trombo-embolie, behandeling

Toelichting

Directe orale anticoagulantia (DOAC’s) blijken in klinische studies even effectief als vitamine K-antagonisten (VKA’s) en veroorzaken daarnaast minder intracerebrale bloedingen, maar veroorzaken waarschijnlijk bij hogere doseringen wel extra gastro-intestinale bloedingen bij oudere patiënten, met name dabigatran (en mogelijk ook rivaroxaban) en voornamelijk bij degenen met een gastro-intestinale bloeding in de voorgeschiedenis. Verder is het interactieprofiel van DOAC’s gunstiger in vergelijking met VKA’s. DOAC’s zijn echter relatief minder goed onderzocht bij patiënten met veel comorbiditeit of bij patiënten die veel medicatie gebruiken. Regelmatige INR-controle is bij DOAC’s, in tegenstelling tot VKA’s, niet nodig voor het aanpassen van de dosering. Een mogelijk nadeel van het wegvallen van INR-controle is dat de monitoring op over- en onderbehandeling ook wegvalt 1 2.

Volgens Ephor zijn DOAC’s bij ouderen minstens zo effectiviteit en veilig als VKA’s. In de aangehaalde studies is met name warfarine gebruikt als referentiemiddel. Inmiddels zijn er veel gegevens beschikbaar uit subanalyses en observationeel onderzoek over de veilige toepassing van DOAC's bij ouderen. Hiermee is de aanvankelijke terughoudendheid in voorschrijven van DOAC's bij deze patiëntengroep volgens Ephor niet meer van toepassing 3.

DOAC’s zijn vooral geschikt als de patiënt aan de volgende criteria voldoet:

• voldoende nierfunctie (GFR > 30 ml/min);
• goede therapietrouw.

De richtlijn Antitrombotisch beleid geeft bij de initiële behandeling van een DVT van een been of arm of een longembolie de voorkeur aan een DOAC 2. De NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie geeft aan dat de DOAC’s een gelijkwaardig alternatief zijn voor de cumarinederivaten en dat bij de keuze voor behandeling in overleg met patiënt de voor- en nadelen van beide therapieën moeten worden afgewogen.

DOAC’s lijken onderling niet in effectiviteit te verschillen. Er zijn mogelijk verschillen in veiligheidsprofiel tussen de DOAC’s onderling, maar er is onvoldoende bewijs om op grond hiervan een specifieke DOAC aan te bevelen 1.

Maak in overleg met de patiënt een keuze voor een van de middelen op grond van de nierfunctie, de noodzaak te starten met LMWH-injecties vóór het starten met de DOAC, de noodzaak de dosering aan te passen na 7 of 22 dagen, de toedieningsfrequentie (1 of 2×/dag) en de kosten 1.

Geef vóór het starten met edoxaban of dabigatran eerst 5 dagen een LMWH. Anders dan bij behandeling met cumarinederivaten/LMWH is er dus géén initiële gelijktijdige behandeling 1.

Volgens het NHG lijkt er op basis van het beschikbare bewijs geen verschil te zijn tussen een antistollingsbehandeling gedurende 3 dan wel 6 maanden wat betreft het optreden van een recidief VTE. In het algemeen heeft een kortere behandelduur de voorkeur vanwege het risico op bijwerkingen. Het risico op ernstige bloedingen en sterfte is mogelijk groter bij 6 maanden behandeling, maar er zijn volgens het NHG te weinig gegevens om hier een uitspraak over te doen.

Volgens de NIV-richtlijn Antitrombotisch beleid is de duur van de behandeling van een eerste epidose VTE afhankelijk van meerdere factoren. Hierbij speelt de wens van de patiënt een belangrijke rol, maar lijkt het volgens de NIV duidelijk dat bij een idiopathische VTE een langdurige behandeling (6 maanden of levenslang) met een DOAC effectiever is in het voorkomen van een recidief VTE dan een kortdurende behandeling. Een langdurige behandeling vergroot wel de kans op een bloeding (m.u.v. apixaban 2 en edoxaban 4). Deze bloedingen lijken echter niet levensbedreigend. De NIV adviseert bij voortzetten van de behandeling deze jaarlijks te heroverwegen 2.

Bij een recidief VTE is het risico van een nieuwe VTE na het wederom staken van antistolling hoog. Onderzoek heeft laten zien dat het risico niet beïnvloed wordt door het interval tussen de twee episodes. Het advies van de NIV is dan ook om de antistollingstherapie te continueren 2.

Toelichting

LMWH’s hebben een betere biologische beschikbaarheid en een voorspelbaardere farmacokinetiek dan ongefractioneerde heparine. Hierdoor kan de behandeling met een LMWH worden toegepast in de thuissituatie, met minimale laboratoriumcontroles. In een vergelijking tussen ongefractioneerde heparine en een LMWH gaf de behandeling met een LMWH minder kans op recidief en minder ernstige bloedingen. LMWH’s zijn dan ook de voorkeursmiddelen om een VTE mee te behandelen.

