Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Gentamicine (als sulfaat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 2 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 2 ml, 10 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De toepassing van gentamicine dient te worden beperkt tot de kliniek.
Ga bij een cystitis bij personen behorend tot een risicogroep, waaronder zwangeren en mannen, direct over tot behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (bijna altijd eerste keus), fosfomycine (oraal), trimethoprim en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur.
Ga bij een cystitis bij personen behorende tot een risicogroep, waaronder kinderen < 12 jaar, direct over tot medicamenteuze behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. Bij kinderen met cystitis is nitrofurantoïne eerste keus, en is amoxicilline/clavulaanzuur het alternatief. Bij kinderen met een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie is amoxicilline/clavulaanzuur eerste keus, tweede keus is cotrimoxazol.
Start bij een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie bij volwassenen met antibiotica met voldoende weefselpenetratie, zoals in de eerstelijnszorg met ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur. Start in de tweedelijnszorg met intraveneuze toediening van amoxicilline óf een tweede generatie cefalosporine mét een aminoglycoside óf een i.v. derde generatie cefalosporine als monotherapie. Neem altijd een kweek af, start daarna de behandeling ‘blind’ en pas deze zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.
Bij bacteriële community-acquired pneumonie (CAP) en bij bacteriële huidinfecties komt gentamicine pas in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling (zie hiervoor community-acquired pneumonie (CAP) of bacteriële huidinfecties).
Offlabel: De behandeling van een infectieuze endocarditis (IE) bestaat uit langdurige behandeling met i.v.-antibiotica. Gentamicine komt (offlabel) in aanmerking bij IE die veroorzaakt is door de meest voorkomende verwekkers ervan (streptokokken, enterokokken, Staphylococcus aureus), veelal toegevoegd aan een β-lactamantibioticum, rekening houdend met nefrotoxiciteit. Zie voor uitgebreide (keuze-)informatie de SWAB-richtlijn Infectieuze endocarditis. Zie voor de adviezen van de ESC ESC Guidelines for the management of endocarditis.
Indicaties
- Behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door micro-organismen gevoelig voor gentamicine:
- urineweginfecties zoals: acute en chronische pyelonefritis, cystitis, urethritis en prostatitis;
- luchtweginfecties zoals: pneumonie, bronchopneumonie en pleuritis;
- sepsis;
- geïnfecteerde wonden;
- infecties van botten en zachte weefsels, waaronder peritonitis, septische abortus en door sepsis gecompliceerde verbrandingen;
- offlabel: infectieuze endocarditis.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De opgegeven startdoseringen zijn afkomstig van de werkgroep TDM-monografieën (Gentamicine) van de Commissie Analyse en Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA, januari 2018). Na de eerste gift altijd doseren op geleide van spiegels.
Therapeutische topspiegels zijn:
- bij sepsis/IC-patiënten, bij CAVH(D), CVVH(D), en bij kinderen > 1 maand): 15–20 mg/liter;
- bij neonaten, en uitgaande van infecties met micro-organismen met een MIC < 1 mg/l: streefwaarde 8–12 mg/liter;
- bij toepassing van conventionele hemodialyse: streefwaarde topspiegel 8–10 mg/liter (voor de dalspiegel, afname voor de dialyse: 2,5–5 mg/l);
- voor endocarditis gelden verwachte (=geen streefwaade) topspiegelwaarden van 8–12 mg/liter bij de standaarddosering;
- bij peritonitis bij CAPD (i.p. toediening) spiegels tot 4 mg/liter.
Als dalspiegel kan < 0,5 óf < 1,0 mg/l aangehouden worden (behalve bij conventionele hemodialyse).
Er wordt geadviseerd 1×/week serumspiegels te bepalen, en minimaal 2×/week bij veranderingen in nierfunctie, IC-/septische patiënten, dialysepatiënten en neonaten.
Raadpleeg voor de behandelduur zo nodig relevante richtlijnen, zoals die van SWAB.
Als algemene richtlijn bij infecties
Volwassenen
I.m. of i.v. per infusie: 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/24 uur.
