Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Blincyto XGVS Aanvullende monitoring Amgen bv

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 38,5 microg
Verpakkingsvorm: met solvens 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Yervoy XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, flacon 40 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor acute lymfatische leukemie (ALL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).

Advies

Zie voor de adviezen over ipilimumab van de commissie BOM op nvmo.org.

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve, recidiverende of refractaire precursor-B-cel acute lymfoblastenleukemie (B-ALL).
Philadelphia-chromosoom-positieve, CD19-positieve, recidiverende of refractaire B-ALL, na falen van ten minste twee tyrosinekinaseremmers en indien er geen andere behandelopties zijn.
Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-ALL in eerste of tweede complete remissie, met minimale restziekte (MRD) ≥ 0,1%.
Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-ALL, als onderdeel van de consolidatietherapie.

Als monotherapie bij kinderen ≥ 1 maand met:

Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-ALL
- die refractair of recidief is na minimaal twee eerdere behandelingen óf;
- die recidief is na een eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
Hoog-risico eerste recidief Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-ALL, als onderdeel van de consolidatietherapie.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom in een gevorderd stadium

als monotherapie of in combinatie met nivolumab bij volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar;

Gevorderd niercelcarcinoom (RCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met een intermediair/ongunstig risicoprofiel.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

in combinatie met nivolumab en chemotherapie die platina bevat, als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met tumoren zónder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.

Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen.

Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

in combinatie met nivolumab bij volwassenen als:
- eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd CRC óf
- behandeling van gemetastaseerd CRC na eerdere behandeling met chemotherapie die fluoropyrimidine bevat.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling van inoperabel, gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd OSCC met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, bij volwassenen.

Hepatocellulair carcinoom (HC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gevorderd HC, bij volwassenen.

Doseringen

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling wordt profylactisch intrathecale chemotherapie aanbevolen ter preventie van recidief ALL in het centraal zenuwstelsel (CZS).

Bij MRD-positieve B-ALL dient voorafgaand aan de behandeling kwantificeerbare MRD te worden bevestigd met een gevalideerde assay.

Ziekenhuisopname wordt aanbevolen bij:

de behandeling van recidiverende of refractaire B-ALL, gedurende minimaal de eerste 9 dagen van de eerste cyclus en minimaal de eerste 2 dagen van de tweede cyclus;
de behandeling van B-ALL met minimale restziekte, gedurende minimaal de eerste 3 dagen van de eerste cyclus en de eerste 2 dagen van de daaropvolgende cycli;
de behandeling van B-ALL in de consolidatiefase, gedurende minimaal de eerste 3 dagen van de eerste cyclus en de eerste 2 dagen van de tweede cyclus.;
(een voorgeschiedenis van) klinisch relevante pathologie van het CZS, gedurende minimaal de eerste 14 dagen van de eerste cyclus en ten minste de eerste 2 dagen van de tweede cyclus. Wees voorzichtig omdat laat optreden van eerste neurlogische voorvallen is waargenomen.

Premedicatie

Indicatiespecifiek:
- Bij recidiverend of refractair B-ALL: bij volwassenen: 1 uur voorafgaand aan elke cyclus i.v. dexamethason 20 mg. Premedicatie bij kinderen: 6–12 uur voorafgaand aan cyclus 1 oraal of i.v. dexamethason 10 mg/m² (max. 20 mg), gevolgd door 30 minuten voorafgaand aan cyclus 1 oraal of i.v. dexamethason 5 mg/m². Tevens wordt voor volwassenen en kinderen een antipyreticum (zoals paracetamol) aanbevolen om gedurende de eerste 48 uur van elke cyclus koorts te verminderen;
- Bij Philidelphia-chromosoom-negatieve B-ALL met minimale restziekte (MRD-positief): bij volwassenen: geef 1 uur voorafgaand aan elke cyclus i.v. prednison 100 mg of equivalent (bv. dexamethason 16 mg). Tevens wordt een antipyreticum (zoals paracetamol) aanbevolen om gedurende de eerste 48 uur van elke cyclus koorts te verminderen;
- Bij precursur-B-cel ALL in de consolidatiefase: bij volwassenen: 1 uur voorafgaand aan elke cyclus i.v. dexamethason 20 mg;
- Bij hoogrisico eerste recidief B-ALL: bij kinderen: voorafgaand aan de eerste dosis blinatumomab, dexamethason 5 mg/m² (max. 20 mg) toedienen in de eerste cyclus en bij herstarten van een infusie na een onderbreking van 4 uur of langer in de eerste cyclus.
In het algemeen: Vooral bij een hoge tumorlast maatregelen nemen in verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom, zoals vóór en tijdens de therapie zorgen voor voldoende hydratie, alkalisering van de urine en toediening van allopurinol of rasburicase en indien sprake is van ≥ 50% leukemische blasten in het beenmerg óf > 15.000 leukemische blasten/microliter perifeer bloed, tevens aanvullend dexamethason (bij volwassenen max. 24 mg/dag).