LMWH’s worden gedurende minimaal 5 dagen subcutaan toegediend om uitbreiding van de trombus te voorkomen. LMWH’s kunnen 1–2×/dag worden toegediend. De voorkeur gaat uit naar een éénmaaldaagse dosering (patiëntvriendelijker), uitgezonderd bij een zwangere patiënt.

Er zijn verschillende LMWH’s geregistreerd voor de behandeling van een VTE. Er is geen duidelijke voorkeur uit te spreken voor een specifieke LMWH op basis van effectiviteit en bijwerkingen. De keuze van het toe te passen LMWH verschilt per ziekenhuis. Binnen de groep van de LMWH’s bestaan prijsverschillen.

Gelijktijdig met het LMWH wordt een VKA gestart om een recidief te voorkomen. Door het gebruik van een VKA neemt de kans op een tweede VTE sterk af. VKA’s verminderen de aanmaak van factor II, VII, IX en X. Doordat er geen directe remming van aanwezige stollingsfactoren optreedt en antistollingsfactoren proteïne S en C sneller afnemen, hebben VKA’s geen direct effect. Een INR > 2,0 wordt meestal bereikt na ongeveer 5 dagen. VKA’s dienen daarom altijd gelijktijdig gestart te worden met een LMWH of ongefractioneerde heparine, totdat op twee achtereenvolgende dagen een INR > 2,0 is bereikt.

De verschillende VKA’s zijn therapeutisch even werkzaam. Het voordeel van fenprocoumon is dat daarmee een stabielere instelling kan worden bereikt; het heeft als nadeel dat het beredeneren van de dosering wat lastiger kan zijn. De keuze voor de soort cumarinederivaat is afhankelijk van afspraken met de plaatselijke trombosedienst.

De belangrijkste bijwerking van VKA’s is het optreden van een bloeding. De kans op een ernstige bloeding bij het gebruik van VKA’s ligt tussen de 1 en 3% per jaar.

Volgens het NHG lijkt er op basis van het beschikbare bewijs geen verschil te zijn tussen behandeling gedurende 3 dan wel 6 maanden wat betreft het optreden van een recidief VTE. In het algemeen heeft een kortere behandelduur de voorkeur vanwege het risico op bijwerkingen. Het risico op ernstige bloedingen en sterfte is mogelijk groter bij 6 maanden behandeling, maar er zijn volgens het NHG te weinig gegevens om hier een uitspraak over te doen.

Volgens de NIV-richtlijn Antitrombotisch beleid is de duur van de behandeling van een eerste epidose VTE afhankelijk van meerdere factoren. Hierbij speelt de wens van de patiënt een belangrijke rol, maar lijkt het volgens de NIV duidelijk dat bij een idiopathische VTE een langdurige behandeling (6 maanden of levenslang) met een VKA effectiever is in het voorkomen van een recidief VTE dan een kortdurende behandeling. Een langdurige behandeling vergroot wel de kans op een bloeding. Deze bloedingen lijken echter niet levensbedreigend. De NIV adviseert bij voortzetten van de behandeling deze jaarlijks te heroverwegen 2.

Bij een recidief VTE is het risico van een nieuwe VTE na het wederom staken van antistolling hoog. Onderzoek heeft laten zien dat het risico niet beïnvloed wordt door het interval tussen de twee episodes. Het advies van de NIV is dan ook om de antistollingstherapie te continueren 2.

Toelichting

Bij een maligniteit:

Kanker verhoogt het risico op het krijgen van een VTE. Verondersteld wordt dat dit een gevolg is van zowel de maligniteit zelf als van de behandeling (chemotherapie, centraal veneuze lijnen, chirurgie). Ook is het risico op het krijgen van een VTE bij kankerpatiënten die geopereerd worden, groter dan bij patiënten zonder maligniteit die geopereerd worden.

Behandel patiënten met VTE en een maligniteit met een LMWH óf met een DOAC. De effectiviteit in het voorkomen van een recidief VTE is met een DOAC groter dan een met een LMWH, maar er is wel meer kans op ernstige bloedingen, in het bijzonder bij patiënten met een tumor in het maag-darmstelstel, in de maag, lever, pancreas of het urogenitale gebied of met een hoog geschat bloedingsrisico op basis van andere factoren. Vandaar dat bij deze patiënten de voorkeur uitgaat naar een LMWH. De effectiviteit van edoxaban, voorafgegaan door ten minste 5 dagen een LMWH, en in mindere mate die van rivaroxaban voor deze patiëntengroep is vastgesteld in onderzoek. Dat geldt niet voor de andere DOACs 2.

Er is geen overtuigend bewijs dat een LMWH tijdens verlengde behandeling effectiever is dan orale antistolling. Overweeg daarom, na een initiële behandeling met LMWH, na 6 maanden over te stappen op orale antistolling. Maak bij de voorgezette behandeling regelmatig, en in ieder geval jaarlijks, een individuele afweging tussen het verlagen van het recidief tromboserisico en het bloedingsrisico tijdens behandeling met antistolling 2.

