Samenstelling
Rifadin Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 600 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
- Toedieningsvorm
- Suspensie
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 120 ml
Rifampicine Pharmachemie bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Pyrazinamide Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat. Bij de behandeling van tuberculose heeft rifabutine geen voordelen ten opzichte van rifampicine. Alleen bij multiresistentie komt rifabutine eventueel in aanmerking. Bij resistentie tegen rifampicine heeft rifabutine in 30–40% van de gevallen nog effect. Het starten van rifabutine is voorbehouden aan een tuberculosedeskundige.
Lepra: De combinatie dapson, clofazimine en rifampicine wordt gezien als eerstekeusbehandeling van multibacillaire lepra. Bij paucibacillaire lepra wordt de combinatie dapson en rifampicine aanbevolen.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.
Indicaties
Behandeling van:
- alle vormen van tuberculose (pulmonaal en extrapulmonaal), in combinatie met andere tuberculosemiddelen;
- alle vormen van lepra (zowel paucibacillair als multibacillair), in combinatie met andere antileprotica;
- brucellose, in combinatie met andere antibiotica;
- in uitzonderingsgevallen bij andere acute infecties, veroorzaakt door voor rifampicine gevoelige micro-organismen, in combinatie met andere antibiotica én alléén voor een kortdurende behandeling.
Profylaxe van:
- meningokokkenmeningitis bij contacten van een meningitispatiënt en ter eliminatie van meningokokken uit de nasofarynx van asymptomatische dragers. Rifampicine is niet geïndiceerd voor manifeste meningokokkenmeningitis.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van infecties veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (waaronder longtuberculose en tuberculeuze meningitis), en in combinatie met andere tuberculosemiddelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De orale en intraveneuze dosis zijn gelijk bij rifampicine.
Geef rifampicine bij normale gevoeligheid van Mycobacterium tuberculosis in combinatie met isoniazide, pyrazinamide en zonodig ethambutol tijdens de eerste fase van de behandeling. Dat is de fase waarin de tuberkelbacillen worden gedood en de symptomen en de besmettelijkheid van de patiënt verdwijnen. Combineer met isoniazide tijdens de vervolgfase. Naast een schema met dagelijkse doses zijn er schema's met intermitterende doses beschikbaar, zie de richtlijn Behandeling tuberculose (2021) van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding op rivm.nl.
Behandeling van tuberculose
Volwassenen
Altijd in combinatie met andere tuberculosemiddelen: 10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Dit is bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 600 mg 1×/dag en bij < 50 kg: 450 mg 1×/dag. Bij normaal gevoelige Mycobacterium tuberculosis in combinatie met isoniazide (5 mg/kg lichaamsgewicht per dag, max. 300 mg/dag), pyrazinamide (25–30 mg/kg per dag, max. 2 g/dag) en zonodig ethambutol (15–20 mg/kg per dag, max. 1,6 g/dag), gedurende 2 maanden, daarna in combinatie met alleen isoniazide gedurende 4 maanden. De behandeling kan (volgens de fabrikant) 6–9 maanden duren, of ten minste 6 maanden na omslag van het specimen (=negatieve kweek).
Kinderen 1–17 jaar
10–20 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, max. 600 mg 1×/dag, en altijd in combinatie met andere tuberculosemiddelen. De behandeling kan (volgens de fabrikant) 6–9 maanden duren, of ten minste 6 maanden na omslag van het specimen (=negatieve kweek).
Kinderen < 1 jaar
10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, en altijd in combinatie met andere tuberculosemiddelen.
Behandeling van lepra
Volwassenen
Altijd in combinatie met andere antileprotica: Volgens de WHO-behandelrichtlijn: bij paucibacillaire lepra: rifampicine 600 mg 1×/maand (onder supervisie) in combinatie met dapson 100 mg 1×/dag. Behandelduur: 6 maanden, bij onregelmatig gebruik binnen een periode van maximaal 9 maanden (als er logistieke redenen zijn om het niet 6 maanden te doen). Bij multibacillaire lepra: rifampicine 600 mg en clofazimine 300 mg 1×/maand (beide onder supervisie), in combinatie met dapson 100 mg 1×/dag en clofazimine 50 mg 1×/dag. Behandelduur: 12 maanden, bij onregelmatig gebruik binnen een periode van maximaal 18 maanden (als er logistieke redenen zijn om het niet 12 maanden te doen). Clofazimine is geregistreerd, maar wordt in Nederland niet meer regulier geleverd. Bron van deze voorschriften: LCI-richtlijn Lepra (update 2022) onder de rubriek Behandeling.
