Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Rydapt XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 25 mg

Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Giotrif (als dimaleaat) XGVS Boehringer Ingelheim bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Sunitinib (malaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg

Sutent (malaat) XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Imbruvica XGVS Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 140 mg

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 140 mg, 280 mg, 420 mg, 560 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Kisplyx (als mesilaat) XGVS Eisai

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 4 mg, 10 mg

Lenvima (als mesilaat) XGVS Eisai

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 4 mg, 10 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor afatinib bij gemetastaseerd EGFR-mutatiepositief NSCLC en bij gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de long staan de adviezen van commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom(NSCLC) de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de adviezen over sunitinib van de commissie BOM nvmo.org (onder sunitinib). d

Voor sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Advies

Het Zorginstituut is tot de conclusie gekomen dat ibrutinib aan de stand van de wetenschap en praktijk voldoet bij fitte patiënten ≤65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie met een ongemuteerd IGHV, fitte patiënten >65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie en niet fitte patiënten zonder del17p of TP53 mutatie (meer informatie via de links naar de ZIN-rapporten hieronder).

De geldende behandelrichtlijn voor chronische lymfatische leukemie (CLL), morbus Waldenström en mantelcellymfoom (MCL) staan op hovon.nl.

Advies

Zie voor het advies voor lenvatinib bij de verschillende indicaties de adviezen van de commissie BOM nvmo.org.

Voor de behandeling van niercelcarcinoom, schildkliercarcinoom en hepatocellulair carcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

ZIN-rapport 2023 lenvatinib Kisplyx® icm pembrolizumab bij gevorderd niercelcarcinoom

Indicaties

Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.

Indicaties

Behandeling (monotherapie) van volwassenen met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met:

één of meer activerende EGFR-mutaties die nog niet eerder met een tegen de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) gerichte tyrosinekinaseremmer zijn behandeld;
plaveiselcelhistologie en progressie op of na platina-gebaseerde chemotherapie.

Indicaties

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) bij volwassenen.
Inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumor (GIST) bij volwassenen na falen van imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET) met ziekteprogressie bij volwassenen.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met B-cel lymfomen:

als monotherapie óf in combinatie met obinutuzumab of rituximab of venetoclax bij chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet eerder behandeld is.
als monotherapie óf in combinatie met bendamustine en rituximab bij chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één keer eerder behandeld is.
bij macroglobulinemie van Waldenström (WM):
- in combinatie met rituximab.
- als monotherapie bij ziekte die ten minste één keer eerder is behandeld óf als eerstelijnsbehandeling indien chemo-immunotherapie niet geschikt is.
als monotherapie bij gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL).

Indicaties

Kisplyx

gevorderd niercelcarcinoom (NCC) als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met pembrolizumab.
NCC, in combinatie met everolimus bij volwassenen na één eerdere behandeling gericht op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).

Lenvima

progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthlecel-) schildkliercarcinoom (DTC), refractair voor radioactief jodium.
gevorderd of niet-reseceerbaar hepatocellulair carcinoom (HCC), indien niet eerder een systemische therapie is ontvangen.
gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom (EC), in combinatie met pembrolizumab, bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere platinumbevattende therapie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling.

Doseringen

Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.

Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).

Klap alles open Klap alles dicht

AML

Volwassenen (incl. ouderen)

50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.

ASM, SM-AHN of MCL

Volwassenen (incl. ouderen)

100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).

Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.

Doseringen

Voorafgaand aan de behandeling de EGFR-mutatiestatus middels een gevalideerde methode vaststellen.

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (incl. ouderen (65–87 j.)

40 mg 1×/dag. Een behandelcyclus duurt 21 dagen voor NSCLC met EGFR-mutatie en 28 dagen voor NSCLC met plaveiselcelhistologie. Indien de behandeling gedurende de eerste cyclus goed wordt verdragen, overwegen de dosis te verhogen tot max. 50 mg 1×/dag. Na een eerdere dosisverlaging, de dosis niet meer verhogen. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Gestoorde nierfunctie: een aanpassing van de startdosis is niet nodig; monitor zorgvuldig bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) en verlaag zonodig de dosis in stappen van 10 mg.

Gestoorde leverfunctie: en aanpassing van de startdosis is niet nodig bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9); gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (bv. ernstige aanhoudende diarree, huidtoxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een gemiste dosis alleen nog innemen indien de volgende dosis > 8 uur later gepland staat.

Toediening: de tabletten heel innemen met water. Ten minste 3 uur vóór tot 1 uur na inname geen voedsel nuttigen. Indien doorslikken van hele tabletten niet mogelijk is: de tablet (ongebroken) dispergeren in ca. 100 ml niet-koolzuurhoudend water, gedurende 15 min af en toe roeren; dit direct opdrinken en het glas naspoelen met nogmaals 100 ml water en óók dit opdrinken. De dispersie kan ook via een maagsonde worden toegediend.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Sunitinib van tdm-monografie.org.

Overweeg in verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen te nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals adequate hydratie.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom of gastro-intestinale stromatumor:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

50 mg 1×/dag gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken (= cyclus van 6 weken). Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis bedraagt minimaal 25 mg en maximaal 75 mg.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 37,5 mg/dag.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 87,5 mg/dag.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

37,5 mg 1×/dag zonder geplande rustperiode. Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. Tijdens het klinisch onderzoek was de maximale dosering 50 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 25 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 62,5 mg/dag.

Verminderde nierfunctie: bij verminderde nierfunctie en bij hemodialyse is een aanpassing van de begindosering niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de begindosering niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); toepassing hierbij wordt niet aanbevolen.

Een vergeten dosis mag niet meer worden ingenomen.

Toediening: kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische lymfatische leukemie (CLL) en macroglobulinemie van Waldenström (WM)

Volwassenen (incl. ouderen)

420 mg 1×/dag, al dan niet in combinatie met obinutuzumab, rituximab of venetoclax. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. In combinatie met venetoclax bij niet eerder behandeld CLL, ibrutinib toedienen als monotherapie gedurende 3 cycli van 28 dagen, gevolgd door 12 cycli combinatietherapie.

