trombo-embolie, behandeling

Advies

Een veneuze trombo-embolie of longembolie kan behandeld worden met een directwerkend oraal anticoagulans (DOAC) of met de combinatie van een laagmoleculairgewicht-heparine (LMWH) en een vitamine K-antagonist (VKA) als initiële behandeling, gevolgd door een 3–6 maanden durende onderhoudsbehandeling met een VKA.

Bij een kleine tromboflebitis wordt een afwachtend beleid geadviseerd. Er kan symptomatisch behandeld worden met pijnstillers en lokale koude kompressen. Bij een echografisch bevestigde tromboflebitis van > 5 cm of een tromboflebitis met een verbinding naar het diepe systeem, wordt geadviseerd te behandelen met fondaparinux of een LMWH.

Behandelplan

Behandeling veneuze trombose

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    • Bij een DVT het aangedane been compressief zwachtelen totdat het oedeem is verdwenen.
    • Na het verdwijnen van oedeem, elastische onderbeenkousen laten aanmeten en adviseren deze gedurende 2 jaar te dragen.
    • Ontraad bij vrouwen het gebruik van oestrogenen.
    • Bespreek stoppen met roken en afvallen bij overgewicht.
    • Bedrust is niet nodig.

    Combineer niet-medicamenteus beleid met medicamenteuze behandeling (zie stap 2).

    Toelichting

    Zwachtelen en elastische kousen: Een DVT gaat meestal gepaard met oedeem in het aangedane been. Door het been compressief te zwachtelen verdwijnt het oedeem. In het begin moet meestal tweemaal per week gezwachteld worden om een goede compressie te houden, later kan worden volstaan met éénmaal per week. Wanneer het oedeem is verdwenen dient de patiënt therapeutisch elastische kousen (klasse III 34–46 mmHg op enkelniveau) te dragen ter preventie van het post-trombotisch syndroom (PTS). Het dragen van deze kousen halveert het risico op het PTS van 60% naar 28%.

    Anticonceptie: Oestrogenen vermeerderen de kans op diepveneuze trombose. Hormonale anticonceptiva van de tweede generatie vermeerderen de kans op trombose met een factor 3 (5–7/10.000), de derde generatie met ongeveer een factor 5 (6–12/10.000). Terughoudendheid met het gebruik van oestrogenen is dus aangewezen zowel in de acute fase als na een doorgemaakte trombose. Indien de vrouw nog een zwangerschapswens heeft dient er doorverwezen te worden naar de tweedelijnszorg voor counseling [1].

    Additionele risicofactoren: Roken en overgewicht zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van een DVT of longembolie en dienen besproken te worden. Enkele (kleine) studies hebben laten zien dat mobilisatie niet leidt tot meer longemboliëen of complicaties en hoeft dan ook niet ontraden te worden [1].

  2. Start antitromboticum

    De keuze tussen een DOAC of VKA is afhankelijk van patiëntkenmerken (zie ook de Toelichting bij DOAC oraal).

    Voor VTE secundair aan maligniteit, bij nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en levensbedreigende longembolie zijn aparte behandelopties opgenomen.

  3. DOAC oraal

    Kies één van de volgende middelen:

    Behandel eventueel eerst met een LMWH subcutaan; dit wordt vooral aanbevolen bij dabigatran. Kies één van de volgende middelen:

    Let op

    Wees terughoudend met het voorschrijven van DOAC’s bij kwetsbare ouderen, omdat er voor deze patiëntencategorie nog te weinig praktijkgegevens beschikbaar zijn m.b.t. de veiligheid van DOAC’s [5].

    Contra-indicaties voor DOAC’s zijn:

    • ernstige lever- en/of nierfunctiestoornis;
    • ernstige hypertensie (diastolische tensie > 120 mmHg);
    • verminderde therapietrouw;
    • kunsthartklep of reumatische mitralisklepstenose;
    • interacties met comedicatie.

    Wees voorzichtig bij:

    • hemorragische diathese;
    • ulcera in tractus digestivus.

    Controle van de nierfunctie (m.n. bij gebruik van dabigatran en edoxaban) is belangrijk, omdat de DOAC’s in meer of mindere mate door de nieren worden geëlimineerd.