Kinderen 10–14 jaar
Altijd in combinatie met andere antileprotica: Volgens de WHO-richtlijn: Paucibacillair: rifampicine 450 mg 1×/maand in combinatie met dapson (50 mg 1×/dag), gedurende 6 maanden. Multibacillair: rifampicine 450 mg 1×/maand in combinatie met dapson (50 mg 1×/dag) en clofazimine (50 mg om de dag + 150 mg 1×/maand), gedurende 12 maanden. Clofazimine is geregistreerd, maar wordt in Nederland niet meer regulier geleverd.
Kinderen < 10 jaar
10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/maand, altijd in combinatie met andere antileprotica.
Behandeling van brucellose
Volwassenen
Altijd in combinatie met een tetracyclinederivaat: 1×/dag rifampicine 900 mg 's ochtends, in combinatie met bv. 1×/dag doxycycline 200 mg bij de avondmaaltijd; gedurende ca. 45 dagen.
Behandeling van andere infecties
Volwassenen
Altijd in combinatie met andere antibiotica: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 600 mg 1×/dag en bij < 50 kg: 450 mg 1×/dag. In ernstige gevallen de dosis verdubbelen en deze hoeveelheid in 2 giften per dag toedienen.
Kinderen (algemeen)
10–20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, altijd in combinatie met andere antibiotica.
Kinderen van 1 maand tot 18 jaar
Oraal, intraveneus: Volgens het Kinderformularium van het NKFK ( rifampicine) 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag in 2 doses, max. 1,2 g/dag.
Kinderen van 1 week tot 1 maand
Intraveneus: Volgens het Kinderformularium van het NKFK ( rifampicine): als er géén sprake is van hyperbilirubinemie 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag in 2 doses, max. 1,2 g/dag. Bij hyperbilirubinemie: 10 mg/kg/dag.
Kinderen < 1 week
Intraveneus: 10 mg/kg lichaamsgewicht/dag in 1 dosis.
Profylaxe meningokokkenmeningitis
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar
De profylaxe moet zo vroeg mogelijk beginnen: 600 mg 2×/dag (iedere 12 uur), gedurende 2 dagen.
Kinderen tot 12 jaar
De profylaxe moet zo vroeg mogelijk beginnen: volgens het Kinderformularium van het NKFK: 0–3 maanden: 10 mg/kg lichaamsgewicht/dag in 2 doses; 3 mnd.–12 jaar: 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag in 2 doses, max. 1200 mg/dag. Behandelduur: 2 dagen.
Verminderde nierfunctie: De dosering hoeft niet te worden aangepast. Volgens het Kinderformularium van het NKFK (rifampicine) bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar: creatinineklaring < 80 ml/min: de normale keerdosis gebruiken met een toedieningsinterval van 24 uur.
Verminderde leverfunctie in het bijzonder bij levercirrose of chronisch alcoholisme: onder medisch toezicht toedienen.
Toediening
- Intraveneus: Toedienen middels langzaam inlopende i.v. infusie; de infusietijd bedraagt 1–3 uur.
- Oraal: De capsules en suspensie innemen 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd; bij maag-darmklachten overweeg toediening direct na de maaltijd. De suspensie schudden voor gebruik.
Doseringen
Pyrazinamide wordt bij normale gevoeligheid van Mycobacterium tuberculosis gegeven in combinatie met isoniazide, rifampicine en zonodig ethambutol en wordt vooral ingezet tijdens de eerste fase van de behandeling (fase waarin de tuberkelbacillen worden gedood, symptomen verdwijnen en de besmettelijkheid van de patiënt verdwijnt). Naast een behandelschema met dagelijkse doses zijn eventueel ook nog schema's met intermitterende doses beschikbaar in het Handboek Tuberculose Nederland (2019, vanaf p. 42).
De tablet heeft een breukgleuf zodat gedoseerd kan worden per 250 mg.