Klap alles open Klap alles dicht

Recidiverend of refractair B-ALL

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 maand

In eerste instantie bestaat de behandeling uit 2 cycli. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen (4 weken). Tussen opeenvolgende cycli is er een behandelvrij interval van 14 dagen (2 weken).

Lichaamsgewicht ≥ 45 kg: Aanbevolen dosering: cyclus 1: 9 microg/dag op dag 1–7, gevolgd door 28 microg/dag op dag 8–28. Na een behandelvrij interval van 14 dagen begint cyclus 2: 28 microg/dag op dag 1–28.

Indien na deze 2 cycli een complete remissie is bereikt, kunnen nog 3 extra cycli als consolidatiebehandeling gegeven worden, steeds voorafgegaan door een behandelvrij interval van 14 dagen. De dosering hierbij is dezelfde als van cyclus 2.

Lichaamsgewicht < 45 kg: Aanbevolen dosering (a.d.h.v. het lichaamsoppervlak): cyclus 1: 5 microg/m²/dag op dag 1–7, max. 9 microg/dag, gevolgd door 15 microg/m²/dag op dag 8–28, max. 28 microg/dag. Na een behandelvrij interval van 14 dagen begint cyclus 2: 15 microg/m²/dag op dag 1–28, max. 28 microg/dag.

Indien na deze 2 cycli een complete remissie is bereikt, kunnen nog 3 extra cycli als consolidatiebehandeling gegeven worden, steeds voorafgegaan door een behandelvrij interval van 14 dagen. De dosering hierbij is dezelfde als van cyclus 2.

Philadelphia-chromosoom-negatieve B-ALL in eerste of tweede remissie met minimale restziekte (MRD-positief) )

Volwassenen (incl. ouderen)

Eén cyclus inductiebehandeling en max. 3 extra cycli consolidatiebehandeling, Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen. Tussen opeenvolgende cycli is er een behandelvrij interval van 14 dagen.

Lichaamsgewicht ≥ 45 kg: Aanbevolen dosering voor zowel inductiecyclus 1 als consolidatiecycli 2–4: 28 microg/dag op dag 1–28.

Lichaamsgewicht < 45 kg: Aanbevolen dosering voor zowel inductiecyclus 1 als consolidatiecycli 2–4 (a.d.h.v. het lichaamsoppervlak): 15 microg/m²/dag op dag 1–28, max. 28 microg/dag.

Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-negatieve B-ALL in de consolidatiefase

Volwassenen (incl. ouderen)

Max. 4 cycli consolidatiebehandeling. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen. Tussen opeenvolgende cycli is er een behandelvrij interval van 14 dagen.

Lichaamsgewicht ≥ 45 kg: Aanbevolen dosering per cyclus: 28 microg/dag op dag 1–28.

Lichaamsgewicht < 45 kg: Aanbevolen dosering per cyclus (a.d.h.v. het lichaamsoppervlak): 15 microg/m²/dag op dag 1–28, max. 28 microg/dag.

Hoog-risico eerste recidief B-ALL

Kinderen ≥ 1 maand

Eén cyclus na inductie en 2 cycli consolidatiebehandeling. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen.

