sofosbuvir/​velpatasvir/​voxilaprevir

Samenstelling

Vosevi Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg en voxilaprevir 100 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

sofosbuvir/​velpatasvir/​voxilaprevir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Preventie van een hepatitis C-infectie bestaat uit het in acht nemen van niet-medicamenteuze maatregelen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van een chronische hepatitis C-infectie, als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling, bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen. De keuze voor een behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype en de mate van reeds aanwezige fibrose in de lever. Zie voor meer informatie en de meest recente behandeladviezen het HCV-richtsnoer (maart 2019) (bv. de rubrieken: onbehandelde patiënten, eerder behandelde patiënten).

Indicaties

  • Behandeling van een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV, alle genotypen) bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

Dosering

De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur zijn afkomstig van de fabrikant van sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Zie ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische hepatitis C:

Volwassenen incl. ouderen:

Eén tablet 400/100/100 mg 1×/dag tijdens de maaltijd. De behandelduur is 8 weken (alle genotypen) voor patiënten die nog niet eerder met direct werkende antivirale middelen (DAA's) behandeld zijn (=therapie-naïef zijn) én waarbij er bij hen géén sprake is van levercirrose. Voor therapie-naïeve patiënten mét een gecompenseerde cirrose is de behandelduur 12 weken; bij infectie met HCV genotype 3 met gecompenseerde cirrose kan een verkorte behandelduur van 8 weken worden overwogen. Bij patiënten bij wie een eerdere behandeling met DAA's heeft gefaald (zonder of met gecompenseerde cirrose) is de behandelduur 12 weken.

Verminderde nierfunctie: bij lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig; de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij terminale nierinsufficiëntie die hemodialyse vereist.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig, de combinatie wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15).

Bij braken binnen 4 uur na inname, een extra tablet laten innemen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis meer innemen.

Bij een vergeten dosis kan deze alsnog binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken dan de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.

Toedieningsinformatie: de tablet in verband met de biologische beschikbaarheid innemen met een maaltijd. Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen niet te kauwen op de tablet en deze niet fijn te maken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (>10 %): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): braken, buikpijn, verminderde eetlust. Myalgie. Verhoogde waarde totaal bilirubine (vaker waargenomen bij gecompenseerde cirrose dan zonder cirrose).

Soms (0,1-1%): spierspasme. Huiduitslag.

Van sofosbuvir is gemeld: het Stevens-Johnson-syndroom.

Interacties

Bij combinatie met ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen (incl. vaginale ringen) neemt de kans op verhoogde ALAT-waarden toe; de combinatie is gecontra-indiceerd; overweeg alternatieve anticonceptiemethoden (bv. anticonceptie met alleen progesteron of niet-hormonale methoden).

Sofosbuvir, velpatasvir en voxilaprevir zijn substraat voor P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Velpatasvir en voxilaprevir zijn ook substraat van OATP1B1 en -B3. In vitro is ook omzetting van velpatasvir door CYP2B6, -2C8 en -3A4, en van voxilaprevir hoofdzakelijk door CYP3A4, waargenomen. Vanwege een sterk verminderde werkzaamheid van sofosbuvir, velpatasvir en/of voxilaprevir is de combinatie met krachtige inductoren van Pgp, CYP2B6, -2C8 en -3A4 gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke inducerende middelen zijn rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid. Combinatie met matig-sterke inductoren van Pgp of CYP (bv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine) wordt niet aanbevolen wegens daling van de plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir en/of voxilaprevir . Klinisch significante interacties met remmers van Pgp, BCRP en CYP450 worden niet verwacht; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir kan worden gecombineerd met dergelijke remmers. Combinatie met sterke remmers van OATP1B (bv. ciclosporine) wordt niet aanbevolen vanwege toename van de plasmaconcentratie van velpatasvir en/of voxilaprevir.

Velpatasvir en voxilaprevir zijn zelf remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp, BCRP, OATP1B1 en -1B3. De gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn voor deze transporteiwitten en waarbij verhoogde plasmaconcentraties kunnen zorgen voor ernstige bijwerkingen is gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn dabigatran (Pgp-substraat; kans op bloeding en anemie) en rosuvastatine (OATP1B en BCRP-substraat; kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse). Gelijktijdige toediening met edoxaban (OATP1B1-substraat) wordt niet aanbevolen; overweeg apixaban of rivaroxaban als combinatie met een directe Xa-remmer nodig is. Wees in verband met een grotere blootstelling voorzichtig met de gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die substraat zijn van deze transporteiwitten en een geringe therapeutische breedte hebben, zoals is vastgesteld voor digoxine (Pgp-substraat; controle van digoxinespiegels aanbevolen). Door remming van Pgp verhoogt de combinatie ook de blootstelling aan tenofovirdisoproxil, met name bij gebruik van een HIV-regime dat een farmacokinetische booster bevat (ritonavir of cobicistat). De toename in de blootstelling aan tenofovir (AUC en Cmax) bedraagt ongeveer 40% bij gelijktijdige behandeling met diverse HIV-regimes. De veiligheid hierbij is niet vastgesteld, controleer op bijwerkingen van tenofovir, in het bijzonder bij een toegenomen kans op een nierfunctiestoornis. Combinatie met atazanavir of lopinavir bevattende HIV-regimes wordt niet aanbevolen.