Mantelcellymfoom

Volwassenen (incl. ouderen)

560 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6): 280 mg 1×/dag; bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): 140 mg 1×/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig.

Bij combinatie met een matige CYP3A4-remmer (zie Interacties) de dosis verlagen tot 280 mg 1×/dag. Bij combinatie met een sterke CYP3A4-remmer de dosis verlagen tot 140 mg 1×/dag, of het gebruik van ibrutinib gedurende maximaal 7 dagen onderbreken.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hartfalen, hartaritmiën, neutropenie graad ≥ 3 met infectie of koorts, hematologische toxiciteit graad 4, nieuwe of verergerende niet-hematologische toxiciteit graad ≥ 3) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een gemiste dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag innemen en de volgende dag doorgaan met het normale schema.

Toediening

De capsules of tabletten op een vast tijdstip van de dag innemen met een glas water. De capsules of tabletten heel doorslikken (zonder te breken of kauwen, zonder de capsules te openen).
Vermijd in verband met het verhogen van de blootstelling aan ibrutinib het nuttigen van grapefruit- of pompelmoessap of pomerans (zure sinaasappel) tijdens de behandeling.

Doseringen

Stel een optimale medische behandeling in tegen misselijkheid, braken en diarree (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom

Volwassenen

Eerstelijnsbehandeling: 20 mg 1×/dag in combinatie met pembolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Tweedelijnsbehandeling: 18 mg 1×/dag in combinatie met everolimus 5 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde nierfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.

Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde leverfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.

Schildkliercarcinoom

Volwassenen

24 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een ernstige nier (creatinineklaring < 30 ml/min)- of leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) 14 mg 1×/dag. Bij lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.

Hepatocellulair carcinoom

Volwassenen

Bij een lichaamsgewicht < 60 kg: 8 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 12 mg 1×/dag. De dosis alleen aanpassen bij het optreden van toxiciteiten, niet bij veranderingen in het lichaamsgewicht (bv. door afvallen). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9). Lenvatinib is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); gebruik hierbij wordt niet aanbevolen.

Endometriumcarcinoom

Volwassenen

20 mg 1×/dag, in combinatie met pembrolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten.. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig.

Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.

Ouderen (> 65 j): een aanpassing van de dosis is niet nodig. Bij een leeftijd van ≥ 75 jaar is er meer kans op bijwerkingen/toxiciteiten; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij deze ouderen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij ernstige of ondraaglijke bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, verlenging QT-interval, hemorragie, arteriële trombo-embolie, proteïnurie, nierfunctiestoornis, nefrotisch syndroom, PRES/RPLS, hepatotoxiciteit, diarree, maag-darmperforatie of fistel, niet-gastro-intestinale fistel) de officiële productinformatie CBG/EMA van Kisplyx of Lenvima (rubriek 4.2).

Een vergeten dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.

Toediening: de capsule in zijn geheel innemen met water, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. De capsule niet openen, om herhaalde blootstelling aan de inhoud van de capsule te vermijden. Wel kunnen de capsules in hun geheel worden opgelost in water, appelsap of melk. De suspensie kan oraal worden toegediend of via een voedingssonde. Bij toediening via een voedingssonde de suspensie met water bereiden. Indien niet direct gebruikt, de suspensie maximaal 24 uur in een afgesloten beker bewaren in de koelkast. Schud de suspensie ongeveer 30 seconden voor gebruik nadat deze uit de koelkast is gehaald.

Bijwerkingen

Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie

Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.

Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.

Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.

Verder is gemeld: interstitiële longziekte.

Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie

de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).

Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie)

Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.

Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.

Soms (0,1–1%): anafylactische shock.

Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, mondulceratie, misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, acneïforme dermatitis, jeuk, droge huid, huidkloven, paronychia (incl. nagel(bed)infectie). Bloedneus. Verminderde eetlust.

Vaak (1-10%): cystitis. Dysgeusie, cheilitis, dyspepsie. Conjunctivitis, droge ogen. Rinorroe. Hand-voetsyndroom, andere nagelaandoeningen zoals nagelverkleuring, nageldystrofie, ribbels of putjes op nagels, nagelbreuk, onychogrypose (uit Latijn: onychogryposis). Spierspasmen. Verminderde nierfunctie, nierfalen. Koorts, gewichtsverlies. Dehydratie, hypokaliëmie. Verhoogde ALAT en ASAT-waarden.

Soms (0,1-1%): interstitiële longziekte (bv. pneumonitis, longinfiltraten, allergische alveolitis, ARDS). Pancreatitis, maag-darmperforatie. Keratitis.

Zelden (0,01-0,1%): blaarvorming, bulleuze en exfoliatieve huidafwijkingen, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Verder is gemeld: leverfalen met fatale afloop.