Lichaamsgewicht ≥ 45 kg: Aanbevolen dosering: 28 microg/dag op dag 1–28.

Lichaamsgewicht < 45 kg: Aanbevolen dosering (a.d.h.v. het lichaamsoppervlak): 15 microg/m²/dag op dag 1–28, max. 28 microg/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matige stoornis is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege het ontbreken van gegevens kan er geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstige stoornis.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte of matige stoornis is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege het ontbreken van gegevens kan er geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstige stoornis.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (cytokineafgiftesyndroom, tumorlysissyndroom, neurologische toxiciteit, verhoogde leverenzymwaarden, overige klinisch significante bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 tabel 5), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: na reconstitutie en verdunning de oplossing met een infuuspomp (met steriel, niet-pyrogeen inline-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte 0,2 microm) als continue i.v. infusie toedienen met een constante infusiesnelheid gedurende 24, 48, 72 of (max.) 96 uur per zak; de infusieduur wordt bepaald door de behandelend arts. Om redenen van steriliteit de infuuszak ten minste elke 96 uur verwisselen. Zie voor de verschillende opties de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2). De blinatumomab-infusielijn of intraveneuze katheter niet spoelen, dit geldt met name bij het wisselen van de infuuszakken of bij voltooiing van de infusie, om overmatige dosering te voorkomen. Bij toediening via een multilumen-veneuze katheter, blinatumomab infunderen via een apart lumen.

Doseringen

Indien gespecificeerd voor de indicatie, voorafgaand aan de behandeling de PD-L1-expressie bevestigen of MSI-H/dMMR-tumorstatus beoordelen middels een gevalideerde test.

Premedicatie tegen infusiereacties kan nodig zijn.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 50 kg

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, gedurende 4 cycli. Geef het volledige schema, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Combinatietherapie: Eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij de 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht < 50 kg

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli. Geef het volledige schema geven, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Combinatietherapie: Eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 3 mg/kg elke 2 weken óf 6 mg/kg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij 3 mg/kg elke 2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij 6 mg/kg elke 4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen

Eerste fase: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab (3 mg/kg), elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab en chemotherapie die platina bevat, elke 3 weken. Na afronden van 2 cycli chemotherapie de behandeling voortzetten met 1 mg ipilimumab/kg elke 6 weken en 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

dMMR- of MSI-H-colorectaalcarcinoom (CRC)

Volwassenen:

Eerstelijnsbehandeling: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht, in combinatie met 240 mg nivolumab elke 3 weken, gedurende max. 4 cycli, 3 weken na de laatste gift gevolgd door monotherapie met nivolumab: i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Behandeling na chemotherapie met fluoropyrimidine: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht, in combinatie met nivolumab 3 mg/kg elke 3 weken, gedurende 4 cycli, 3 weken na de laatste gift gevolgd door monotherapie met nivolumab: i.v. 240 mg elke 2 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met i.v. 3 mg/kg nivolumab elke 2 weken óf i.v. 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Hepatocellulair carcinoom (HC)

Volwassenen

i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, max. 4 cycli. Na 3 weken gevolgd door nivolumab monotherapie i.v. 240 mg elke 2 weken óf i.v. 480 mg elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd; er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij eerstelijns RCC- NSCLC-, dMMR of MSI-H CRC-patiënten ≥ 75 jaar.

Verminderde nierfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte leverfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (transaminasen ≥ 5 × ULN ('upper limit of normal') of bilirubine > 3 × ULN) vanwege onvoldoende gegevens.

