op indicatie de leverfunctie. Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van hepatitis zoals vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust, misselijkheid, braken, geelzucht en verkleuring van de ontlasting, en ook bij tekenen van leverdecompensatie of leverfalen. Overweeg staken van de behandeling bij stijging van de ALAT-waarde > 10× ULN. Staak de behandeling ook als verhoging van de ALAT-waarde gepaard gaat met verschijnselen of symptomen van hepatitis, verhoogde waarden van geconjugeerd bilirubine, alkalische fosfatase of de INR.

Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste drie maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.

Onderzoeksgegevens en ervaring: De werkzaamheid in geval van herbehandeling, of indien de patiënt eerder aan dezelfde klasse geneesmiddelen (de NS3/4A of NS5A-remmers) is blootgesteld, is niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:

  • een co-infectie met hepatitis B;
  • levertransplantatiepatiënten;
  • kinderen (< 18 jaar).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met elbasvir/grazoprevir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Elbasvir/grazoprevir is een combinatie van twee antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het hepatitis C-virus (HCV) in meerdere fasen van de virale levenscyclus te bestrijden. Elbasvir is een remmer van HCV NS5A en grazoprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease; beide zijn van essentieel belang voor de virale replicatie.

Kinetische gegevens

Fca. 32% (elbasvir), 20–40% (grazoprevir, na meerdere doses).
T maxca. 3 uur (elbasvir), ca. 2 uur (grazoprevir).
Eiwitbinding> 99,9% (elbasvir), ca. 99% (grazoprevir); binding zowel aan albumine als α1-zuur-glycoproteïne.
Metaboliseringgedeeltelijk door oxidatief metabolisme, voornamelijk door CYP3A.
Eliminatiebeide > 90% met de feces en < 1% met de urine. Elbasvir en grazoprevir worden mede door de zeer hoge eiwitbinding niet verwijderd door hemodialyse. Naar verwachting worden beide stoffen ook niet verwijderd door peritoneale dialyse.
T 1/2elca. 24 uur (elbasvir), ca. 31 uur (grazoprevir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

elbasvir/grazoprevir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links