Kinderen van 1 maand tot 18 jaar
I.m. of i.v. per infusie: 7 mg/kg lichaamsgewicht 1×/24 uur
Neonaten tot 28 dagen PNA
Aterme neonaat: 4 mg/kg lichaamsgewicht 1×/24 uur. Bij prematuren met een postnatale leeftijd (PNA) van 0 tot 7 dagen: zwangerschapsduur 32–37 weken: 5 mg/kg 1×/36 uur en bij een zwangerschapsduur < 32 weken: 5 mg/kg 1×/48 uur. Bij prematuren met een PNA van 1 tot 4 weken: 4 mg/kg lichaamsgewicht 1×/24 uur.
Septische patiënten/IC-patiënten
Volwassenen
Als algemene richtlijn: i.v. per infusie (of i.m): 6–7 mg/kg lichaamsgewicht 1×/24 uur.
Peritonitis bij CAPD patiënten
Volwassenen en kinderen > 16 jaar
Als algemene richtlijn: 40 mg 1×/24 uur via de CAPD-zak.
Offlabel: Endocarditis
Volwassenen
Als algemene richtlijn bij deze indicatie geldt: i.v. per infusie (of i.m): 3 mg/kg lichaamsgewicht 1×/24 uur. De behandeling is veelal in combinatie met andere antibiotica (β-lactamantibiotica) bij de diverse mogelijke verwekkers van endocarditis. Raadpleeg de SWAB-richtlijn Infectieuze endocarditis/2019 voor de behandeling per verwekker (o.a. p. 3 t/m 8).
Verminderde nierfunctie
- Volwassenen en kinderen > 16 jaar met gestoorde nierfunctie: standaard begindosis horend bij de indicatie, en op geleide van de gentamicinespiegel en de leeftijd het toedieningsinterval eventueel verlengen.
- Voor kinderen ≤ 16 jaar met een gestoorde nierfunctie zijn geen doseerrichtlijnen gepubliceerd. Aanbevolen wordt ook bij kinderen vanaf 1 maand op basis van creatinineklaring het toedieningsinterval te verlengen; bij neonaten doseren op geleide van de serumconcentratie van gentamicine.
- Hemodialyse: Algemene richtlijn volwassenen: eenmalig 2–3 mg/kg lichaamsgewicht na de dialyse, onderhoudsdosering is ca. 1,5 mg/kg lichaamsgewicht na elke dialyse.
- CAVH(D)/CVVH(D): Start met de gebruikelijke dosering, vervolgens op geleide van de gentamicineserumconcentratie.
De behandelduur is bij voorkeur 7–10 dagen. Bij moeilijke en gecompliceerde infecties kan een langere behandelduur noodzakelijk zijn, echter onder nauwkeurige controle van de auditieve en vestibulaire functies en de nierfunctie. ’s Avonds doseren vergroot de kans op nefrotoxiciteit.
Toediening: volgens de fabrikant wordt gentamicine gewoonlijk i.m. toegediend. Indien bij shock, hemorragische aandoeningen, ernstige verbrandingen of gereduceerde spiermassa dit niet mogelijk is kan het als i.v.-infusie worden gegeven met een inlooptijd van 1–2 uur. Hiertoe een enkele dosis van de injectievloeistof oplossen in 100–200 ml isotone NaCl–oplossing of 5% glucose–oplossing; de gentamicineconcentratie van de infusievloeistof mag niet hoger zijn dan 1 mg/ml (0,1%).
Bijwerkingen
Zeer zelden (< 0,01%): acuut nierfalen, Fanconi-achtig syndroom bij patiënten die langdurig met een hoge dosis worden behandeld.
Verder zijn gemeld (frequentie van optreden onbekend):
- Neuro- of ototoxiciteit: een beschadiging van zowel de vestibulaire als de auditieve tak van de achtste hersenzenuw met (draai)duizeligheid, oorsuizen, irreversibel gehoorverlies en doofheid, vooral bij nierinsufficiëntie en bij langdurige behandeling met hogere doseringen. Tevens zijn paresthesieën gemeld, gevoelloosheid, spierkrampen en convulsies.
- Nefrotoxiciteit: naast acuut nierfalen en Fanconi-syndroom (zeer zelden) kan nefrotoxiciteit nog tot uiting komen als oligurie, aanwezigheid van cilinders, cellen of eiwit in de urine, een stijging van het serumcreatininegehalte en het -ureumgehalte.