Ernstige bijwerkingen: bij immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn verdere behandeling uit te stellen of te staken; dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (gastro-intestinaal, hepatisch, dermaal, neurologisch, andere orgaansystemen (met nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze myocarditis) de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubriek 4.2, tabellen 5A en 5B (monotherapie) en 5C (combinatietherapie; eerste en tweede fase)), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

Ipilimumab met of zonder verdunning toedienen via een i.v.-infuus gedurende 30 minuten;
De infusievloeistof kan worden verdund (NaCl 0,9% of glucose 5%) tot een concentratie van 1–4 mg/ml;
Bij combinatie met nivolumab of nivolumab + chemotherapie: nivolumab als eerste toedienen, gevolgd door ipilimumab en daarna chemotherapie op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters.
Niet toedienen als bolusinjectie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële infectie, virusinfectie, niet-gespecificeerde infecties (bij ca. 42%). Infusiegerelateerde reacties (bij ca. 33%, met symptomen als (erythemateuze) huiduitslag, gezichtsoedeem, myalgie, tachypneu, acute nierbeschadiging, hypo- en hypertensie, cytokineafgiftesyndroom en koorts). Cytokineafgiftesyndroom (met symptomen als koorts, koude rillingen, tachycardie, bloeddrukdaling, bronchospasmen, hoofdpijn, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, verhoogd totaal bilirubine). Hypotensie, hypertensie. Hoest. Hoofdpijn (ca. 33%), tremor. Slapeloosheid. Tachycardie. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Huiduitslag (erythemateus, maculeus, maculopapuleus). Rugpijn, pijn in extremiteit. Koorts (ca. 71%), koude rillingen, vermoeidheid, oedeem. Stijging van leverenzymwaarden. (Febriele) neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, verlaagde immunoglobulinen (incl. hypogammaglobulinemie).

Vaak (1–10%): pneumonie, sepsis. Overgevoeligheid. Tumorlysissyndroom. Blozen. Encefalopathie (fataal verloop mogelijk), convulsie, paresthesie, afasie, ataxie, hersenzenuwaandoening, hypo-esthesie, cognitieve stoornis, geheugenstoornis, duizeligheid, slaperigheid. Verwardheid, desoriëntatie. Dyspneu, piepende ademhaling, productieve hoest, respiratoir falen. Botpijn. Pijn en ongemak ter hoogte van de borst. Hyperbilirubinemie. Lymfopenie, leukocytose.

Soms (0,1–1%): capillairleksyndroom. Cytokinestorm. Inspanningsdyspneu, acuut respiratoir falen. Pancreatitis (mogelijk fataal). Spraakstoornis. Hemofagocytaire histiocytose, lymfadenopathie.

Verder zijn gemeld: leuko-encefalopathie (progressieve multifocale leuko-encefalopathie is nog niet gemeld). CD-19-negatieve B-ALL en cellijnwisseling van ALL naar acute myeloïde leukemie (AML) bij patiënten die blinatumomab kregen voor recidiverende aandoeningen.

Bij kinderen komen de volgende bijwerkingen vaker voor: infusiegerelateerde reacties, hypertensie, koorts, gewichtstoename, anemie, trombocytopenie en leukopenie.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen van ipilimumab hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, buikpijn. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn. Vermoeidheid, injectieplaatsreactie, koorts, oedeem, pijn.

Vaak (1-10%): sepsis, urineweginfectie, luchtweginfectie. Tumorpijn. Anemie, lymfopenie, trombocytopenie, neutropenie. Hypopituïtarisme (incl. hypofysitis), hypothyroïdie. Dehydratie, hypokaliëmie, gewichtsverlies, hyponatriëmie. Verwardheid, depressie. Perifere (sensorische) neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie, hersenzenuwneuropathie, hersenoedeem, Wazig zien, oogpijn. Aritmie, atriumfibrilleren. Hypotensie, blozen, opvlieger. Dyspneu, hoesten, allergische rinitis. Gastro-intestinale bloeding, colitis, gastro-oesofageale refluxziekte, mucositis, gastro-enteritis, stomatitis. Verminderde leverfunctie. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeem, alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, myalgie, spierspasmen, artritis. Nierfalen. Koude rillingen, asthenie, influenza-achtige ziekte. Stijging ALAT, ASAT, AF, bilirubine en lipase in het bloed.

