Geneesmiddelen
Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.
Werking
Werkingsmechanisme
De directwerkende orale anticoagulantia (DOAC's; ook wel NOAC's genoemd) apixaban, edoxaban en rivaroxaban:
- remmen reversibel, krachtig, direct en selectief, de geactiveerde stollingsfactor Xa. Hierdoor wordt zowel de intrinsieke als de extrinsieke route van de bloedstollingscascade onderbroken.
Het DOAC dabigatran:
- remt direct, krachtig, competitief en reversibel, de geactiveerde stollingsfactor IIa (trombine). Hierdoor worden het vrije en fibrinegebonden trombine geremd en neemt de omzetting van fibrinogeen in fibrine af. Hierdoor remt het de door trombine teweeggebrachte plaatjesaggregatie.
Effect
Remming van de vorming van trombine en stolsels veroorzaakt:
- een snel antistollingseffect;
- bloedverdunning.
Typerende bijwerkingen
Relatief frequent
- bloedingen: met name gastro-intestinaal, nasaal, vaginaal en urethraal;
- anemie;
- gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en/of diarree.
Meer informatie
Bloedingen, met name gastro-intestinaal, nasaal, vaginaal en urethraal, zijn de belangrijkste bijwerkingen van DOAC's. Rivaroxaban geeft bij toepassing bij atriumfibrilleren mogelijk een hoger risico op bloedingen dan de overige DOAC's. Ten opzichte van het gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA's; ook wel cumarinederivaten) zijn er voor patiënten tot 75 jaar zonder veel comorbiditeit geen aanwijzingen dat gebruik van DOAC's bij atriumfibrilleren gepaard gaat met meer bloedingen 1. Wel is er bij DOAC's sprake van een consistent beeld van minder intracraniële bloedingen 1 2 3. Uit cohortonderzoek blijkt dat voor patiënten van 75 jaar en ouder bij gebruik van dabigatran en rivaroxaban enige zorg gerechtvaardigd blijft over het extra optreden van gastro-intestinale bloedingen 1 3. De oorzaak van de toegenomen kans hierop is niet bekend, maar reflecteert mogelijk het feit dat het aandeel niet-geabsorbeerde DOAC in het maag-darmstelsel plaatselijk een bloeding van een reeds bestaande laesie kan veroorzaken 4. Toepassing van DOAC's bij diepveneuze trombose (DVT) leidt minder vaak tot ernstige bloedingen dan gebruik van VKA's. Ter preventie van een veneuze trombo-embolie na een grote orthopedische ingreep bestaat er met dabigatran of apixaban een vergelijkbare kans op bloedingen als met een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH). De bloedingskans bij rivaroxaban is bij deze toepassing relatief onzeker 5. Risicofactoren voor bloedingen bij DOAC's zijn een leeftijd ouder dan 75 jaar, verminderde nierfunctie en gelijktijdig gebruik van een trombocytenaggregatieremmer of NSAID 4.
Bij het optreden van ernstige bloedingen is er als antidotum voor dabigatran, idarucizumab beschikbaar. Als antidotum voor apixaban en rivaroxaban is voor volwassenen inmiddels ook andexanet α beschikbaar in Nederland. Alleen voor het DOAC edoxaban is geen antidotum beschikbaar.
Na spinale of epidurale anesthesie moet er (vanwege meer kans op spinale/epidurale hematomen) regelmatig gecontroleerd worden op tekenen van neurologische functiestoornissen, zoals gevoelloosheid of verzwakking van de benen of darm- of blaasdisfunctie.
Een minder ernstige, maar wel belangrijke bijwerking van DOAC's zijn gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en/of diarree. Deze kunnen leiden tot een lagere therapietrouw of het staken van de medicatie. Bij dabigatran en edoxaban is voorlichting over inname tijdens de maaltijd van belang 1 2.
Toepasbaarheid
Ouderen
- zijn er geen verschillen in effectiviteit en veiligheid tussen acenocoumarol, fenprocoumon en de DOAC's bij ouderen. Ephor geeft bij kwetsbare ouderen geen voorkeur aan.
- dient men in het algemeen de keuze voor een DOAC of VKA te maken op basis van individuele kenmerken en wensen van de patiënt, zoals wel of geen regelmatige INR-controle;
- bestaat er bij ouderen binnen de groep DOAC’s geen voorkeur voor één van de middelen. Voor apixaban, dabigatran en rivaroxaban is een snelwerkend antidotum geregistreerd.
Ook de NHG-Standaarden Atriumfibrilleren 1 en Diepe veneuze trombose en longembolie 7 geven aan dat DOAC’s en VKA’s als gelijkwaardig beschouwd kunnen worden. Bij kwetsbare ouderen wordt terughoudendheid in het voorschrijven van DOAC’s geadviseerd, vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij patiënten met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis.
Volgens de productinformatie van de fabrikanten van apixaban, edoxaban en rivaroxaban is bij ouderen geen dosisaanpassing nodig. De productinformatie van dabigatran vermeldt een dosisaanpassing voor ouderen > 75 jaar, omdat een verminderde nierfunctie vaak voorkomt bij deze patiëntengroep; zie de rubriek Nierfunctiestoornis.
Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een VKA bij de verschillende indicaties:
- Trombo-embolie, preventie bij atriumfibrilleren
- Secundaire preventie na een TIA/CVA
- Trombo-embolie, behandeling
Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) bij een totale heup- of knievervangende operatieve ingreep:
Nierfunctiestoornis
Volgens de productinformatie:
- is bij een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 50 ml/min), bij geen van de DOAC’s een dosisaanpassing nodig;
- is bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–49 ml/min), bij apixaban en rivaroxaban (bij toepassing voor de preventie van atherotrombotische complicaties na een acuut coronair syndroom, coronaire hartziekte of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden) geen dosisaanpassing nodig. Voor dabigatran, edoxaban en rivaroxaban geeft de productinformatie een dosisverlaging aan (bij toepassing voor de preventie en behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en ter preventie van een trombo-embolie bij atriumfibrilleren). Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een creatinineklaring < 50 ml/min bij kinderen;
- is er bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 15–29 ml/min), voorzichtigheid geboden bij gebruik van apixaban (bij toepassing voor preventie en behandeling van DVT en PE en postoperatief na een electieve heup- of knievervangende operatie) en rivaroxaban, vanwege een mogelijk significant verhoogde plasmaconcentratie, met een toegenomen kans op bloedingen. Bij apixaban (bij toepassing ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren) en bij edoxaban staat in de productinformatie dat de dosis verlaagd moet worden bij een ernstig verminderde nierfunctie, eveneens vanwege het bloedingsrisico. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een ernstig verminderde nierfunctie bij volwassenen;
- van apixaban, edoxaban en rivaroxaban wordt bij een terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min) of dialyse, het gebruik ontraden.
Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.
Leverfunctiestoornis
Volgens Health Base 8 is er bij Child-Pughscore 5–6 levercirrose geen dosisaanpassing van de DOAC's nodig (geen nadelige effecten bekend). Bij Child-Pughscore 7–9 levercirrose is bij dabigatran geen dosisaanpassing nodig en bij apixaban en edoxaban geen doseeradvies mogelijk vanwege onbekende veiligheid. Rivaroxaban is onveilig vanaf Child-Pughscore 7–9 levercirrose. Bij Child-Pughscore 10–15 levercirrose is bij apixaban, dabigatran en edoxaban geen doseeradvies mogelijk vanwege onbekende veiligheid.
Volgens de productinformatie:
- is bij een licht verminderde leverfunctie bij voorzichtige toepassing van apixaban en edoxaban geen dosisaanpassing nodig;
- is bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9, maar niet gepaard gaand met coagulopathie) bij voorzichtige toepassing van apixaban, edoxaban en rivaroxaban geen dosisaanpassing nodig;
- is bij gestegen leverenzymwaarden van ALAT/ASAT > 2× ULN ('upper limit of normal') of totaal bilirubine ≥ 1,5× ULN bij voorzichtige toepassing van apixaban en edoxaban geen dosisaanpassing nodig. In de productinformatie van apixaban staat wel dat nauwkeurige controle van deze waarden voorafgaand en tijdens de behandeling noodzakelijk is, vanwege het ontbreken van ervaring met het gebruik ervan bij deze patiënten;
- is gebruik van apixaban en edoxaban bij een ernstig verminderde leverfunctie, ontraden. Volgens de productinformatie van dabigatran: niet toepassen bij leverenzymwaarden > 2× ULN;
- zijn apixaban, edoxaban en rivaroxaban gecontra-indiceerd bij een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie én een klinisch relevant bloedingsrisico (bv. aanwezigheid van oesofagusvarices) en rivaroxaban ook bij levercirrose bij Child-Pughscores 7–15. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een leverfunctiestoornis of leverziekte met een afgenomen levensverwachting.
Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.
Zwangerschap
Volgens Lareb 9 zijn er weinig tot geen gegevens bekend over toepassing van DOAC’s tijdens de zwangerschap.
Volgens de productinformatie:
- zijn er, in lijn met de informatie van Lareb, in het algemeen weinig tot geen gegevens over toepassing van DOAC’s tijdens de zwangerschap;
- is in het algemeen het inherente risico op bloedingen, reden om therapie met een DOAC tijdens de zwangerschap af te raden;
- wordt apixaban ontraden tijdens de zwangerschap;
- is dabigatran uitsluitend toe te passen als het gebruik noodzakelijk is. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar over de toepassing tijdens zwangerschap;
- zijn edoxaban en rivaroxaban gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap;
- dienen, bij gebruik van dabigatran, edoxaban en rivaroxaban vrouwen die zwanger kunnen worden, een zwangerschap tijdens de behandeling te voorkomen.
Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.
Lactatie
Volgens Lareb 10 zijn weinig tot geen gegevens bekend van DOAC’s over toepassing tijdens lactatie, en is het onbekend of de middelen overgaan in de moedermelk.
In de productinformatie staat in het algemeen het advies om borstvoeding te staken, of de behandeling met een DOAC te staken/niet te starten. De toepassing van edoxaban of rivaroxaban tijdens de lactatieperiode is gecontra-indiceerd. Voor meer informatie zie de geneesmiddelteksten.
Kinderen
Het Kinderformularium 11 geeft doseringen voor de volgende middelen bij onderstaande indicaties:
- Behandeling van veneuze trombo-embolie en preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie: dabigatran, rivaroxaban.
De productinformatie van dabigatran en rivaroxaban geven dezelfde dosering als het Kinderformularium voor de behandeling van veneuze trombo-embolie en preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie bij kinderen.
Volgens de productinformatie van apixaban en edoxaban zijn de effectiviteit en veiligheid van deze middelen bij kinderen < 18 jaar niet onderzocht; toepassing bij kinderen wordt daarom ontraden.