    Toelichting

    Directe orale anticoagulantia (DOAC’s) waren in klinische studies even effectief als vitamine K-antagonisten (VKA’s) en veroorzaken daarnaast minder intracerebrale bloedingen, maar waarschijnlijk wel extra gastro-intestinale bloedingen bij oudere patiënten. Verder is het interactieprofiel gunstiger. Regelmatige INR-controle is bij DOAC’s, in tegenstelling tot VKA’s, niet nodig voor het aanpassen van de dosering. Een mogelijk nadeel van het wegvallen van INR-controle is dat de monitoring op over- en onderbehandeling ook wegvalt. Daarbij hebben DOACS’s een relatief korte halfwaardetijd (5–17 uur), waardoor de bescherming tegen een CVA snel verloren kan gaan bij ‘non-compliance’. Ten slotte zijn er weinig gegevens over de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s op langere termijn (vooral bij multi-morbiditeit).

    DOAC’s lijken vooral geschikt indien de patiënt aan de volgende criteria voldoet:

    • relatief weinig comorbiditeit;
    • goede nierfunctie (GFR > 50 ml/min);
    • goede therapietrouw.

    Oudere patiënten (> 75 jaar): Volgens de literatuur verschillen de effectiviteit van VKA’s en DOAC’s bij oudere patiënten (> 75 jaar) niet veel van elkaar. In de aangehaalde studies is met name warfarine gebruikt als vergelijkingsmiddel. Op dit moment ontbreken specifieke studies naar de effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van acenocoumarol en fenprocoumon bij ouderen. De huidige beschikbare data in de dagelijkse praktijk bij patiënten ouder dan 75 jaar, zijn ongeveer vergelijkbaar met de trialdata voor deze patiëntencategorie. In de huidige situatie wordt bij het voorschrijven van DOAC’s aan ouderen een bewuste keuze gemaakt, op basis van een specifiek profiel van de patiënt (de individuele karakteristieken en wensen) [5].

  4. LMWH subcutaan + VKA oraal

    Kies één van de volgende LMWH's:

    En start gelijktijdig één van de volgende VKA's:

    Geef het LMWH gedurende minimaal 5 dagen. Staak het LMWH wanneer op 2 achtereenvolgende dagen een INR > 2.0 is bereikt.

    De duur van een onderhoudsbehandeling met een VKA is 3–6 maanden.

    Let op

    Contra-indicaties voor LMWH:

    • eerder opgetreden trombocytopenie bij (laagmoleculairgewicht) heparine.

    Wees voorzichtig bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (< 30 ml/min);
    • ulcera in tractus digestivus.

    Contra-indicaties voor VKA:

    • ernstige leverfunctiestoornis;
    • ernstige hypertensie (diastolische tensie > 120 mmHg).

    Wees voorzichtig bij:

    • hemorragische diathese;
    • ulcera in tractus digestivus.

    Toelichting

    LMWH’s hebben een betere biologische beschikbaarheid en een voorspelbaardere farmacokinetiek dan ongefractioneerde heparine. Hierdoor kan de behandeling met een LMWH worden toegepast in de thuissituatie, zonder extra laboratoriumcontroles. In een vergelijking tussen ongefractioneerde heparine en een LMWH gaf de behandeling met een LMWH minder kans op recidief en minder ernstige bloedingen. LMWH’s zijn dan ook de voorkeursmiddelen om een VTE mee te behandelen. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis wordt aangeraden te behandelen met ongefractioneerde heparine, indien toch voor LMWH’s wordt gekozen, moet de dosering worden aangepast op basis van anti-Xa spiegels [2].

    LMWH’s worden gedurende minimaal 5 dagen subcutaan toegediend om uitbreiding van de trombus te voorkomen. LMWH’s kunnen 1–2×/dag worden toegediend. De voorkeur gaat uit naar een éénmaaldaagse dosering (patiëntvriendelijker), uitgezonderd bij een zwangere patiënt.

    Er zijn verschillende LMWH’s geregistreerd voor de behandeling van een VTE. Er is geen duidelijke voorkeur voor een specifieke LMWH uit te spreken op basis van effectiviteit en bijwerkingen. De keuze van het toe te passen LMWH verschilt per ziekenhuis. Binnen de groep van de LMWH’s bestaan prijsverschillen.

    Gelijktijdig met het LMWH wordt een VKA gestart om een recidief te voorkomen. Door het gebruik van een VKA neemt de kans op een tweede VTE sterk af. VKA’s verminderen de aanmaak van factor II, VII, IX en X. Doordat er geen directe remming van aanwezige stollingsfactoren optreedt, hebben VKA’s geen direct effect. Een INR > 2,0 wordt meestal bereikt na ongeveer 5 dagen. VKA’s dienen daarom altijd gelijktijdig gestart te worden met een LMWH of ongefractioneerde heparine, totdat op twee achtereenvolgende dagen een INR > 2,0 is bereikt.