Soms (0,1-1%): septische shock, pneumonie. Paraneoplastisch syndroom. Hemolytische anemie, eosinofilie. Overgevoeligheid. Bijnierinsufficiëntie (incl. secundaire), hyperthyroïdie, hypogonadisme. Alkalose, hypofosfatemie, tumorlysissyndroom, hypocalciëmie. Verandering in psychische toestand, verminderd libido. Guillain-Barré-syndroom, (aseptische) meningitis, encefalitis, syncope, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie. Uveïtis, glasvochtbloeding, iritis, oogoedeem, blefaritis, conjunctivitis. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen, acute ademhalingsnoodsyndroom, longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Gastro-intestinale perforatie, dikkedarmperforatie, intestinale perforatie, peritonitis, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, maagulcus, dikkedarmulcus, oesofagitis, ileus, proctitis. Leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, geelzucht. Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie, haarkleurverandering. Polymyalgia rheumatica, myositis, spierzwakte. Nefritis, niertubulus acidose, hematurie, niet-infectieuze cystitis, proteïnurie. Amenorroe. Orgaanfalen, systemische ontstekingsreactiesyndroom, infusiegerelateerde reactie. Stijging γ-GT, creatinine, amylase en TSH in het bloed. Daling cortisol, corticotropine, testosteron in het bloed. Antinucleaire antistof positief.

Zelden (0,01-0,1%): (auto-immuun) thyroïditis, Diabetes mellitus type I, diabetische ketoacidose. Myasthenia gravis. Vogt-Koyanagi-syndroom, sereuze retinaloslating. Erythema multiforme, psoriasis, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Polymyositis. Daling TSH, thyroxine in het bloed. Abnormale waarde prolactine in het bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie.

Verder zijn gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose. Afstoting van solide orgaantransplantaat. Myelitis. Pemfigoïd.

In combinatie met nivolumab, met of zonder chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie, neutropenie. Hypothyroïdie. Verminderde eetlust, hyperglykemie, hypoglykemie. Hoofdpijn. Hoesten, dyspneu. Diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, obstipatie. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn, artralgie. Vermoeidheid, koorts, (perifeer) oedeem. Stijging AF, ASAT, ALAT, totaal bilirubine, creatinine, amylase, lipase in het bloed. Hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypocalciëmie.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis, conjuctivitis. Eosinofilie. Infusiegerelateerde reactie (incl. cytokineafgiftesyndroom), overgevoeligheid. Hyperthyroïdie, thyroïditis, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme, diabetes mellitus. Dehydratie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, gewichtsverlies. Perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, droge ogen. Tachycardie, atriumfibrilleren. Hypertensie. Pneumonitis, longembolie, pleurale effusie, hoesten. Colitis, pancreatitis, stomatitis, gastritis, droge mond. Hepatitis. Alopecia, vitiligo, urticaria, droge huid, erytheem. Spierspasmen, spierzwakte, artritis. (Acuut) nierfalen. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn, koude rillingen. Stijging γ-GT en TSH in het bloed. Hypernatriëmie, hypermagnesiëmie.

Soms (0,1-1%): febriele neutropenie. Diabetische ketoacidose. Metabole acidose. Polyneuropathie, perineale zenuwverlamming, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), encefalitis, myastenia gravis. Uveïtis, episcleritis. Myocarditis, (ventriculaire) aritmie, bradycardie. Duodenitis. Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, psoriasis. Polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis (waaronder polymyositis). (Tubulo-interstitiële) nefritis.

Zelden (0,01-0,1%): aseptische meningitis. Sarcoïdose. Hypoparathyroïdie. Guillan-Barré-syndroom, neuritis, myelitis (incl. myelitis transversa). Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom, sereuze retinaloslating. Darmperforatie. Toxische epidermale necrolyse, lichen sclerosus, andere lichenaandoeningen. Pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Spondyloartropathie, syndroom van Sjögren, rabdomyolyse. Niet-infectieuze cystitis.

Verder zijn gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose. Afstoting van solide orgaantransplantaat. Tumorlysissyndroom. Pericardiale aandoeningen.

Interacties

Immunisatie met levend-virusvaccin wordt niet aanbevolen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, tijdens de behandeling en nog voordat het aantal B-lymfocyten na de laatste behandelcyclus is gestabiliseerd binnen het normale bereik.