Vrouwelijke patiënten en personen met een laag lichaamsgewicht of met een verminderde nierfunctie hebben door een verhoogde blootstelling aan afatinib meer kans op bijwerkingen, met name stomatitis, diarree en huiduitslag/acne.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Dyspneu, hoesten, bloedneus. Stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, diarree. Mucositis, koorts, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, vermoeidheid. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Slapeloosheid. Droge huid, huiduitslag (maculeus, papuleus, maculo-papuleus, folliculair, pruritisch, erythemateus, exfoliatief), psoriaforme dermatitis, huidverkleuring (vooral geel), pigmentatiestoornis, haarkleurverandering, hand-voetsyndroom. Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): myocardischemie (acuut coronair syndroom, angina pectoris, instabiele angina), verlaagde ejectiefractie. Diep-veneuze trombose, opvliegers, blozen. Longembolie, pleurale effusie, pneumonie, bronchitis, hemoptyse, inspanningsgebonden dyspneu, nasofaryngitis, verstopte neus, droge neus, orofaryngeale pijn. Sepsis, septische shock. Abces in ledematen. Bloedend tandvlees, mondzweren, orale candidiasis, gingivaal abces, tandabces, orale pijn, droge mond, cheilitis, orale herpes, glossodynie, dysfagie. Oesofageale candidiasis, gastro-oesofageale reflux-oesofagitis, abdominale distensie, bloedingen in maag-darmkanaal, flatulentie, anaal abces, perineaal abces. Leverabces. Pancreasabces. Griepachtige verschijnselen, koude rillingen, pijn op de borst. Myalgie, spierzwakte, spierspasmen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, hyperesthesie, paresthesie. Depressie. Periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen traanproductie. Eczeem, acne, blaarvorming, dermatitis, subcutaan abces, hyperkeratose, nagelverkleuring, nagelafwijking, alopecia. (Acuut) nierfalen, proteïnurie, chromaturie. Dehydratie. Gewichtsverlies. Hypoglykemie. Lymfopenie. Stijging ALAT, ASAT, lipase, amylase, creatinine en urinezuur.

Soms (0,1-1%): myocardinfarct, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, verlengd QT-interval. Longbloeding, respiratoir falen. CVA. Tumorbloeding. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, colitis, anale fistel. Leverfalen, cholecystitis, abnormale leverfunctie. Pancreatitis. Bloeding in de urinewegen. Osteomyelitis, Osteonecrose van de kaak. Necrotiserende fasciitis, Abdominale sepsis, abdominaal abces. Fistel. Verstoorde wondgenezing. Overgevoeligheid. Hyperthyroïdie. Pancytopenie. Stijging creatinekinase.

Zelden (0,01–0,1%): 'Torsade de pointes'. Trombotische microangiopathie (bv. trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)). Pyoderma gangraenosum, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Tumorlysissyndroom. Rabdomyolyse, myopathie. Nefrotisch syndroom. Hepatitis. Thyroïditis. Angio-oedeem. Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS=PRES).

Verder zijn gemeld: aneurysma en -dissectie (mogelijk met fatale afloop), hyperammoniëmische encefalopathie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Pneumonie (mogelijk fataal), bovensteluchtweginfectie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie (bv. blauwe plek). Misselijkheid, braken, stomatitis, diarree, obstipatie, dyspepsie. Perifere neuropathie. Huidinfectie, huiduitslag. Gewrichtspijn, skelet- en spierpijn, spierspasmen. Koorts, perifeer oedeem. Neutropenie, trombocytopenie, lymfocytose. Stijging serumcreatininespiegel.

Vaak (1-10%): sepsis (mogelijk fataal), febriele neutropenie. Atriumfibrilleren, hartfalen. Perifere neuropathie. Interstitiële longziekte (mogelijk fataal), sinusitis. Bloedneus. Niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom), urticaria, erytheem, petechiën, onychoclase. Droge mond. Wazig zien. Acuut nierfalen. Urineweginfectie. Hyperurikemie. Leukocytose.

Soms (0,1-1%): subduraal hematoom, TIA, CVA, ischemische beroerte, ventriculaire tachyaritmie, hartstilstand. Tumorlysissyndroom. Angio-oedeem, panniculitis, neutrofiele dermatosen, pyogeen granuloom, cutane vasculitis. Reactivatie HBV (mogelijk fataal), aspergillose, cryptokokkose, infectie met Pneumocystis jiroveci (mogelijk fataal). Leverfalen.

Zelden (0,01-0,1%): leukostase. Stevens-Johnsonsyndroom

Verder zijn gemeld: gastro-intestinale bloeding, intracraniële bloeding, hematurie. Atriumflutter. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Hepatitis E-infectie.

Bijwerkingen

De percentages van bijwerkingen kunnen per indicatie en combinatietherapie iets verschillen. Zie voor details de productinformatie.

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hypotensie. Bloedingen. Urineweginfectie. Droge mond, stomatitis, glossitis, mondulcera, misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree, obstipatie, buikpijn. Gewichtsverlies, verminderde eetlust. Slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis. Dysfonie. Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Artralgie, myalgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierpijn. Huiduitslag, hand-voetsyndroom, alopecia. Hypothyroïdie. Trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, symfopenie. Proteïnurie. Hypokaliëmie, hypocalciëmie. Hypercholesterolemie. Stijging TSH. Hypoalbuminemie, stijging ALAT, ASAT, AF, γ-GT, amylase, lipase en bilirubine in het bloed.

Vaak (1-10%): myocardinfarct, hartfalen, verminderde ejectiefractie, verlengd QT-interval. CVA. Longembolie. Anusfistel, flatulentie, gastro-intestinale perforatie. Nierfalen (incl. tubulusnecrose). Leverfunctiestoornis, hepatische encefalopathie. Cholecystitis. Malaise. Hyperkeratose. Dehydratie. Stijging creatinine en/of ureum, AF, γGT. Hypomagnesiëmie.

Soms (0,1-1%): TIA, monoparese, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Miltinfarct. Pneumothorax. Nefrotisch syndroom. Bijnierinsufficiëntie. Hepatocellulaire schade, leversteatose, icterus, (acute) hepatitis. Pancreatitis, colitis. Perineaal abces. Verstoorde wondgenezing. Osteonecrose van de kaak.

Verder zijn gemeld: aneurysma en/of arteriële dissectie. Fistels gelegen buiten de gastro-intestinale tractus zoals een tracheale, tracheo-oesofageale, oesofageale, cutane fistel of een fistel in de vrouwelijke geslachtsorganen.

Interacties

Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.

Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.

Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.

Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.

Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.

Interacties

Sterke Pgp-remmers (o.a. amiodaron, kinidine, verapamil, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ciclosporine, tacrolimus, ritonavir) kunnen de blootstelling aan afatinib verhogen; deze middelen 6–12 uur vóór of na afatinib toedienen. Sterke Pgp-inductoren (o.a. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint–janskruid) kunnen de blootstelling aan afatinib verminderen; deze vermindering kan enkele weken aanhouden.