-
Overig
- overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, urticaria, jeuk, anafylactische reactie (incl. anafylactische shock)) en, bij astmapatiënten, bronchospasmen;
- superinfectie (veroorzaakt door gentamicine-resistente bacteriën), pseudomembraneuze colitis;
- Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN);
- hoofdpijn;
- afwijkend aantal reticulocyten, voorbijgaande granulocytopenie;
- verhoogde waarden serumbilirubine en -transaminasen;
- hypokaliëmie;
- pseudo-Bartter-syndroom (met o.a. metabole alkalose en renaal verlies van elektrolyten).
Interacties
Combinatie met bacteriostatische geneesmiddelen vermindert de werking van gentamicine.
Gelijktijdig gebruik van vancomycine, cefalosporinen, amfotericine B, colistine, polymyxine, ciclosporine, cisplatine, en sterk werkende diuretica zoals furosemide vermeerderen de kans op nefro-, neuro- en/of ototoxiciteit.
Bij gelijktijdig gebruik met neuromusculair werkende spierrelaxantia (zoals atracurium, rocuronium en suxamethonium), anesthetica of massale transfusie van met citraat ontstold bloed, rekening houden met mogelijke neuromusculaire blokkade en ademhalingsverlamming; indien dit gebeurt de blokkade antagoneren met een geschikte antagonist.
Zwangerschap
Gentamicine passeert de placenta.
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens.
Farmacologisch effect: Aminoglycosiden hebben in hoge doseringen oto- en nefrotoxische effecten. Gentamicine accumuleert in de foetale nier; er zijn aanwijzingen dat gentamicine de foetale nieren kan beschadigen. Bij systemisch gebruik van andere aminoglycosiden is ototoxiciteit gemeld.
Advies: Alleen op zeer dringende vitale indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Farmacologisch effect: Prematuren en neonaten hebben een verhoogde darmdoorlaatbaarheid; toxische effecten zijn niet uitgesloten evenals verstoring van de darmflora, wat kan leiden tot diarree of kolonisatie met gisten of schimmels.
Advies: Tijdens de borstvoeding van neonaten aminoglycosiden alleen op strikte indicatie toepassen. Bij de wat oudere zuigeling (≥ ~2 maanden) is de verwachting dat de opname uit het maag-darmkanaal gering is; de verwachting is dat de borstvoeding in dat geval waarschijnlijk veilig kan worden voorgezet.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor aminoglycosiden of voor natriummetabisulfiet (aanwezig in de injectievloeistof).
Waarschuwingen en voorzorgen
Kruisresistentie en kruisovergevoeligheid met andere aminoglycosiden kunnen optreden.
Wees voorzichtig bij:
- nierfunctiestoornissen, dehydratie, hypovolemie;
- prematuren, neonaten, jonge kinderen, ouderen;
- nervus vestibulo-cochlearis-beschadiging;
- neuromusculaire aandoeningen zoals myasthenia gravis en parkinsonisme, aangezien aminoglycosiden de spierzwakte theoretisch kunnen verergeren door hun potentiële curare-achtige effecten op de neuromusculaire junctie;
- astmapatiënten, zie achter Hulpstoffen.
Tijdens de behandeling regelmatig nier-, gehoor- en evenwichtsfuncties controleren.
- Om oto- en nefrotoxische bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkomen, de behandelduur zo kort mogelijk houden; bovendien voor voldoende vochtopname zorgen.
- De ototoxiciteit kan dagen tot weken na staken manifest worden; vestibulaire stoornissen zijn minder ernstig en worden grotendeels gecompenseerd. Het verdient aanbeveling vóór, tijdens en 4–6 weken ná de behandeling audiometrische controle te verrichten. Staak de toediening als gehoorafname van hoge frequenties wordt vastgesteld of tinnitus of subjectief gehoorverlies optreedt. De kans op gehoorschade neemt toe met het toenemen van de leeftijd, bij een beschadiging van de achtste hersenzenuw in de voorgeschiedenis, bij het overschrijden van de maximumdoses en van de aanbevolen dal- en topspiegels, bij eerder of gelijktijdig gebruik van ototoxische middelen en bij een gestoorde nierfunctie.