Blinatumomab lijkt zelf geen invloed te hebben op de activiteit van CYP450-enzymen. Mogelijk veroorzaakt de voorbijgaande afgifte van cytokinen in de beginfase van de behandeling een remming van de activiteit van CYP450-enzymen. Monitor bijwerkingen en/of bloedspiegels van geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van deze enzymsystemen en tevens een smalle therapeutische breedte hebben.

Interacties

Vóór het starten van ipilimumab het gebruik van systemische corticosteroïden vermijden, omdat deze de farmacodynamische activiteit en doeltreffendheid van ipilimumab verstoren. Ná de start van de behandeling met ipilimumab kunnen (hoog-gedoseerde) corticosteroïden echter nuttig zijn voor de bestrijding van immuungerelateerde bijwerkingen; daarna de corticosteroïden geleidelijk (gedurende ten minste 1 maand) afbouwen.

Aangezien gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken nauwkeurig controleren.

Gelijktijdig gebruik van vemurafenib wordt ontraden, wegens het optreden van graad 3-verhogingen van transaminasen en bilirubine. Bij toedienen van ipilimumab ná vemurafenib bij gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie komen graad-3 huidreacties vaker voor.

Zwangerschap

Blinatumomab passeert bij dieren in beperkte mate de placenta (foetale/maternale serumconcentratie ratio < 1%).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Een depletie van B-cellen bij de pasgeborene kan niet worden uitgesloten.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. De pasgeborene controleren op B-celdepletie en vaccinaties met levend-virusvaccins uitstellen totdat het aantal B-cellen is hersteld.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 48 uur na de therapie.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert in geleidelijk toenemende mate, tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken in het 3^e trimester (verhoogde incidentie van foetale sterfte, premature bevalling en zuigelingensterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Het is mogelijk dat het eiwitcomplex overgaat in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd gedurende én tot 48 uur na de therapie.

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van ipilimumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Van dit middel zijn geen relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder voorwaardelijke toelating om het versneld beschikbaar te maken; er zijn echter nog onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid.

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, γGT) en totaal bilirubine in het bloed controleren, vooral tijdens de eerste 3 dagen van de eerste 2 cycli. Verhogingen van de enzymwaarden worden meestal in de eerste week van de behandeling waargenomen en zijn meestal voorbijgaand zonder onderbreking of stoppen van de behandeling. Soms is echter onderbreken of definitief staken van de behandeling noodzakelijk.

De kans op het tumorlysissyndroom is groter bij een hoge tumorlast en bij een verminderde nierfunctie. Naast het toepassen van premedicatie is bij iedere patiënt intensieve controle van de nierfunctie en vochtbalans noodzakelijk. Premedicatie wordt ook aangewend ter preventie van ernstige infusiereacties (zie rubriek Dosering).

Infusiereacties en het cytokineafgiftesyndroom zijn moeilijk van elkaar te onderscheiden en treden doorgaans op binnen 2 dagen na de start van de behandeling; soms komen uitgestelde infusiereacties voor of infusiereacties in latere cycli. Het cytokineafgiftesyndroom gaat vaak gepaard met gedissemineerde intravasale stolling (DIC) en het capillairleksyndroom; tevens is melding gemaakt van hemofagocytaire lymfohistiocytose/macrofaagactivatiesyndroom (MAS). Controleer de patiënt goed op symptomen van infusiereacties en het cytokineafgiftesyndroom, vooral in het begin van de eerste en tweede cyclus. Om de kans op het cytokineafgiftesyndroom zo klein mogelijk te houden, de aanbevolen startdosering (cyclus 1, dag 1–7) nauwkeurig opvolgen.