    De verschillende VKA’s zijn therapeutisch even werkzaam. Het voordeel van fenprocoumon is dat daarmee een stabielere instelling kan worden bereikt; het heeft als nadeel de langere werkingsduur waardoor bloedingen moeilijker te couperen zijn.

    De belangrijkste bijwerking van VKA’s is het optreden van een bloeding. De kans op een ernstige bloeding bij het gebruik van VKA’s ligt tussen de 1 en 3% per jaar.

  5. Bij specifieke patiëntengroepen (tweedelijnszorg)

    Bij VTE secundair aan maligniteit:

    Geef de eerste 6 maanden monotherapie met een LMWH subcutaan. Kies één van de volgende middelen:

    Daarna de belasting van de dagelijkse injecties met een LMWH afwegen tegen iets meer kans op een recidief met DOAC’s of een vitamine K-antagonist ten opzichte van een LMWH.

    Bij nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min):

    Start met:

    En start gelijktijdig één van de volgende VKA's:

    Geef heparine gedurende minimaal 5 dagen. Staak heparine wanneer op 2 achtereenvolgende dagen een INR > 2.0 is bereikt.

    Bij levensbedreigende longembolie of Phlegmasia caerulea dolens:

    Start trombolyse, gevolgd door:

    En start gelijktijdig met heparine één van de volgende VKA's:

    Geef heparine gedurende minimaal 5 dagen. Staak heparine wanneer op 2 achtereenvolgende dagen een INR > 2.0 is bereikt.

    Let op

    Als alternatief bij heparine-geïnduceerde trombocytopenie kunnen argatroban of danaparoïde worden toegepast.

    Toelichting

    Bij nierinsufficiëntie:

    Vanwege de afgenomen renale klaring van LMWH’s gaat de voorkeur uit naar intraveneuze ongefractioneerde heparine. Ongefractioneerde heparine wordt hepatisch geklaard, waardoor een voorspelbaarder effect wordt verkregen dan met LMWH’s.

    Gelijktijdig met heparine wordt een VKA gestart om een recidief te voorkomen. Een INR > 2,0 wordt na ongeveer 5 dagen bereikt. VKA’s dienen daarom altijd gelijktijdig gegeven te worden met een LMWH of ongefractioneerde heparine, totdat op twee achtereenvolgende dagen een INR > 2,0 is bereikt.

    Bij ernstige VTE:

    In het algemeen wordt trombolyse wegens het bloedingsrisico niet aangeraden bij DVT en longembolie. Het advies is trombolyse te reserveren voor ernstige gevallen:

    • bij massale DVT met bedreiging van amputatie van een ledemaat;
    • bij de behandeling van patiënten met een massale levensbedreigende longembolie.

    De behandeling met trombolytica wordt gevolgd door de behandeling met ongefractioneerde heparine, omdat dit beter te couperen is bij het optreden van ongewenste bloedingen.

    Als alternatief bij heparine-geïnduceerde trombocytopenie kunnen argatroban of danaparoïde worden toegepast.

    Gelijktijdig met heparine wordt een VKA gestart om een recidief te voorkomen. Een INR > 2,0 wordt na ongeveer 5 dagen bereikt. VKA’s dienen daarom altijd gelijktijdig gegeven te worden met een LMWH of ongefractioneerde heparine, totdat op twee achtereenvolgende dagen een INR > 2,0 is bereikt.

Behandeling tromboflebitis

  1. Start symptomatisch beleid

    • pijnstilling met paracetamol of een NSAID;
    • lokale koude kompressen.

    Controleer wekelijks, of eerder bij klachten.

    Ga naar de volgende stap bij een echografisch bevestigde tromboflebitis van > 5 cm of een tromboflebitis met een verbinding naar het diepe systeem.

    Toelichting

    Bij tromboflebitis bestaat het risico dat het zich uitbreidt of tot een VTE ontwikkelt. De kans hierop is gering, maar neemt toe naarmate de tromboflebitis groter is, of gelegen is in de buurt van de verbinding met het diepe systeem. Bij een vermoeden van een grote tromboflebitis of ligging in de lies of knie, kan door middel van echografie de grootte van de tromboflebitis objectief worden vastgesteld.

  2. Start fondaparinux of LMWH

  3. fondaparinux

    gedurende 45 dagen.

    Let op

    Contra-indicatie:

    • nierfunctie < 20 ml/min

    Wees voorzichtig bij:

    • hemorragische diathese;
    • ulcera in tractus digestivus.

    Toelichting

    Fondaparinux is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. In een onderzoek naar het effect van fondaparinux werd een vermindering van het aantal VTE gezien ten opzichte van placebo. Tevens werden minder uitbreidingen van de tromboflebitis en minder recidieven gezien. De geadviseerde behandelduur met fondaparinux bedraagt 45 dagen.