Infecties met M. tuberculosis
Volwassenen en kinderen vanaf 1 maand
Initiële behandeling (dagelijkse dosis): 25–30 mg/kg lichaamsgewicht per dag, zo mogelijk in 1 dosis, max. 2 g/dag. Behandelduur: 2 maanden. Bij resistentie tegen of intolerantie voor één van de andere geneesmiddelen toegepast tegen de TBC of bij een onvoldoende respons kan een afwijkende behandelduur nodig zijn.
Bij tuberculeuze meningitis is de dosering volgens de fabrikant 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag, max. 2 g/dag. Behandelduur: volgens het Tuberculose Handboek: overweeg de totale behandelduur te verlengen naar 9 maanden, en het toevoegen van corticosteroïden (Bron: Handboek p. 42).
Bij ouderen en patiënten met veel gastro-intestinale klachten kan pyrazinamide over 2 doses worden verdeeld.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring < 10 ml/min het toedieningsinterval verlengen naar 48 uur (i.p.v. 24 uur).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): koorts, rillingen.
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, buikpijn, opgeblazen gevoel, anorexie. Vermoeidheid, slaperigheid, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, hoofdpijn. Jeuk (met of zonder huiduitslag), urticaria. Opvliegers. Reversibele trombocytopenie en trombocytopenische purpura (voornamelijk bij intermitterende therapie). Asymptomatische stijging van bilirubine en leverenzymwaarden (ASAT, ALAT). Verkleuring (geel, oranje, rood en/of bruin) van tanden en lichaamsvloeistoffen en afscheidingen zoals urine, feces, speeksel, sputum, tranen en zweet. Roodheid van de ogen.
Soms: (0,1-1%): diarree. Voorbijgaande leukopenie.
Zelden (0,01-0,1%): circulatoir collaps, shock, oedeem. Icterus, hepatitis, hepatorenaal syndroom. Inductie of verergering porfyrie. Spierzwakte, ataxie. Verwardheid. Visuele stoornis, exsudatieve conjunctivitis. Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse (TEN), pemfigoïde reacties en het DRESS-syndroom (geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen). Vasculitis. Hemolyse, hemolytische anemie, agranulocytose en eosinofilie. Acuut nierfalen ten gevolge van hemoglobinurie, hematurie, acute interstitiële nefritis, glomerulonefritis en acute tubulaire necrose. Menstruatiestoornissen waaronder amenorroe. Inductie van een Addison-crisis (bij patiënten met deze ziekte).
Zeer zelden (< 0,01%): erosieve gastritis, pseudomembraneuze colitis.
Verder zijn gemeld: bloeddrukdaling, diffuse intravasale stolling. Vitamine K-afhankelijke coagulopathie. Anafylaxie. Pancreatitis. Hemorragie. Hersenbloedingen, al dan niet fataal, na continuering of hervatting van de therapie na het optreden van purpura. Postpartumbloeding, foetale-maternale bloeding. Dyspneu, piepende ademhaling, interstitiële longziekte (incl. pneumonitis). Myopathie, botpijn. Psychotische stoornis. Bijnierinsufficiëntie bij een pre-existente aangetaste bijnierfunctie. Hypothyroïdie (door toegenomen klaring van thyroxine door de lever en excretie van mono-joodthyronine). Hyperbilirubinemie, cholestase. Toegenomen waarde alkalische fosfatase (vooral bij kinderen en meer uitgesproken bij combinatie met isoniazide). Overmatig blozen. Allergische dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Bij gebruik van de suspensie ook: astmatische episoden en anafylactische symptomen bij patiënten gevoelig voor metabisulfiet. Bij gebruik van de infusievloeistof ook: flebitis en pijn op de infusieplaats.
Bij intermitterende therapie of bij hervatting van de therapie na een tijdelijke onderbreking kan een influenza-achtig syndroom ('griep-syndroom') ontstaan met koorts, koude rillingen, soms hoofdpijn, duizeligheid en pijn in het bewegingsapparaat, in zeldzame gevallen gevolgd door trombocytopenie, purpura, dyspneu, astma-achtige aanvallen, hemolytische anemie, shock en acuut nierfalen. Deze complicaties kunnen echter ook onafhankelijk van het griep-syndroom optreden, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Vaak (1–10%): misselijkheid, braken, buikpijn, anorexie. Stijging levertransaminasewaarden (matig en voorbijgaand in de vroege fase van de behandeling). Spierpijn, gewrichtspijn. Hyperurikemie, jicht.