Neurologische bijwerkingen kunnen ernstig zijn en zelfs fataal verlopen. De mediane tijd tussen de start van de behandeling en het optreden van deze bijwerkingen is 2 tot 4 weken. Het merendeel van deze bijwerkingen is reversibel na staken van de behandeling. Ouderen en patiënten met een voorgeschiedenis van neurologische klachten hebben meer kans op neurologische bijwerkingen. Vanwege de exclusiecriteria van de klinische onderzoeken is er beperkte ervaring bij een eerder doorgemaakte of bestaande klinisch significante aandoening van het CZS zoals epilepsie, parese, CVA, afasie, ziekte van Parkinson en psychose. In verband met de verwachting van meer kans op neurologische bijwerkingen zeer voorzichtig zijn met het toedienen van blinatumomab bij aanwezigheid van deze aandoeningen. Het wordt aanbevolen vóór de start van de behandeling bij elke patiënt neurologisch onderzoek uit te voeren en tijdens de behandeling elke patiënt te monitoren op klachten en verschijnselen; onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Bij optreden van convulsies wordt secundaire profylaxe met een geschikt anti-epilepticum (bv. levetiracetam) aanbevolen.

Het optreden van ernstige infecties (graad ≥ 4), waarvan sommige levensbedreigend of fataal, komt vaker voor bij een baseline ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status)-score ≥ 2 dan bij < 2. Controleer nauwkeurig op klachten en verschijnselen van infectie; onderbreken of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Ook reactivatie van latente virussen (bv. polyoomvirus (BK-virus)) is waargenomen. Neutropenie (met of zonder koorts) kan levensbedreigend zijn. Controleer gedurende de infusieperiode regelmatig het bloedbeeld, vooral tijdens de eerste 9 dagen van de eerste cyclus.

Er is meer kans op hypogammaglobulinemie bij oudere patiënten met MRD-positieve ALL; monitor het immunoglobulineniveau bij een oudere patiënt tijdens de behandeling.

Levensbedreigende pancreatitis is gemeld. Mogelijk dat een hoge dosis corticosteroïden hierbij een rol heeft gespeeld. De mediane tijd tot optreden van pancreatitis is 7,5 dagen. Controleer nauwgezet op klachten en verschijnselen van pancreatitis; lichamelijk onderzoek, bepalingen van serumamylase en -lipase en beeldvormend onderzoek (bv. echografie) van de buik kunnen nodig zijn. Onderbreek of staak zonodig de behandeling.

Risicofactoren voor optreden van leuko-encefalopathie zijn craniale bestraling en antileukemische chemotherapie (waaronder systemisch methotrexaat in hoge doses of intrathecaal cytarabine). Controleer op klachten en verschijnselen en overweeg bij verdachte verschijnselen een neuroloog te raadplegen.

Patiënten die worden behandeld voor recidiverende aandoeningen moeten worden gecontroleerd op acute myeloïde leukemie, vanwege meldingen van cellijnwisseling van ALL naar AML.

Onderzoeksgegevens: Er is beperkte ervaring bij ouderen ≥ 75 jaar en kinderen < 1 jaar. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

ernstige nierfunctiestoornis;
ernstige leverfunctiestoornis;

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiopulmonale bijwerkingen:bij de combinatie met nivolumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend én tot ten minste 5 maanden na de therapie nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Controleer vóór elke dosis de schildklierfunctie en waarden van levertransaminasen en bilirubine. Wees voorzichtig bij uitgangswaarden vóór aanvang van de behandeling van transaminasen ≥ 5× ULN ('upper limit of normal') of bilirubine > 3× ULN.