- Patiënten met mitochondriale DNA-mutaties, in het bijzonder de nucleotide 1555 A>G substitutie in het 12S rRNA-gen, lopen mogelijk een groter risico op ototoxiciteit, zelfs als de serumspiegels binnen het aanbevolen bereik vallen. In geval van een familiaire voorgeschiedenis van aminoglycoside-geïnduceerde doofheid of bekende mitochondriale DNA-mutaties in het 12S rRNA-gen een andere behandeling als alternatief voor aminoglycosiden overwegen.
- Nefrotoxiciteit uit zich in schade aan de proximale tubuli; bij symptomen hiervan de dosering aanpassen of de toediening staken. De nierfunctie herstelt zich meestal geleidelijk na staken van de therapie (evt. ondersteunen met hemodialyse). Patiënten met icterus hebben meer kans op nefrotoxiciteit.
- Bij nierinsufficiëntie kán de gentamicinespiegel te laag zijn om effectief te zijn bij urineweginfecties.
Bij patiënten met uitgebreide brandwonden is sprake van een veranderde kinetiek van aminoglycosiden en is aanpassing van de dosering aan de hand van de serumconcentraties noodzakelijk.
Diarree en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld bij gebruik van gentamicine in combinatie met andere antibiotica. Houd rekening met colitis bij elke patiënt die tijdens of na de behandeling last krijgt van diarree. Staak het gebruik als tijdens de behandeling ernstige en/of bloederige diarree optreedt en start met adequate therapie. Dien in deze situatie geen geneesmiddelen toe die de peristaltiek remmen.
Hulpstoffen: natriummetabisulfiet, in de injectievloeistof, kan in zeldzame gevallen ernstige overgevoeligheidsreacties en ademhalingsproblemen veroorzaken (bronchospasme). Vooral astmapatiënten zijn hiervoor gevoelig en kunnen hierop reageren met bronchospasmen en anafylactische shock.
Overdosering
Symptomen
O.a. nefrotoxiciteit, ototoxiciteit, vestibulaire stoornissen.
Therapie
Hemodialyse of peritoneale dialyse.
Neem voor meer informatie over een overdosering van gentamicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Aminoglycoside met sterk bactericide werking. Gentamicine remt de eiwitsynthese in bacteriën door binding aan de 30S subunit van het ribosoom. Het is werkzaam tegen een groot aantal pathogene Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën. Combinatie met penicilline- of cefalosporineantibiotica kan een synergistisch effect teweegbrengen.
Doorgaans gevoelig zijn: Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig; 'MSSA'), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella spp., sommige species van Proteus (indol-positief) zoals Proteus vulgaris, Raoultella spp., Salmonella enterica en Serratia spp.
(Een verworven) resistentie kan een probleem zijn bij: Staphylococcus aureus (excl. meticilline-gevoelig), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, sommige species van Proteus (indol-negatief) zoals Proteus mirabilis.
Relatief ongevoelig of meestal resistent zijn: Enterococcus spp. (o.a. E. faecalis), Streptococcus spp. (m.n. S. pneumoniae), de meeste anaeroben zoals species van Bacteroides en Clostridium, difteroïden en mycobacteriën.
Inherent resistent zijn: Burkholderia cepacia-complex en Stenotrophomonas maltophilia.
Er kan sprake zijn van kruisresistentie met andere aminoglycosiden. Aminoglycosiden zijn minder werkzaam in een zuur milieu (bv. aangezuurde urine, wondinfecties met veel pusvorming, intra-abdominale abcessen).
Kinetische gegevens
| F | i.m. ca. 100%. |
| T max | i.m. ½–1½ uur. |
| V d | 0,2–0,5 l/kg (volwassenen), 0,33 ± 0,1 l/kg (volwassenen, IC), 0,3–0,6 l/kg (kinderen) en 0,4–0,8 l/kg (neonaten). |
| Overig | toxische serumspiegel is > 12 microg/ml. Penetratie in liquor: gering. |
| Metabolisering | gedeeltelijk, door conjugatie. |
| Eliminatie | vnl. via de nieren door glomerulaire filtratie, 30–100% onveranderd binnen 24 uur. |
| T 1/2el | 2–3 uur (volwassenen), 1,5–3 uur (kinderen) en 5–12 uur (neonaten, afhankelijk van het gewicht). Bij ernstige nierfunctiestoornis aanzienlijk langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
gentamicine (parenteraal) hoort bij de groep aminoglycosiden.