Zelden (0,01–0,1%): geelzucht, hepatomegalie, hepatotoxiciteit. Dysurie, interstitiële nefritis. Huiduitslag, urticaria, jeuk, fotosensibilisatie, koorts, acne. Trombocytopenie, sideroblastische anemie, purpura, splenomegalie.
Interacties
Inductie van enzymen en transporters
Rifampicine is een sterke inductor van metaboliserende enzymen en transporters. Door inductie beïnvloed wordt het cytochroom P450-systeem (vrijwel alle subfamilies), o.a. CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Rifampicine is de sterkste inductor van CYP3A4 en beïnvloedt CYP2D6 het zwakst. Verder induceert rifampicine ook UDP-glucuronyltransferase (UGT), sulfotransferase, carboxylesterase en onder andere de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'multidrug resistance associated protein 2' (MRP2). De meeste geneesmiddelen zijn substraat voor één of meer van deze enzymen of transporters, en deze routes kunnen simultaan door rifampicine geïnduceerd worden. De inducerende effecten van rifampicine kunnen leiden tot subklinische plasmaspiegels van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die voor hun eliminatie afhankelijk zijn van deze iso-enzymen en/of transporters, met als gevolg een verminderd of zelfs verlies van effect. Bij een prodrug die juist geactiveerd wordt kan er sprake zijn van een toename aan bijwerkingen. De enzyminductie is maximaal binnen ca. 10 dagen en neemt geleidelijk af gedurende 2 of meer weken na het staken van de behandeling. Houd hiermee rekening bij de combinatie met andere geneesmiddelen.
Gecontra-indiceerd
Vanwege het bovenstaande is gelijktijdig gebruik van rifampicine met de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd: nifedipine, voriconazol, lurasidon, nirmatrelvir/ritonavir, HIV-proteaseremmers met uitzondering van ritonavir bij een volledige dosering ofwel 600 mg 2×/dag.
Niet aanbevolen
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen met o.a.: dabigatran, disopyramide, atovaquon, cefazoline, chlooramfenicol, nevirapine, ritonavir (in lage doses als booster), zidovudine, itraconazol en systemisch toegediend ketoconazol (verlaging van de plasmaspiegel van zowel ketoconazol als rifampicine), kinine, mefloquine, praziquantel, enkele antivirale middelen tegen hepatitis C (HCV-polymeraseremmers), irinotecan, zolpidem, orale anticonceptiva (zie hieronder bij overige interacties).
Vermijd combinatie met andere antibiotica die vitamine K-afhankelijke coagulopathie kunnen veroorzaken, zoals cefazoline (of andere cefalosporinen met een N-methylthiotetrazol-zijketen), aangezien dit kan leiden tot ernstige stollingsstoornissen, mogelijk met fatale afloop (in het bijzonder bij hoge doses). Als de combinatie onvermijdbaar is, wordt in de literatuur aanbevolen om relevante hemostatische parameters te monitoren, zoals de PT/INR, dit om zeldzame maar potentieel ernstige bloedingen te voorkomen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Vermijd gelijktijdig gebruik van halothaan en rifampicine, omdat dit de hepatotoxiciteit van beide geneesmiddelen kan vergroten.
Controle en/of dosisaanpassing
Let op! Bij gelijktijdig gebruik met veel andere geneesmiddelen kunnen speciale voorzorgen, zoals controle van specifieke parameters of klinische bewaking, en/of dosisaanpassing nodig zijn; raadpleeg hiervoor altijd de betreffende geneesmiddelteksten vóór het toepassen van de combinatie met rifampicine.
Met name bij gelijktijdig gebruik van dapson, doxycycline, efavirenz, vitamine K-antagonisten, β-blokkers (metoprolol, propranolol), digoxine, diltiazem, kinidine, propafenon, fluvastatine, simvastatine, corticosteroïden, sulfonylureumderivaten (bv. glimepiride en tolbutamide), levothyroxine, mifepriston, ondansetron, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, cimetidine, brivaracetam, carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, valproïnezuur, zonisamide, barbituraten, benzodiazepinen (bv. diazepam), zopiclon, clozapine, haloperidol, tricyclische antidepressiva (o.a. amitriptyline, nortriptyline), buspiron, quetiapine, methadon, morfine, oxycodon, etoricoxib, riluzol en theofylline hiermee rekening houden door eventuele dosisaanpassing van deze middelen. Ook bij gelijktijdig gebruik van andere β-blokkers, andere calciumantagonisten (bv. amlodipine), andere anti-epileptica (m.n. lacosamide en perampanel), andere statinen (behalve rosuvastatine), tamoxifen, caspofungine, macroliden (bv. claritromycine) en fluorchinolonen (zoals moxifloxacine, norfloxacine) rekening houden met een verminderde werking van deze middelen. Dit is echter geen volledige opsomming.