Afatinib is een remmer van BCRP en kan mogelijk de blootstelling aan BCRP-substraten (o.a. rosuvastatine en sulfasalazine) verhogen.

Er is meer kans op een maag-darmperforatie bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het maag-darmkanaal (zoals corticosteroïden, NSAID's en anti-angiogenetische middelen).

Interacties

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) kan de concentratie van sunitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en inductoren vermijden. Als vermijden niet mogelijk is, de dosering aanpassen, zie Dosering.

Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele azool-antimycotica).

Bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van bloedplaatjes, INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Vanwege de kans op hypoglykemie tijdens de behandeling met sunitinib, regelmatig de bloedglucosespiegel controleren en zonodig de dosering van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen aanpassen.

Wees voorzichtig bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten vanwege toename van de kans op osteonecrose van de kaak.

Bij gelijktijdig gebruik met temsirolimus kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Interacties

Matige of sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en fenytoïne kunnen de plasmaconcentratie van ibrutinib verlagen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden. Gelijktijdig gebruik van de enzyminductor sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers vermijden, omdat de blootstelling aan ibrutinib significant toeneemt; voorbeelden zijn ritonavir, cobicistat, claritromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol en posaconazol. Indien gelijktijdig gebruik toch noodzakelijk is, de dosering verlagen en nauwlettend controleren op toxiciteit. Bij combinatie met een matige CYP3A4-remmer, zoals atazanavir, fosamprenavir, erytromycine, fluconazol, aprepitant, ciprofloxacine, crizotinib, imatinib, diltiazem, verapamil, amiodaron eveneens de dosering van ibrutinib naar beneden aanpassen, zie de rubriek Dosering.

Hemorragie kan zowel met als zonder trombocytopenie optreden. Bij gelijktijdig gebruik van trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia is er meer kans op bloedingen; gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten wordt ontraden. Vermijd supplementen met visolie en vitamine E.

In theorie kunnen geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bv. protonpompremmers) de blootstelling aan ibrutinib verlagen, vanwege pH-afhankelijke oplosbaarheid.

In vitro remt ibrutinib Pgp en BCRP en kan daarmee de blootstelling aan substraten van deze transporters verhogen. Vanwege een eventuele remming van intestinaal Pgp of BCRP uit voorzorg (oraal toegediende) geneesmiddelen die Pgp- of BCRP-substraten zijn en een smalle therapeutische breedte hebben (bv. digoxine, colchicine, dabigatran, methotrexaat, rosuvastatine) ten minste 6 uur vóór óf na ibrutinib innemen.

Interacties

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Tijdens een behandeling met lenvatinib ontstaat zeer vaak hypertensie die met antihypertensiva moet worden behandeld. Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.

Wees voorzichtig met de combinatie met antiresorptieve bottherapie en/of andere angiogeneseremmers, zoals bevacizumab, vanwege de kans op osteonecrose van de kaak. Voer bij patiënten die zijn behandeld met een intraveneus bisfosfonaat indien mogelijk geen invasieve tandheelkundige behandeling uit, omdat dit een risicofactor is.

Er zijn geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker. Mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit. In klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.

Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen (zie ook de rubriek Zwangerschap) of de kans op trombo-embolische complicaties bij deze anticonceptiva vergroot.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).

Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Andere EGFR-remmers zijn bij dieren wel schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is bij hogere dosering sunitinib (2,7-5,5 keer de systemische blootstelling van therapeutische doses) schadelijk gebleken (skeletmisvormingen van vooral wervels, een gespleten gehemelte of lip). Tevens verminderd aantal foetussen door toename van aantal resorpties en van post-implantatieverliezen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek heeft sunitinib effect gehad op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid; bij de mannelijke vruchtbaarheid echter met achttienmaal hogere doses dan klinisch gebruikelijk is.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doses schadelijk gebleken (verhoogd post-implantatieverlies, verhoogd aantal malformaties van de viscerae (hart- en grootste bloedvaten), skeletvariaties).

Advies: Gebruik ontraden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in subtherapeutische doses schadelijk gebleken (uitwendig zichtbare als ook viscerale en skeletafwijkingen).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij hoog-therapeutische doses lenvatinib reversibele effecten op de vruchtbaarheid gezien (hypocellulariteit van het seminifereus epitheel, folliculaire atresie).

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie (ten minste 8 weken bij combinatie met everolimus). Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, daarom een additioneel barrièremiddel toepassen. Indien ook everolimus wordt gebruikt wordt combinatie met hormonale anticonceptiva met oestrogenen afgeraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.

Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Gezien het werkingsmechanisme kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.

QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.

Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.

Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.

Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.

Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.

Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.

Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: HER2-remming is geassocieerd met disfunctie van het linkerventrikel. Dit is nog niet gemeld bij gebruik van afatinib. Overweeg desondanks om bij cardiale risicofactoren en bestaande hartaandoeningen voorafgaand en gedurende de behandeling de LVEF te bepalen. Bij ontstaan van klachten en symptomen zonder de aanwezigheid van cardiale risicofactoren eveneens de LVEF monitoren. Bij een LVEF-waarde onder de ondergrens van normaal, zowel een cardiologisch consult als onderbreking of staking van de behandeling overwegen.

Pulmonale toxiciteit: bij nieuwe of verergering van pulmonale symptomen de behandeling onderbreken en pneumonitis/interstitiële longziekte uitsluiten; bij vaststelling van een interstitiële longziekte de behandeling definitief staken. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte zijn niet meegenomen in de klinische onderzoeken.