Combinatie met amiodaron wordt sterk ontraden, vanwege het optreden van ernstige (levensbedreigende) bradycardie en AV-blokkade (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Combinatie met statinen: gelijktijdige toediening met rosuvastatine (BCRP- en OATP1B1-substraat) is gecontra-indiceerd in verband met zeer sterke toename van de plasmaconcentratie en kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse. Pravastatine is ook een OATP1B1-substraat; het mag gecombineerd worden in een maximale dosis van 40 mg 1×/dag (relatief beperkte toename plasmaconcentratie). Interacties met andere statinen zijn niet uitgesloten; combinatie wordt niet aanbevolen.

De absorptie van velpatasvir neemt af bij stijging van de pH; bij combinatie met antacida afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend (12 uur interval) worden toegediend in doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Protonpompremmers kunnen gelijktijdig worden toegediend, in maximale doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.

Controleer nauwlettend de INR-waarde bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, omdat de leverfunctie tijdens de behandeling mogelijk verandert.

Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten van sofosbuvir. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen van velpatasvir echter mogelijk wel een teratogeen effect (toename totale aantal orgaanmisvormingen). Bij dieren bij supratherapeutische doseringen geen aanwijzingen voor teratogene effecten van voxilaprevir.
Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren zijn velpatasvir, voxilaprevir en metabolieten van sofosbuvir aangetroffen in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Zie voor resistentie-geassocieerde substituties (RAS) van het virus (die tot een afname van de werkzaamheid kunnen leiden) bij de verschillende genotypen de productinformatie van de fabrikant CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje resistentie) via 'Zie ook'.

Controle op hepatitis B (HBV) is bij alle patiënten noodzakelijk vóór aanvang van de behandeling. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met zowel een hepatitis C- als een HBV-infectie. De klaring van HCV kan echter leiden tot verhoogde replicatie en reactivatie van HBV. Tijdens de behandeling voor hepatitis C en in de follow-up daarna de HBV-waarden controleren conform huidige richtlijnen.

Co-infectie met HIV: wees voorzichtig met de combinatie met tenofovirdisoproxil-bevattende geneesmiddelen, vooral als er sprake is van een verminderde nierfunctie en/of er tevens gebooste HIV-proteaseremmers worden toegepast. Zie ook de rubriek Interacties.

Bij gebruik in combinatie met amiodaron (en soms andere middelen die de hartslag vertragen) zijn ernstige bradycardie en AV-blokkade gemeld. De kans hierop is groter indien ook β-blokkers worden gebruikt of bij onderliggende hartaandoeningen en/of gevorderde leverziekte. De combinatie van sofosbuvir en amiodaron bij voorkeur vermijden; alléén toepassen als alternatieve anti-aritmica niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als de combinatie noodzakelijk is, bij het starten van sofosbuvir de patiënt minimaal 48 uur continu monitoren in een passende setting. Omdat amiodaron een extreem lange halfwaardetijd heeft (20–100 dagen) deze observatie ook doen als met sofosbuvir wordt gestart bij een patiënt die in de afgelopen paar maanden is gestopt met amiodaron. Instrueer de patiënt die deze combinatie gebruikt om direct contact op te nemen als symptomen van bradycardie of hartblok optreden.

Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste drie maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

  • een ernstige verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening die hemodialyse vereist;
  • patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan;
  • kinderen (< 18 jaar).

Overdosering

Symptomen
geen andere dan de bijwerkingen waargenomen bij doseringen tot 1200 mg (sofosbuvir), 500 mg (velpatasvir) of 900 mg (voxilaprevir).

Therapie
er is geen specifiek antidotum. De behandeling is ondersteunend.

Voor meer informatie over een vergiftiging met sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die via intracellulair metabolisme in de lever wordt omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in hepatitis C-virus (HCV) RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.

Velpatasvir is een pan-genotypische HCV-remmer die werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions.

Voxilaprevir is een pan-genotypische, reversibele remmer van het HCV NS3/4A-protease. Dit protease is essentieel voor de replicatie van het HCV.

Kinetische gegevens

Resorptiesnel (sofosbuvir). De blootstelling en Cmax van alle componenten is hoger wanneer ingenomen met voedsel dan in nuchtere toestand.
T maxca. 2 uur (sofosbuvir), 4 uur (velpatasvir en voxilaprevir).
Eiwitbinding> 99% (velpatasvir en voxilaprevir).
Metaboliseringsofosbuvir in hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (uridine analoog trifosfaat) en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. Velpatasvir: langzaam en in beperkte mate, door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4. Voxilaprevir: langzaam en gedeeltelijk, hoofdzakelijk door CYP3A4.
Eliminatiesofosbuvir vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels als inactieve metaboliet, ca. 3,5% als sofosbuvir. Ongeveer 14% wordt uitgescheiden met de feces en ca. 2,5% met de uitgeademde lucht. Velpatasvir voornamelijk met de feces (94%), ca. 77% onveranderd. Een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert ca. 18% van toegediende sofosbuvir. Voxilaprevir met de feces, ca. 40% onveranderd en 39% als metabolieten. Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse in significante mate velpatasvir of voxilaprevir kan verwijderen uit de circulatie vanwege de hoge eiwitbinding.
T 1/2elca. 30 min (sofosbuvir), 17 uur (velpatasvir), 33 uur (voxilaprevir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links