Overige interacties
Van systemische hormonale anticonceptiva (waaronder oestrogenen en progestagenen) kan de betrouwbaarheid verminderen; vervang deze anticonceptiva door een niet-hormonale anticonceptiemethode (bv. koperhoudend spiraaltje), een levonorgestrelbevattend spiraaltje of de prikpil, of combineer de anticonceptiepil met condoomgebruik.
Combinatie met bacteriostatische antibiotica kan de werkzaamheid van bactericide antibiotica zoals rifampicine antagoneren, met name bij behandeling van acute infecties.
Comedicatie met paracetamol kan het risico op hepatotoxiciteit verhogen.
Probenecide kan de concentratie van rifampicine verhogen.
Antacida beïnvloeden de absorptie van oraal rifampicine; geef rifampicine ten minste 1 uur vóór de inname van antacida.
De galuitscheiding vertragen van röntgencontrastmiddelen die voor galblaasonderzoek worden gebruikt kan afnemen door rifampicine.
Interacties
De interacties tussen probenecide en pyrazinamide zijn complex. Controleer bij gelijktijdig gebruik de bloed- en urineconcentraties van urinezuur en wees alert op het optreden van een jichtaanval; pyrazinamide remt de uitscheiding van urinezuur in de urine.
Zwangerschap
Rifampicine passeert de placenta, waarbij de serumconcentratie van de foetus ca. ⅓ is van die van de moeder.
Teratogenese: Gegevens over toepassing bij de mens: geen kanstoename op aangeboren afwijkingen.
Farmacologisch effect: Gebruik van rifampicine gedurende de laatste weken van de zwangerschap heeft incidenteel een verhoogde bloedingsneiging bij de neonaat laten zien. Volgens de fabrikant kunnen er in de postnatale fase ook bloedingen bij de moeder veroorzaakt worden.
Advies: Niet behandelen van actieve tuberculose tijdens de zwangerschap is schadelijker voor moeder en kind dan wel behandelen (o.a. vroeggeboorte, laag geboortegewicht, ook congenitale tuberculose is beschreven). Rifampicine kan veilig gebruikt worden. Bij afwezigheid van tekenen van een actieve tuberculose kan de behandeling wel worden uitgesteld tot na de zwangerschap. Bij een co-infectie met HIV of bij immunosuppressie is de kans op activering van de tuberculose toegenomen, stel de behandeling dan niet uit.
Overig: Niet duidelijk is of het profylactisch geven van vitamine K aan de moeder vóór de bevalling zinvol is, omdat vitamine K nauwelijks de placenta passeert. Geef de pasgeborene direct na de bevalling eenmalig parenteraal vitamine K. Ook bij de moeder kan behandeling met (parenteraal) vitamine K nodig zijn.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens zijn er op basis van een relatief beperkte hoeveelheid gegevens geen aanwijzingen voor teratogene afwijkingen.
Farmacologisch effect: Pyrazinamide is hepatotoxisch voor de zwangere.
Adviezen: Niet behandelen van actieve tuberculose tijdens de zwangerschap is schadelijker voor moeder en kind (o.a. vroeggeboorte, laag geboortegewicht, ook congenitale tuberculose is beschreven) dan wel behandelen. Pyrazinamide kan bij de behandeling van actieve tuberculose gebruikt worden; controleer tijdens gebruik wel regelmatig de leverfuncties, gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling elke 2 weken, daarna maandelijks.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, de hoeveelheid die de zuigeling via de moedermelk ontvangt is echter slechts ca. 0,05% van de aan de moeder toegediende dosis. Er zijn geen nadelige effecten op zuigelingen vastgesteld.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: De moedermelk kan rood verkleuren.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate. Pyrazinamide wordt oraal (vanuit de borstvoeding) goed geabsorbeerd.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden.