Bij een ernstig verminderde nierfunctie:

Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is er geen duidelijk voordeel en mogelijk zelfs een nadeel van ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH in het voorkomen van recidief VTE en/of ernstige bloedingen. In de praktijk kan overwogen worden om kortdurend gebruik van een ongefractioneerde heparine te verkiezen boven LMWH als een patiënt instabiel is, mogelijk een spoedingreep zal moeten ondergaan of een bijkomstig verhoogd risico op ernstige bloedingen heeft, bijvoorbeeld een trombocytopenie of gebruik van dubbele trombocytenaggregratieremming. De reden hiervoor is dat ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH makkelijker en sneller te antagoneren is (wijziging van de pompdosering en/of toediening van protamine) 2.

Bij het antifosfolipidensyndroom:

Het antifosfolipiden syndroom (APS) is gedefinieerd als het optreden van een veneuze of arteriële trombose en/of zwangerschap gerelateerde morbiditeit (> 3 onverklaarde opeenvolgende spontane abortus < 10 weken of ernstige (pre-)eclampsie < 34e week zwangerschap) in combinatie met bij herhaling aangetoonde aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen en/of een lupus anticoagulans.

APS wordt beschouwd als een primaire auto-immuun ziekte, maar kan ook secundair voorkomen bij bijvoorbeeld systemische lupus erythematodes (SLE) (30–40% van de patiënten met SLE heeft APS) of ziektes als reumatoïde artritis, systemische sclerose en dermatomyositis. Bij APS is de kans op recidief trombose verhoogd, waardoor patiënten vaak langdurig met antistolling worden behandeld.

APS-patiënten met een trombose en indicatie voor antistolling hebben een lager risico op (recidief) arteriële trombotische complicaties bij behandeling met VKA ten opzichte van behandeling met een DOAC. De meest overtuigende studie is gedaan bij patiënten die drievoudig positief waren. Maar de grootte van het effect is ook aanwezig bij andere patiënten die volgens de internationale criteria APS hebben. Ten aanzien van bloedingen is er geen groot verschil tussen VKA en DOAC en als er al een verschil is, is dit ten gunste van de behandeling met VKA 2.

Bespreek bij patiënten met een veneuze trombo-embolie bij wie APS wordt vastgesteld de optie van overzetten van een DOAC naar een VKA 2.

Voorafgaand aan en tijdens de zwangerschap:

Het advies is om vrouwen die buiten de zwangerschapsperiode behandeld worden met anticoagulantia, tijdens de zwangerschap te behandelen met een therapeutische dosis LMWH. Gebruik van vitamine K-antagonisten tijdens de eerste zes weken van de zwangerschap leidt waarschijnlijk niet tot teratogeniciteit. De richtlijn Antitrombotisch beleid adviseert daarom niet al vóór de zwangerschap over te stappen op een LMWH, vanwege de belasting van subcutane toediening. Lareb adviseert wél al voorafgaand aan de zwangerschap, bij een kinderwens, over te stappen van een vitamine K-antagonist naar een LMWH 5. Gebruik van DOACs tijdens conceptiepogingen wordt door de richtlijn Antitrombotisch beleid sterk ontraden; vrouwen die zwanger willen worden kunnen overgezet worden op acenocoumarol. Lareb geeft aan dat er weinig tot geen gegevens zijn over het gebruik van DOAC's tijdens de zwangerschap. Zij adviseren de theoretische risico’s (zoals het ontstaan van bloedingen bij de zwangere of bij het ongeboren of pasgeboren kind) af te wegen tegen de mogelijke risico’s van de onderliggende ziekte voor de zwangere en de zwangerschap 6. Als een vitamine K-antagonist gewenst is heeft acenocoumarol de voorkeur boven fenprocoumon, vanwege de kortere halfwaardetijd. Het advies is om frequent zwangerschapstesten te doen zodra de menstruatie uitblijft. Direct bij vaststelling van zwangerschap dient de vitamine K-deficiëntie te worden opgeheven door het staken van de vitamine K-antagonist en toediening van vitamine K oraal. Start op dezelfde dag met een therapeutische dosis LMWH. Er zijn geen onderzoeken die een verbetering van klinische uitkomsten (recidief VTE of bloedingen) van dosisaanpassing van therapeutische LMWH op basis van anti-Xa metingen hebben aangetoond of verworpen; de richtlijn Antitrombotisch beleid doet hier daarom geen uitspraak over 2.

Toelichting

Fondaparinux is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. In een onderzoek naar het effect van fondaparinux werd een vermindering van het aantal VTEs gezien ten opzichte van placebo. Tevens werd minder vaak uitbreiding van de tromboflebitis en werden minder recidieven gezien 1.

Toelichting

Rivaroxaban is niet geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. Er bestaat onzekerheid over het verschil in effect tussen fondaparinux en rivaroxaban op cruciale eindpunten, vanwege een gering aantal events en tekortkomingen in de studieopzet.

Toelichting

Geen van de LMWH’s is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. Er is geen duidelijke voorkeur voor een specifieke LMWH uit te spreken op basis van effectiviteit en bijwerkingen. De keuze van het toe te passen LMWH verschilt per ziekenhuis. Binnen de groep van de LMWH’s bestaan prijsverschillen.