Diarree treedt in het algemeen binnen de eerste 2 weken van de behandeling op, graad 3-diarree binnen de eerste 6 weken. Diarree kan leiden tot dehydratie met of zonder nierinsufficiëntie, soms met fatale afloop. Bij de eerste tekenen van diarree direct starten met adequate hydratie en loperamide (zonodig tot de maximaal toegelaten dosis), totdat dunne ontlasting gedurende 12 uur niet meer voorkomt. Bij ernstige diarree kan een onderbreking van de behandeling en een dosisverlaging van afatinib of definitief staken van de behandeling noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekte (ILD): bij acute of verergerende luchtwegsymptomen de behandeling onderbreken en de diagnose ILD uitsluiten. Bij vaststelling van ILD de behandeling permanent staken. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD zijn niet in de klinische onderzoeken geïncludeerd.

Keratitis: bij symptomen zoals acute of verergerende oogontsteking, verhoogde traanproductie, fotofobie, wazig zien of een pijnlijk of rood oog, direct een oogarts raadplegen. Bij vaststelling van keratitis ulcerosa de behandeling onderbreken of staken. Zowel het dragen van contactlenzen als ernstig droge ogen in de anamnese zijn een risicofactor voor keratitis. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van (ulcererende) keratitis.

Hepatotoxiciteit: leverfalen, ook met fatale afloop, is gemeld. Hierbij was sprake van een bestaande leveraandoening en/of comorbiditeiten die verband hielden met verergering van de onderliggende maligniteit. Bij bestaande leveraandoening regelmatig de leverfuncties en de enzymen ASAT en ALAT controleren. Onderbreking van de behandeling kan bij verslechtering van de leverfunctie noodzakelijk zijn. Indien ernstige leverinsufficiëntie ontstaat, de behandeling definitief staken. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet specifiek onderzocht bij ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); behandeling met afatinib wordt hierbij niet aanbevolen.

Bij optreden van een maag-darmperforatie de behandeling definitief staken. Risicofactoren voor het optreden van een maag-darmperforatie zijn een onderliggende voorgeschiedenis van gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van divertikels, hogere leeftijd, darmmetastasen op de perforatieplaats en gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zie Interacties).

Doorgaans manifesteert de huiduitslag zich als een milde of matige erythemateuze of acneïforme huiduitslag, die ontstaat of verergert op plekken die aan zonlicht worden blootgesteld. Daarom de huid adequaat beschermen tegen UV-stralen. Vroegtijdige interventie met huidcrèmes en zonodig antibiotica kan voortzetting van de behandeling met afatinib mogelijk maken. Vanwege de kans op ernstige huidreacties de behandeling direct onderbreken of definitief staken, wanneer blaas-, blaar- en schilfervormende huidaandoeningen ontstaan.

Verhoogde blootstelling: vrouwelijke patiënten en personen met een laag lichaamsgewicht of met een verminderde nierfunctie hebben door een verhoogde blootstelling aan afatinib meer kans op bijwerkingen (vooral stomatitis, diarree en huiduitslag/acne). Controleer deze patiënten extra op het ontstaan van (ernstige) bijwerkingen.

Onderzoeksgegevens/ervaring: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet specifiek onderzocht bij verminderde nierfunctie. De blootstelling aan afatinib neemt toe bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²). Bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) de patiënt zorgvuldig monitoren op bijwerkingen en zonodig de dosis verlagen; bij terminale nierinsufficiëntie (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) wordt behandeling met afatinib niet aanbevolen. De blootstelling aan afatinib verandert niet significant bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9). Afatinib is niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); behandeling met afatinib hierbij wordt niet aanbevolen. Er is geen relevante toepassing bij kinderen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk controleren en hypertensie adequaat behandelen; bij ongecontroleerde ernstige hypertensie de behandeling tijdelijk staken. Cardiovasculaire complicaties (waarvan enkele fataal) zijn gemeld zoals myocardischemie, hartfalen, myocarditis, myocardinfarct, cardiomyopathie en aorta-aneurysma en -dissectie. Wees uiterst voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor deze aandoeningen of bij een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen. Patiënten met een recente (< 12 mnd.) cardiale voorgeschiedenis (bv. ernstige of instabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire/perifere bypass-operatie, symptomatisch hartfalen, CVA, TIA of longembolie) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken. Controleer alle patiënten regelmatig op tekenen van hartfalen en evalueer de linkerventrikelfunctie. Overweeg bij alle patiënten een bepaling van de uitgangswaarde van de linkerventrikelejectiefractie. Bij ontwikkeling of achteruitgang van hartfalen staken van de behandeling met sunitinib overwegen. De dosering onderbreken of verlagen bij een ejectiefractie < 50% of > 20% onder de uitgangswaarde zonder klinisch bewijs voor hartfalen. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bestaande hartziekte, bradycardie, een elektrolytstoornis of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen (zie ook rubriek Interacties).

Bloedbeeld: naast (ernstige) infecties kunnen zowel bloedingen als trombo-embolische complicaties optreden. Vooral neusbloedingen komen voor, maar ook plotseling optredende tumorbloedingen. Aan het begin van elke behandelcyclus is een volledige telling van bloedcellen vereist. Vooral bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van de bloedplaatjes en PT of INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sunitinib is geïndiceerd.

Hepatotoxiciteit: leverfunctietesten uitvoeren (ALAT, ASAT en bilirubine) vóór aanvang van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. De behandeling staken bij verschijnselen of symptomen van leverfalen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Nefrotoxiciteit: risicofactoren voor de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis of nierfalen zijn (behalve een eventueel bestaand niercelcarcinoom) hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis, rabdomyolyse en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen, Het wordt aanbevolen een uitgangswaarde-urineanalyse uit te voeren en tijdens de behandeling regelmatig te controleren op de ontwikkeling of verergering van proteïnurie. De veiligheid van sunitinib is niet onderzocht bij milde tot ernstige proteïnurie. De behandeling staken bij optreden van nefrotisch syndroom.