Immuungerelateerde bijwerkingen: niet gebruiken bij ernstige actieve auto-immuunziekten, omdat verdere immuunactivering snel levensbedreigend kan worden. Wees voorzichtig bij auto-immuunziekten in de voorgeschiedenis. Controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (m.n. pneumonitis, colitis, gastro-intestinale perforatie, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme, hyper- of hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus I, diabetische ketoacidose), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis en sarcoïdose). Bij optreden van immuungerelateerde bijwerkingen is vroege diagnose en adequate behandeling essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Tenzij een alternatieve oorzaak is vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, stijging van leverenzymwaarden, huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd. Bij optreden van diarree of colitis ontlastingsonderzoek uitvoeren om infectieuze (zoals door cytomegalovirus (CMV)) of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking een dosis uitstellen of de behandeling staken en hoog-gedoseerde corticosteroïden toedienen met in sommige gevallen de toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie; profylactische antibiotica tegen opportunistische infecties wordt hierbij aanbevolen. Bij corticosteroïd-refractaire colitis eerst andere oorzaken (zoals infectie met/reactivering van CMV of andere virale, bacteriële en parasitaire oorzaak) uitsluiten voordat toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie aan het corticosteroïd wordt overwogen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste één maand. Ipilimumab (en nivolumab) niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en van iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. Voor specifieke aanbevelingen bij immuungerelateerde bijwerkingen en informatie over de ernst en mediane tijd tot optreden ervan zie de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubrieken 4.2, 4.4, 4.8). Staak de behandeling bij optreden van ernstige infusiereacties. Hematofage histiocytose is gemeld gerelateerd aan ipilimumab, meestal tijdens of na eerdere behandeling met een PD-1 of PD-L1 remmer; in het algemeen is een behandeling met corticosteroïden afdoende.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet of onvoldoende onderzocht bij:

verminderde lever- of nierfunctie;
kinderen < 12 jaar;
in combinatie met nivolumab bij kinderen < 18 jaar, behalve bij kinderen ≥ 12 jaar met melanoom.

Zie voor overige ziektespecifieke voorzorgen de officiële productinformatie EMA/CBG rubriek 4.4.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met blinatumomab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ipilimumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Bispecifieke T-celkoppelaar (BiTE; antilichaamconstructie). Blinatumomab bindt specifiek aan CD19 op het oppervlak van B-cellen en aan CD3 op het oppervlak van T-cellen. Het activeert T-cellen door CD3 in het T-celreceptorcomplex (TCR) te binden aan CD19 op zowel benigne als maligne B-cellen. Blinatumomab medieert zo de vorming van een cytolytische synaps tussen de T-cel en de tumorcel, waarbij proteolytische enzymen vrijkomen om delende en rustende CD19-positieve cellen te doden. Dit gaat gepaard met een tijdelijke up-regulatie van celadhesiemoleculen, productie van cytolytische eiwitten, afgifte van inflammatoire cytokinen en proliferatie van T-cellen.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,06 l/kg. Voor kinderen: ca. 3,91 l/m².
Metabolisering	waarschijnlijk zoals andere eiwitten; via katabole routes tot kleinere peptiden en aminozuren.
T _1/2el	ca. 2 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Volledig humaan monoklonaal antilichaam (IgG1κ), geproduceerd in een cellijn van ovariumcellen van de Chinese hamster. Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) is een negatieve regulator van T-celactivering. Ipilimumab is een T-cel-stimulator die specifiek het remmende signaal van CTLA-4 blokkeert, wat leidt tot T-cel activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, met tumorceldood als gevolg.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,11 l/kg.
T _1/2el	ca. 15 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

blinatumomab

ipilimumab

Samenstelling

Blincyto XGVS Aanvullende monitoring Amgen bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Yervoy XGVS Bristol-Myers Squibb

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

Als monotherapie bij kinderen ≥ 1 maand met:

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom in een gevorderd stadium

Gevorderd niercelcarcinoom (RCC)

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

Hepatocellulair carcinoom (HC)

Doseringen

Premedicatie

Recidiverend of refractair B-ALL

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 maand

Philadelphia-chromosoom-negatieve B-ALL in eerste of tweede remissie met minimale restziekte (MRD-positief) )

Volwassenen (incl. ouderen)

Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-negatieve B-ALL in de consolidatiefase

Volwassenen (incl. ouderen)

Hoog-risico eerste recidief B-ALL

Kinderen ≥ 1 maand

Doseringen

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 50 kg

Kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht < 50 kg

Niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Volwassenen

dMMR- of MSI-H-colorectaalcarcinoom (CRC)

Volwassenen:

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

Volwassenen

Hepatocellulair carcinoom (HC)

Volwassenen

Toediening

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Monotherapie

In combinatie met nivolumab, met of zonder chemotherapie

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links