Contra-indicaties
- Door geneesmiddelen geïnduceerde acute leverziekte in de voorgeschiedenis (bv. hepatitis);
- Icterus;
- Overgevoeligheid voor andere rifamycinen;
- Door eerder gebruik van rifampicine ontstane:
- acute nierinsufficiëntie;
- trombocytopenie of hemolytische anemie;
- overgevoeligheid.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Leverfunctiestoornis, leverziekte;
- Acute jicht;
- Acute porfyrie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis zijn gemeld bij de behandeling van tuberculose met rifampicine. Dit kan een fatale aandoening zijn. Verricht een zorgvuldige beoordeling bij elke patiënt met een acuut begin en/of onverklaarbare verergering van pulmonale symptomen (dyspneu gepaard gaand met een droge hoest) en koorts. Staak het gebruik van rifampicine permanent als ILD/pneumonitis wordt gediagnosticeerd en er sprake is van ernstige manifestaties zoals respiratoir falen en 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS).
Controles: Bepaal vóór aanvang van de behandeling van tuberculose de leverenzymwaarden, bilirubine, serumcreatinine, volledige bloedwaarden en het trombocytenaantal. Bij kinderen is dit volgens de fabrikant niet nodig, tenzij een complicerende factor aanwezig is of verwacht wordt. Volgens de richtlijn Behandeling tuberculose (2021) op rivm.nl ook een hiv-test verrichten; bij risicofactoren voor hepatitis ook hepatitis-virusserologie. Volg bij langdurig gebruik ook regelmatig de leverfunctie, ook bij andere indicaties.
Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie; aandachtspunten:
- Controleer bij deze patiënten tijdens de therapie wekelijks, of iedere 2 weken, ALAT en ASAT en bepaal eventueel de rifampicinespiegel voor optimalisering van de dosis. Bij een normale leverfunctie stijgen de transaminasespiegels vaak gedurende de eerste weken van de behandeling tot boven de ULN ('upper limit of normal'); deze dalen meestal vanzelf gedurende de derde behandelmaand, zonder onderbreking. Voer ook leverfunctietesten uit als koorts, braken, geelzucht of andere verslechtering van de conditie van de patiënt daarna optreedt;
- Ook hyperbilirubinemie kan ontstaan, op cellulair niveau van de uitscheidingswegen van de lever, door competitie van bilirubine en rifampicine. Een matige toename van bilirubine en/of transaminasewaarden is op zichzelf geen indicatie om de behandeling te onderbreken; herhaal de leverfunctietesten en volg de trends van de waarden in relatie tot de klinische conditie van de patiënt. Het wordt aanbevolen de behandeling te staken als de leverfunctie niet naar de normale waarden terugkeert of als de transaminasen 5× de ULN overstijgen of bij 3× ULN én klachten. Als de leverfunctie tot normaalwaarden is teruggekeerd, volg de leverfunctie dan dagelijks totdat de onderhoudsbehandeling is bereikt. Test hierna gedurende 2 weken wekelijks en daarna gedurende 6 weken iedere 2 weken. Volg hierna de leverfunctie periodiek;
- Bij signalen van leverbeschadiging het gebruik van rifampicine staken;
- Bij patiënten met chronische leverziekten, bij alcoholici en bij ondervoede patiënten het therapeutisch nut van dit middel afwegen tegen de risico's van verdere leverbeschadiging;
- Wees bij prematuren en neonaten zeer voorzichtig, omdat hun leverenzymsysteem nog niet volledig ontwikkeld is;
- De combinatie van isoniazide en/of pyrazinamide met rifampicine vermeerdert de kans op bijwerkingen op de lever.
Rifampicine kan vitamine K-afhankelijke coagulopathie en ernstige bloedingen veroorzaken. Monitor bij patiënten met een groter risico op bloedingen op het optreden van coagulopathie. Overweeg waar van toepassing (vitamine K-deficiëntie, hypoprotrombinemie) toediening van aanvullende vitamine K.