Een nulmeting van de schildklierfunctie bij alle patiënten wordt aanbevolen. De behandeling met sunitinib alleen starten indien een bestaande hypo- of hyperthyroïdie adequaat is behandeld. Tijdens de behandeling iedere 3 maanden de schildklierfunctie controleren en nauwgezet controleren op verschijnselen of symptomen van een schildklierdisfunctie. Hypothyroïdie kan zowel vroeg als laat tijdens de behandeling optreden. Gevallen van hyperthyroïdie, gevolgd door hypothyroïdie, en gevallen van thyroïditis zijn gemeld.

Osteonecrose: overweeg een gebitsonderzoek en eventueel preventieve tandheelkunde vóór beginnen van de behandeling, in verband met de kans op osteonecrose van de kaak; vermijd invasieve tandingrepen. De kans op osteonecrose is groter bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten.

Overweeg de diagnose trombotische microangiopathie (TMA) bij optreden van koorts, fluctuerende neurologische manifestatie, nierinsufficiëntie, vermoeidheid, een hemolytische anemie en trombocytopenie. Bij ontwikkeling van TMA de behandeling met sunitinib onmiddellijk staken.

Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties de behandeling onderbreken. Bij bevestiging van de diagnose Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse de behandeling niet meer hervatten. De behandeling eveneens staken indien zich een necrotiserende fasciitis ontwikkelt.

Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals, vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kán zijn en naar de rug kan uitstralen, en mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Bij vermoeden van pancreatitis de behandeling staken.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom; bij optreden van hoofdpijn, insult, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en soms tevens lichte tot ernstige hypertensie de behandeling onderbreken en de diagnose reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) uitsluiten.

Bij het ontstaan van een fistel de behandeling onderbreken. Er is weinig informatie over het continue gebruik van sunitinib bij bestaande fistels.

Vanwege een mogelijk verstoorde wondgenezing wordt aanbevolen de behandeling te onderbreken indien een grote operatieve ingreep noodzakelijk is.

Hyperammoniëmische encefalopathie is gemeld. Controleer de ammoniakspiegel bij patiënten die een onverklaarbare lethargie of veranderingen van de geestelijke toestand ontwikkelen.

Er zijn weinig gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar). Enige informatie hierover is te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2), zie de link 'Zie ook'.

Waarschuwingen en voorzorgen

Lever: gevallen van hepatotoxiciteit, hepatitis E en reactivatie van HBV, waaronder met fatale gevolgen, zijn gemeld. De tijd tot het ontstaan van hepatitis-B-reactivatie is variabel, zonder duidelijk patroon. Controleer voorafgaand aan de behandeling de leverfunctie en op een HBV-infectie. Controleer tijdens de behandeling periodiek op veranderingen in leverfunctieparameters. Consulteer een hepatoloog voor de behandeling van patiënten bij wie een levervoorval is vastgesteld. Toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aangeraden vanwege een aanzienlijk verhoogde blootstelling aan ibrutinib.

Nieren: er is geen onderzoek gedaan in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij dialysepatiënten. Bij lichte tot matige nierinsufficiëntie extra letten op voldoende hydratie en regelmatig de serumcreatininewaarde controleren.

Voer maandelijks een complete bloedtelling uit vanwege de bijwerkingen anemie, neutropenie en trombocytopenie. Leukostase is gemeld; bij een groot aantal circulerende lymfocyten (> 400 × 10⁹/l) overwegen de behandeling tijdelijk te staken en pas zonodig hydratie en/of cytoreductie ('debulking') toe.

Controleer tevens op tekenen van (bacteriële, virale of schimmel-) infectie; in aanwezigheid van neutropenie kunnen deze fataal verlopen. Overweeg een profylactische behandeling bij een vergroot risico op opportunistische infecties.

Cardiovasculaire effecten:fatale en ernstige hartaritmiën en hartfalen zijn gemeld. Met name ouderen met een ECOG-performancestatus ≥ 2 hebben een verhoogde kans hierop. Atriumfibrilleren, atriumflutter, ventriculaire tachyaritmie en hartfalen kunnen met name optreden bij acute infecties, hypertensie, cardiale risicofactoren en bij atriumfibrilleren in de voorgeschiedenis. Controleer alle patiënten periodiek op tekenen van klinische achteruitgang van de hartfunctie en behandel indien nodig. Overweeg verder onderzoek (bv. ECG) indien aangewezen. Bij ontstaan van atriumfibrilleren alleen bij veel kans op trombo-embolische ziekten en indien alternatieven voor ibrutinib niet geschikt zijn, een behandeling met antitrombotica overwegen; dit in verband met het bloedingsrisico van ibrutinib. Bij symptomen van ventriculaire tachyaritmie de behandeling (tijdelijk) staken. Na dosisverlaging of staken verdween of verbeterde hartfalen in enkele gevallen. Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten.

Tijdens de therapie zijn ischemische aandoeningen zoals CVA en TIA gemeld met of zonder gelijktijdig atriumfibrilleren en/of hypertensie, meestal treden deze ischemische aandoeningen na enkele maanden op. Controleer regelmatig op verschijnselen hiervan.

Vanwege de kans op hypertensie de bloeddruk regelmatig controleren tijdens de behandeling en zo nodig antihypertensieve therapie instellen of aanpassen.

Hemorragie kan zowel met als zonder trombocytopenie optreden; het mechanisme hierachter is niet helemaal duidelijk. De toediening bij voorkeur ten minste 3–7 dagen voorafgaand aan een operatie staken, vanwege meer kans op bloedingen.

Monitor op longklachten die kunnen duiden op een interstitiële longziekte (ILD). Indien deze optreden de behandeling onderbreken en de ILD behandelen. Weeg baten en risico's af vóór een eventuele herstart van de behandeling met ibrutinib en volg bij herstarten de richtlijnen voor dosisaanpassingen (zie de rubriek Doseringen).

Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.

Tijdens de therapie kan niet-melanome huidkanker optreden. Controleer regelmatig op verschijnselen hiervan.

