Geneesmiddelen

Stofnaam

Geneesmiddel

Indicatie

Toediening

abacavir

Abacavir, Ziagen

HIV-infectie

oraal, oraal vloeibaar

emtricitabine

Emtriva

HIV-infectie

oraal

lamivudine

Epivir, Lamivudine, Zeffix

hepatitis B, HIV-infectie

oraal, oraal vloeibaar

stavudine

Zerit

HIV-infectie

oraal

tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil, Viread

hepatitis B, HIV-infectie

oraal

zidovudine

Retrovir oraal, Retrovir parenteraal

HIV-infectie

oraal, oraal vloeibaar, parenteraal (i.v. inf)

Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.

Werking

Werkingsmechanisme

HIV-nucleoside-reverse-transcriptase-remmers (NRTI's):

  • remmen – na intracellulaire omzetting in een di- of trifosfaat – het HIV-reverse-transcriptase-enzym en blokkeren de verlenging van de virale DNA-keten. Hierdoor wordt de HIV-replicatie geremd.
  • emtricitabine, lamivudine en tenofovir remmen in de actieve vormen ook het HBV-polymerase-enzym. Hierdoor wordt de HBV-replicatie geremd.

Effect

Bij HIV-infectie, als onderdeel van combinatie antiretrovirale therapie (cART):

  • vermindering van de virusconcentratie (HIV-1-RNA) in plasma (virologische respons);
  • toename van het aantal CD4-T-cellen;
  • herstel en behoud van de immunologische afweer;
  • vermindering van HIV-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.

Bij HBV-infectie:

  • vermindering van de virusconcentratie (HBV-DNA);
  • verbetering van de leverconditie.

Meer informatie

Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een RNA-virus dat zich vermenigvuldigt in de CD4-positieve macrofagen en T-helper-lymfocyten van het immuunsysteem van de mens. Hiervoor maakt het virus o.a. gebruik van virale enzymen, zoals reverse-transcriptase (voor de omzetting van viraal RNA naar viraal DNA), integrase (voor de insertie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel) en protease (voor de omzetting van viraal mRNA naar viraal eiwit). Deze verschillende stappen vormen aangrijpingspunten van diverse geneesmiddelgroepen, zoals de CCR5-antagonisten, HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, HIV-non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's), HIV-integraseremmers (INSTI's) en HIV-proteaseremmers (PI's). Bij de virusvermenigvuldiging ontstaan frequent mutaties. Hierdoor worden virussen op den duur resistent tegen een toegepaste behandeling. Door combinatie van antiretrovirale middelen uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen wordt het HIV in meerdere fasen van de virale levenscyclus bestreden. Dit resulteert doorgaans in een hoge virologische respons.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent:

  • myopathie;
  • perifere neuropathie;
  • metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, lactaatacidose, meestal geassocieerd met hepatische steatose en hepatomegalie. Vroege symptomen zijn maag-darmklachten, aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire en neurologische symptomen. Lactaatacidose wordt vooral gezien bij stavudine en zidovudine [1].
  • erytrocytaire macrocytose (zidovudine, 90% van de patiënten, meestal is er echter geen sprake van anemie) [1];
  • beenmergfalen leidend tot bv. anemie en/of granulocytopenie;
  • nagelhyperpigmentatie (zidovudine) [1].

Minder frequent:

  • acute pancreatitis (lamivudine, stavudine);
  • hyperglykemie en hyperlactatemie (laatst genoemde vaker bij stavudine dan zidovudine);
  • lipoatrofie, ofwel een verlies van subcutaan lichaamsvet; deze is het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en billen en is vaak irreversibel. Het effect is het sterkst bij stavudine;
  • cardiomyopathie (gemeld bij zidovudine) [2].

Meer informatie

Mitochondriale toxiciteit: Ondanks dat de intracellulaire trifosfaten van deze middelen een lage affiniteit hebben voor humaan DNA polymerase α en β, zijn sommige wel in staat het mitochondriale enzym polymerase γ te remmen. Belangrijke bijwerkingen worden toegeschreven aan de remming van de mitochondriale DNA synthese zoals perifere neuropathie, myopathie, cardiomyopathie, proximale tubulusdisfunctie, lactaatacidose, steatose, exocriene pancreasverstoring en bloedbeeldafwijkingen [2]. Gefosforyleerd emtricitabine, lamivudine en tenofovir hebben een lage affiniteit voor DNA polymerase γ, wat ze grotendeels vrijpleit van deze mitochondriale toxiciteit [1]. Desondanks moet elke uiting van mitochondriale toxiciteit bij elke NRTI mogelijk geacht worden. Het heterogene toxiciteitsprofiel van de verschillende NRTI's in vivo kan te maken hebben met verschillen in sensitiviteit van de weefsels, de manier van het binnendringen van de cel en de fosforylering [2].

Perifere neuropathie komt met name voor bij stavudine; sensorische neuropathie treedt op bij ca. 12-15%, na 1 jaar gebruik van de normale dosis [2]. Ook progressieve motorische neuropathie wordt bij stavudine gezien, gekarakteriseerd door spierzwakte en soms respiratoire insufficiëntie, vergelijkbaar met het Guillain-Barré syndroom [1].

Bloedbeeldafwijkingen/beenmergtoxiciteit: dit is het meest prominent bij zidovudine, meer dan bij stavudine [2].

Literatuur

  1. Brunton LL, et al. (eds). Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 2018.
  2. Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.

Zie ook

Indicaties