Het gebruik onmiddellijk staken en nooit meer hervatten als (de eerste tekenen van) ernstige acute overgevoeligheidsreacties optreden zoals dyspneu en astma-achtige aanvallen, koorts, lymfadenopathie, purpura, nierfalen, shock, en afwijkingen van de lever of van de bloedcellijnen (hemolytische anemie, eosinofilie of trombocytopenie). Bij symptomen van AGEP, SJS of TEN het gebruik ook onmiddellijk staken. Fatale gevallen van DRESS-syndroom (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen) zijn gemeld; vroege uitingen hiervan als koorts, lymfadenopathie, eosinofilie en leverafwijkingen kunnen aanwezig zijn zonder dat er huiduitslag is.
Influenza-achtige symptomen kunnen optreden bij intermitterende therapie of bij hervatting van de therapie na een onderbreking. Deze kunnen een voorbode zijn van ernstige complicaties (zie rubriek Bijwerkingen). De frequentie varieert en kan oplopen tot 50% van de patiënten die wekelijks ≥ 25 mg/kg rifampicine krijgen. Overweeg bij optreden van influenza-achtige verschijnselen bij intermitterende therapie over te schakelen naar dagelijkse medicatie; verhoog hierbij de dosering geleidelijk (zie rubriek Doseringen).
Verkleuring: Urine, zweet, speeksel, traanvocht en feces kunnen geel, oranje, rood en/of bruin verkleuren. Waarschuw de patiënt dat dit blijvende verkleuring van kleding en zachte contactlenzen kan geven.
Milde tot ernstige cholestase is gemeld. Instrueer de patiënt om onmiddellijk contact op te nemen bij symptomen als jeuk, gebrek aan eetlust, zwakte, misselijkheid, braken, buikpijn en gele verkleuring van ogen, huid of donkere urine. Staak het gebruik van dit middel als cholestase wordt bevestigd. De uitscheiding van contrastmiddelen via de gal kan verminderen door rifampicine, daarom deze testen uitvoeren vóór de (ochtend)dosis van rifampicine.
Microbiologische methoden voor de bepaling van de plasmaconcentraties van foliumzuur en cyanocobalamine (vitamine B12) kunnen niet gebruikt worden tijdens het gebruik, omdat rifampicine in competitie is met bilirubine en broomsulfaleïne. Om fout-positieve reacties te voorkomen de broomsulfaleïne test uitvoeren de ochtend vóór toediening óf 24 uur na de laatste toediening van rifampicine.
Hulpstoffen
- Natriummetabisulfiet, in de suspensie, kan in zeldzame gevallen bronchospasmen geven.
- Saccharose, in de suspensie, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen. Let ook op bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte in de suspensie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer vóór en elke 2–4 weken tijdens de behandeling de serumurinezuurspiegel. Wees terughoudend bij verminderde nierfunctie, bij hyperurikemie of jicht in de anamnese (remming renale uraatexcretie) en bij diabetes mellitus (verlaging bloedsuiker).
Leverfunctie: controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling ook de leverfunctie. Deze kan in de eerste weken van de behandeling gestoord raken en in de derde maand weer normaliseren. De behandeling staken bij ASAT- en ALAT-waarden > 5× de ULN, bij tekenen van hepatocellulaire beschadiging en bij prodromale symptomen van hepatitis (anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid en malaise). Wees terughoudend bij chronisch alcoholisme.
Overdosering
Symptomen
De symptomen en gevolgen van overdosering van rifampicine zijn variabel. Onder de symptomen behoren o.a. maag-darmklachten, zweten, dyspneu, convulsies, nierfalen, levertoxiciteit, gedaald bewustzijn, gegeneraliseerde jeuk, gezichtsoedeem, mogelijk longoedeem. Roodoranje verkleuring van huid en urine.
Therapie
Opname in een ziekenhuis kan geïndiceerd zijn. Anti-emetica kunnen nodig zijn bij ernstige maag-darmklachten. Actieve diurese bevordert de renale uitscheiding. Hoewel niet bij de mens waargenomen, is bij dierexperimentele studies bij zeer hoge doseringen een neuro-depressieve werking gezien. Mogelijk kan beademing geïncideerd zijn of geraken.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met rifampicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Rifamycine-derivaat. Rifampicine werkt bactericide door het blokkeren van het DNA-afhankelijke RNA-polymerase bij gevoelige bacteriën. Het werkingsspectrum is smal. Rifampicine is werkzaam in zowel de extra- als de intracellulaire ruimten. Omdat resistentie snel kan optreden wordt rifampicine altijd in combinatietherapie toegepast. Tegen rifampicine resistente bacteriën vertonen geen kruisresistentie ten opzichte van andere antibiotica, met uitzondering van de rifamycine-groep.