  4. LMWH (offlabel)

    Kies één van de volgende middelen:

    gedurende 30-45 dagen.

    Let op

    Contra-indicaties voor LMWH:

    • eerder opgetreden trombocytopenie bij (laagmoleculairgewicht) heparine.

    Wees voorzichtig bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (< 30 ml/min);
    • ulcera in tractus digestivus.

    Toelichting

    Geen van de LMWH’s is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. Er is geen duidelijke voorkeur voor een specifieke LMWH uit te spreken op basis van effectiviteit en bijwerkingen. De keuze van het toe te passen LMWH verschilt per ziekenhuis. Binnen de groep van de LMWH’s bestaan prijsverschillen.

Achtergrond

Definitie

Veneuze trombo-embolie (VTE) is een (gedeeltelijke) afsluiting van de diepe, veneuze vaten van het been, bekken, arm of long door een trombus. Bij een diepveneuze trombose (DVT) is sprake van een trombus in de diepe venen van het been. Een longembolie is vaak het gevolg van het losschieten van een embolus uit het been, welke vastloopt in de venen van de longen. De kans op het krijgen van een longembolie bij een DVT is aanzienlijk kleiner bij een distaal gelokaliseerde DVT (trombus in de kuitvenen) dan bij een proximaal gelokaliseerde DVT.

Drie factoren die het ontstaan van een trombus bevorderen, zijn beschreven in de trias van Virchow:

  1. onderbrekingen in de bloedstroom (bv. bij atriumfibrilleren)
  2. een beschadiging van de vaatwand (bv. atherosclerose of vasculitis)
  3. stollingsstoornissen zoals de factor V Leiden-mutatie of het antifosfolipidensyndroom.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen uitgelokte en niet-uitgelokte VTE. Uitgelokte VTE heeft een aanwijsbare oorzaak, zoals een recente operatie, trauma, immobilisatie, oestrogeengebruik, zwangerschap/kraambed, maligniteit, vliegreis langer dan 12 uur.

In deze tekst zijn de behandeling van diepveneuze trombose, longembolie, tromboflebitis en de preventie van een recidief beschreven.

Symptomen

Pathologisch zijn een longembolie en een DVT verwant, maar de klinische uiting is sterk verschillend.

Diepveneuze trombose

Een DVT geeft vaak klachten maar kan ook asymptomatisch verlopen. Een symptomatische DVT wordt meestal herkend aan de lokale roodheid en zwelling, waardoor een rechts-links-verschil in kuitomvang kan ontstaan. Mobilisatie of palpitatie van de venen kan hierbij pijnlijk zijn. Klachten kunnen acuut optreden of langzaam toenemen, zowel met als zonder een causale oorzaak zoals een trauma.

Longembolie

Hoewel ook een longembolie asymptomatisch kan verlopen, gaat deze vaak gepaard met dyspneu, tachypneu, pleurapijn, tachycardie, hoest, een lage pO2 en hemoptoë. De ernst van de klachten is afhankelijk van de lokalisatie en de grootte van de trombus. Een massieve longembolie kan leiden tot een circulatoire collaps. In veel gevallen is naast een longembolie sprake van een DVT.

Tromboflebitis

Tromboflebitis is een ontsteking van de oppervlakkige venen ten gevolge van trombusvorming.

Behandeldoel

De behandeling is er in eerste instantie op gericht uitbreiding en complicaties van de VTE te voorkomen. Op de lange termijn richt de behandeling zich op het voorkomen van een recidief.

Uitgangspunten

De behandeling van een DVT kan door de huisarts worden uitgevoerd. Er zijn echter meerdere redenen om een patiënt toch klinisch te behandelen, zoals: een vermoeden van een longembolie, leeftijd < 18 jaar of gewicht < 50 kg, DVT tijdens zwangerschap of kraamperiode, bij ernstige nierinsufficiëntie (< 30 ml/min), extreem overgewicht, risico van ernstige bloeding, psychosociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is, een actieve maligniteit of bij behandeling voor een maligniteit in de laatste 12 maanden.

De behandeling van een (aangetoonde) longembolie vindt altijd plaats in de tweedelijnszorg.

Het onderscheid tussen uitgelokte en niet-uitgelokte VTE is van belang om de recidiefkans in te schatten en daarmee de duur van de behandeling. Bij een niet-uitgelokte VTE is de recidiefkans in het algemeen groter dan bij een uitgelokte VTE. De wijze van antistolling bij DVT en longembolie is identiek, omdat de twee ziektebeelden manifestaties van hetzelfde ziekteproces zijn. In het geval van een DVT zal het been ook gezwachteld worden ter preventie van het post-trombotisch syndroom.