Informeer de patiënt dat tijdens de therapie (fatale) hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) kan optreden door pathologische immuunactivering met symptomen van extreme systemische ontsteking, gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, hypertriglyceridemie, een hoog serumferritine en cytopenieën. Evalueer direct bij vroege manifestaties van pathologische immuunactivering en overweeg de diagnose HLH.

Na het staken van de behandeling met ibrutinib is miltruptuur gemeld. Controleer bij onderbreking of staken zorgvuldig de ziektestatus en miltgrootte (bv. met klinisch onderzoek, echografie). Overweeg een miltruptuur bij pijn in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt.

Toepassing bij kinderen < 18 jaar ontraden omdat de werkzaamheid niet is vastgesteld. Er zijn geen gegevens bij:

ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij dialyse;
ernstige cardiovasculaire ziekte;
congenitale hemorragische diathese.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie komt zeer vaak voor. Reacties van CTCAE graad 3–4 kwamen in de klinische onderzoeken voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen van hypertensie varieert van 16 dagen tot 5 weken. . Bij slecht gecontroleerde hypertensie zijn ernstige complicaties gemeld waaronder aortadissectie. Vóór aanvang van de behandeling moet de bloeddruk goed onder controle zijn en moet de patiënt zonodig gedurende ten minste één week op een stabiele dosis antihypertensivum zijn ingesteld. Na aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren na 1 week, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. Het is belangrijk een eventuele bloeddrukverhoging zo snel mogelijk op te sporen om onderbreking van de behandeling en dosisverlagingen zoveel mogelijk te vermijden. Antihypertensieve medicatie instellen, zodra een verhoogde bloeddruk wordt waargenomen bij een daarvoor normotensieve patiënt. Zie hiervoor ook de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.4, tabel 2). Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.

Hartaandoeningen: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokalïemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Vóór aanvang van de behandeling het ECG controleren en eventuele elektrolytafwijkingen corrigeren; overweeg ook tijdens de behandeling periodiek de elektrolyten en het ECG te bepalen. De mediane tijd tot de eerste symptomen van bv. hypocalciëmie is 28 weken (niercelcarcinoom) en 11 weken (schildkliercarcinoom). Controleer tevens op het ontstaan van symptomen of verschijnselen van hartfalen.

Tijdens de behandeling zijn bloedingen en trombo-embolieën waargenomen; wees voorzichtig bij bestaande risicofactoren hiervoor. Lenvatinib is niet onderzocht bij patiënten die een arteriële trombo-embolie hadden doorgemaakt in de 6 maanden voorafgaand aan de behandeling; bij deze patiënten voorzichtig zijn. De mediane tijd tot eerste symptomen van een bloeding is ca. 10-12 weken. Bij bestaande levercirrose screenen op slokdarmspataderen; deze eerst behandelen vóór het beginnen van de behandeling met lenvatinib. Bij sommige patiënten met hersenmetastasen is een fatale intracraniële bloeding ontstaan. Verder zijn ernstige tumorgerelateerde bloedingen gezien. Ernstige en fatale bloedingen in de halsslagaders zijn vaker waargenomen; neem voorafgaand aan de behandeling de graad van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (zoals de halsslagader bij schildkliercarcinoom) in overweging in verband met de kans op een ernstige bloeding door inkrimping/necrose van de tumor door de behandeling met lenvatinib. Andere voorbeelden van mogelijke bloedingen door tumorinkrimping zijn die bij tracheo-oesofageale fistels. Ook zijn bloedingen gemeld in de longen, trachea en buik.

Aneurysma's en arteriële dissecties: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met lenvatinib is geïndiceerd.

Schildklieraandoeningen: lenvatinib vermindert de exogene schildkliersuppressie. Controleer voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de TSH-spiegel en pas zonodig de dosis schildklierhormoon aan.

Hepatotoxiciteit: de leverfunctie (leverenzymen en bilirubine) controleren vóór aanvang van de behandeling, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. De mediane tijd tot eerste symptomen van een leverreactie varieert van 7-12 weken. . Toxiciteit van graad 3 of hoger treedt op bij 3–5 % van de patiënten. Leverfalen (met fatale afloop) is gemeld bij aanwezigheid van progressieve levermetastasen. Bij hepatocellulair carcinoom nauwgezet monitoren op verslechtering van de leverfunctie zoals hepatische encefalopathie en leverfalen; risicofactoren voor het ontstaan van deze complicaties zijn een ernstiger leverfunctiestoornis en/of grotere levertumorlast voor aanvang van de behandeling en voor hepatische encefalopathie tevens een leeftijd ≥ 75 jaar. Bij een reeds aanwezige leverfunctiestoornis de aanvangsdosis verminderen; zie rubriek Dosering.

Fistels: komen zowel gastro-intestinaal als buiten het maag-darmstelsel voor. Pneumothorax is gemeld al dan niet met een duidelijk bewijs voor een bronchopleurale fistel. Soms kwamen fistels of pneumothorax voor in combinatie met tumorregressie of necrose. Start geen behandeling bij aanwezigheid van een fistel om verergering te voorkómen. Risicofactoren voor het ontstaan van fistels zijn o.a. een eerdere operatie of lokale radiotherapie; ook longmetastasen kunnen het risico op pneumothorax vergroten. Net als andere proteïnekinaseremmers kan lenvatinib een negatief effect hebben op de wondgenezing.

Vanwege een mogelijk vertraagde wondgenezing lenvatinib tijdelijk onderbreken indien een ingrijpende operatie nodig is. Het is niet onderzocht wanneer lenvatinib weer kan worden hervat ná zo'n operatie.