Doorgaans gevoelig zijn: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium complex, andere atypische species van Mycobacterium (in variabele mate, o.a. M. kansasii en M. marinum), en sommige andere Gram-positieve (o.a. stafylokokken en Bacillus anthracis) en Gram-negatieve bacteriën.
In vitro zijn ook gevoelig: Brucella spp., Neisseria meningitidis en Staphylococcus aureus.
(Een verworven) resistentie kan een probleem zijn bij (o.a.): Haemophilus influenzae,, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila en Listeria monocytogenes.
Intrinsiek resistent zijn: de Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. en Pseudomonas spp.
Kinetische gegevens
Resorptie | oraal: vrijwel volledig. |
F | voedsel kan de biologische beschikbaarheid en opnamesnelheid verminderen, de werkzaamheid blijft echter ruim voldoende. |
T max | 2–4 uur (oraal). |
V d | ca. 1,6 (± 0,2) l/kg (volwassenen), ca. 1,1 l/kg (kinderen). |
Overig | Rifampicine diffundeert goed naar de meeste lichaamsweefsels; de concentraties in lever, longweefsel, milt en nieren zijn hoger dan de serumspiegel; in het pleuravocht is de concentratie nagenoeg gelijk aan die in het serum. In het cerebrospinaalvocht worden concentraties verkregen die hoger zijn dan de MRC's van de meest voorkomende pathogene kiemen die meningitis kunnen veroorzaken. Ook in het botweefsel diffundeert rifampicine, vooral in de epifysen. Rifampicine penetreert goed in het exsudaat van de ontstekingshaarden. |
Eiwitbinding | 60–90%. |
Metabolisering | in de lever, deels tot o.a. het even actieve desacetylrifampicine. |
Eliminatie | vnl. met de gal (rifampicine en vooral desacetylrifampicine), ca. 30% met de urine (overige metabolieten). Rifampicine wordt niet door hemodialyse en peritoneale dialyse uit het bloed verwijderd. |
Overig | Rifampicine ondergaat in geringe mate een enterohepatische kringloop. |
T 1/2el | 3–5 uur aan het begin van de behandeling; na 2–4 weken 2–3 uur (door auto-inductie). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tuberculosemiddel. Pyrazinamide werkt bacteriostatisch of bactericide, afhankelijk van de concentratie die wordt bereikt op de infectieplaats en de gevoeligheid van het micro-organisme. Het is alleen werkzaam in een zuur milieu (pH 5–6). Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. De bactericide werking is afhankelijk van de intrabacteriële omzetting van pyrazinamide in het actieve pyrazinezuur door het enzym pyrazinamidase.
Bij monotherapie treedt resistentie binnen 6–8 weken op.
Het werkingsspectrum is zeer smal.
Gevoelig is: Mycobacterium tuberculosis.
Ongevoelig zijn: Mycobacterium bovis, atypische mycobacteriën (M. fortuitum, M. scrofulaceum, M. xenopi, M. kansasii en M. avium) en andere micro-organismen.
Kinetische gegevens
Resorptie | vrijwel volledig. |
T max | 1–2 uur. |
V d | 0,57–0,84 l/kg. |
Overig | Pyrazinamide wordt uitgebreid verdeeld over de weefsels en passeert de bloed-liquorbarrière. De spiegels in de cerebrospinale vloeistof zijn binnen 5 uur gelijk aan die in het bloedplasma. |
Metabolisering | vnl. in de lever door hydrolyse tot m.n. actief pyrazinezuur en vervolgens tot andere metabolieten. |
Eliminatie | met de urine, vnl. als metabolieten (waarvan 30–40% pyrazinezuur). |
T 1/2el | ca. 10 uur (pyrazinamide), 10–20 uur (pyrazinezuur). Bij verminderde nierfunctie en/of verminderde leverfunctie langer. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
rifampicine hoort bij de groep rifamycine-groep.
rifampicine hoort bij de groep tuberculosemiddelen.
Groepsinformatie
pyrazinamide hoort bij de groep tuberculosemiddelen.