Veneuze trombo-embolie wordt behandeld met DOAC’s (directwerkende orale anticoagulantia, vroeger ook wel NOAC's genoemd) of VKA's (vitamine K-antagonisten). Deze middelen zijn op basis van recente analyse van de wetenschappelijke bewijzen in Nederland gelijkgesteld. De adviezen van de NIV (Nederlandse Internisten Vereniging) en het NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap), wat betreft de behandeling van VTE, verschillen van elkaar. De NIV heeft een duidelijke voorkeur voor DOAC’s boven VKA's vanwege het veiligere profiel van DOAC’s wat betreft de ernst van de bloedingen die kunnen optreden. Het NHG stelt beide behandelingen gelijkwaardig.

Bij de behandeling van VTE met VKA wordt gestart met een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) gedurende 5–7 dagen, waarbij gelijktijdig wordt gestart met een VKA ter preventie van een recidief. Als voor een DOAC wordt gekozen, met uitzondering van dabigatran, is een LMWH niet noodzakelijk.

Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (< 30 ml/min) heeft ongefractioneerde heparine de voorkeur boven LMWH als initiële therapie.

In de zwangerschap worden LMWH tweemaal daags gedoseerd, waarbij de patiënt ingesteld wordt op een anti-Xa spiegel tussen de 0,6–1,0 anti-Xa IE/ml; dit vanwege een toegenomen klaring. Vanwege de teratogeniteit van de VKA in week 6 t/m 16 van de zwangerschap, wordt bij een actuele zwangerschapswens de patiënt ingesteld op acenocoumarol vanwege de korte halfwaardetijd. Bij een vastgestelde zwangerschap wordt de patiënt overgezet op een tweemaaldaags regime LMWH.

Bij patiënten met een VTE ten gevolge van een maligniteit wordt geadviseerd de eerste 6 maanden met een LMWH te behandelen. Na 6 maanden dient de belasting voor de patiënt van de dagelijkse injectie met een LMWH afgewogen te worden tegen iets meer kans op een recidief met een VKA ten opzichte van een LMWH.

De onderhoudsbehandeling wordt bij een eerste episode van een DVT, onafhankelijk van de aanwezigheid van uitlokkende factoren, gedurende 3 maanden voortgezet. Hierna vindt een herevaluatie plaats. Indien het continueren van de behandeling geïndiceerd is, wordt de behandeling gecontinueerd waarbij jaarlijks een herevaluatie plaatsvindt. Bij een recidief wordt na het starten van de medicatie verwezen naar de internist voor het te bepalen beleid.

Het wordt afgeraden om na de onderhoudsbehandeling van DVT, te starten met acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium als profylaxe van een recidief.

Bij een levensbedreigende longembolie of bij een massale DVT met phlegmasia caerulea dolens, kan trombolyse worden overwogen. Daarbij moet rekening worden gehouden met een vergroot bloedingsrisico.

Bij een kleine tromboflebitis wordt een afwachtend beleid geadviseerd. Er kan symptomatisch behandeld worden met pijnstillers en lokale koude kompressen. Bij een echografisch bevestigde tromboflebitis van > 5 cm of een tromboflebitis met een verbinding naar het diepe systeem, wordt geadviseerd te behandelen met fondaparinux of een LMWH.

Geneesmiddelen

direct werkende orale anticoagulantiaToon kosten

directe trombineremmersToon kosten

heparinen, LMWH'sToon kosten

heparinen, overigeToon kosten

mucopolysaccharidepolysulfatenToon kosten

salicylaten als trombocytenaggregatieremmersToon kosten

trombolyticaToon kosten

vitamine k antagonistenToon kosten

Literatuur

  1. NHG-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie. Eerste herziening. Huisarts Wet 2015; 58: 26-35.
  2. Nederlandse Internisten Vereniging. Richtlijn antitrombotisch beleid. 2016.
  3. Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, et al. Clinical and Safety Outcomes Associated With Treatment of Acute Venous Thromboembolism. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2014; 312: 1122–35.
  4. American Society of Hematology. Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Adults with Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT). 9th ed. 2013.
  5. Ephor. Vitamine K-antagonisten en Niet-vitamine K Anticoagulantia. Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt. 2e dr. 2016.
  6. NHG-Standpunt Anticoagulantia: Cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig. Huisarts Wet 2016; 59: 406-9.

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Vergelijken

trombo-embolie, behandeling vergelijken met een andere indicatie.