Nierfunctiestoornissen en nierfalen zijn gemeld. Een grote risicofactor hiervoor is dehydratie en/of hypovolemie veroorzaakt door gastro-intestinale toxiciteit. Stel een optimale behandeling in voor misselijkheid, braken en diarree, voordat de behandeling wordt onderbroken of de dosis wordt verlaagd. Proteïnurie komt zeer vaak voor tijdens de behandeling 26–34%); toxiciteit van graad 3 en hoger komt bij ca. 6–14% van de patiënten voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen is 6–7 weken. Controleer regelmatig op proteïnurie. De behandeling definitief staken bij optreden van een nefrotisch syndroom.

Gastro-intestinale toxiciteit: diarree komt zeer vaak voor tijdens de behandeling; graad 3 of hoger treedt op bij ca. 21% (niercelcarcinoom), 9% (schildkliercarcinoom) en 4% (hepatocellulair carcinoom) van de patiënten. Medische behandeling van diarree tijdig instellen om dehydratie te voorkómen. Dehydratie is een risicofactor voor o.a. nierfalen. Risicofactoren voor het ontstaan van gastro-intestinale perforatie of fistels zijn o.a. een eerdere abdominale ingreep of lokale radiotherapie.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) kan tot uiting komen als hoofdpijn, convulsies, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen. Ook kan lichte tot ernstige hypertensie optreden.

Osteonecrose van de kaak (ONJ) is gemeld. Overweeg een tandheelkundig onderzoek of preventieve tandheelkundige behandeling voorafgaand aan de behandeling met lenvatinib, omdat een invasieve tandheelkundige behandeling een risicofactor is voor (ONJ).

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 75 jaar), bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg en bij patiënten met een andere etnische afkomst dan blank of Aziatisch. Overigens wordt lenvatinib gemiddeld genomen minder goed verdragen door oudere patiënten of door Aziatische patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Op grond van onderzoek bij dieren wordt om veiligheidsredenen gebruik bij kinderen < 2 jaar ontraden. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ECOG performance status ≥ 2. Ook zijn er geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker; mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit, in klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.

Overdosering

Symptomen

(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.

Therapie

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

vooral gastro-intestinaal (m.n. diarree) en dermatologisch (huiduitslag, acne) van aard.

Therapie

er bestaat geen specifiek antidotum. Indien van toepassing (recente inname) laten braken of maagspoeling ter absorptievermindering.

Neem voor meer informatie over een overdosering met afatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Voor informatie over een vergiftiging met ibrutinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

o.a. nier- en hartfalen.

Voor meer informatie over een vergiftiging met lenvatinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.

Kinetische gegevens

Resorptie	bij inname met een standaard maaltijd neemt de absorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af.
T _max	1–3 uur.
Overig	distributie voornamelijk in bloedplasma.
Eiwitbinding	> 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne).
Metabolisering	uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Eliminatie	voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%.
T _1/2el	ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

EGFR-tyrosinekinaseremmer. Afatinib blokkeert irreversibel de signaaltransductie van de ErbB-receptor (epidermale groeifactorreceptor (EGFR of ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 en ErbB4), wat leidt tot afname van de tumor(groei). Potentiële resistentiemechanismen van tumorcellen voor afatinib zijn de secundaire T790M-mutatie en MET-genamplificatie.

Kinetische gegevens

Resorptie	een vetrijke maaltijd vermindert significant de absorptie.
T _max	2–5 uur.
Eiwitbinding	ca. 95%.
Metabolisering	nauwelijks, via enzymgekatalyseerde reacties.
Eliminatie	met de feces ca. 85%, met de urine ca. 4%, voornamelijk als moederstof.
T _1/2el	ca. 37 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Sunitinib remt verschillende receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie: vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide groeifactoren ('platelet derived growthfactor receptor', PDGFR α en β), de stamcelfactorreceptor KIT, Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende-factor receptor CSF-1R en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor RET ('rearranged during transfection').

Kinetische gegevens

T _max	6–12 uur.
V _d	32 l/kg.
Eiwitbinding	95% (sunitinib), 90% (primaire actieve metaboliet).
Metabolisering	in de lever, voornamelijk door CYP3A4 tot de primaire (vergelijkbaar) actieve metaboliet desethylsunitinib, die door CYP3A4 verder wordt gemetaboliseerd.
Eliminatie	vnl. als sunitinib en actieve metaboliet; met de feces (61%) en de urine (16%).
T _1/2el	40–60 uur (sunitinib) en 80–110 uur (primaire actieve metaboliet).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Ibrutinib remt irreversibel Bruton’s tyrosinekinase (Btk). Btk behoort tot de Tec-kinase-familie en is betrokken bij de activatie van routes die noodzakelijk zijn voor de circulatie, chemotaxis en adhesie van B-cellen. Ibrutinib remt de proliferatie en overleving van maligne B-cellen.

Kinetische gegevens

T _max	1–2 uur.
F	ca. 2,9%, verdubbeld bij inname met een maaltijd.
Eiwitbinding	ca. 97%.
V _d	ca. 142,9 l/kg.
Metabolisering	voornamelijk door CYP3A4 tot een dihydroxydiolmetaboliet die nauwelijks actief is.
Eliminatie	voornamelijk als metaboliet; met de feces 80% (ca. 1% onveranderd), met de urine < 10%.
T _1/2el	4–13 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Lenvatinib is een meervoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1-3), de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-4, KIT en RET, en receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide receptoren ('platelet-derived growth factor') PDGFR α. Lenvatinib heeft hierdoor anti-angiogene eigenschappen en remt (in vitro) de tumorgroei.

Kinetische gegevens

T _max	1–4 uur.
F	ca. 85%.
V _d	0,6–1,7 l/kg.
Eiwitbinding	98–99%, hoofdzakelijk aan albumine, daarnaast aan α₁-zure glycoproteïne en γ-globuline.
Metabolisering	gedeeltelijk, via diverse mechanismen (CYP3A4 en een aanzienlijk deel niet-CYP-gemedieerde routes).
Eliminatie	met de feces ca. 67%, met de urine ca. 25%.
T _1/2el	ca. 28 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd