Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Rifinah Sanofi SA

Toedieningsvorm
Dragee '300/150'

Bevat per dragee: rifampicine 300 mg, isoniazide 150 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van mensen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie (bv. met dit preparaat). De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Indicaties

  • Alle vormen van tuberculose, veroorzaakt door mycobacteriën die gevoelig zijn voor rifampicine en isoniazide.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Geef rifampicine bij normale gevoeligheid van Mycobacterium tuberculosis in combinatie met isoniazide, pyrazinamide en zonodig ethambutol tijdens de eerste fase van de behandeling. Dat is de fase waarin de tuberkelbacillen worden gedood en de symptomen en de besmettelijkheid van de patiënt verdwijnen. Combineer met isoniazide tijdens de vervolgfase. Naast een schema met dagelijkse doses zijn er schema's met intermitterende doses beschikbaar, zie het KNCV Tuberculosefonds Handboek Tuberculose Nederland (2019, rubriek 5.3.1, vanaf p. 42).

Met het combinatiepreparaat kan door de vaste dosis(verhouding) van beide componenten niet altijd goed gedoseerd worden bij kinderen van alle leeftijden en/of lichaamsgewichten. Doseer dan met de afzonderlijke geneesmiddelen.

Klap alles open Klap alles dicht

Alle vormen van tuberculose

Volwassenen

Volgens de fabrikant bij volwassenen ≥ 50 kg: 600+300 mg (= 2 dragees van '300/150') eenmaal per dag. Bij een lichaamsgewicht < 50 kg: 450 mg rifampicine en 300 mg isoniazide 1×/dag toedienen als enkelvoudige preparaten (zie isoniazide#doseringen en rifampicine#doseringen).

De behandelduur is afhankelijk van de ernst van de ziekte en kán 9 maanden bedragen, zie voor meer details het KNCV Tuberculosefonds Handboek Tuberculose Nederland (2019, rubriek 5.3.1, vanaf p. 41).

Kinderen

Volgens het Tuberculose Handboek 2019 (op p. 42) voor kinderen > 25 kg lichaamsgewicht geldt: 10 mg/kg lichaamsgewicht rifampicine + 5 mg/kg isoniazide per dag; de maximale doseringen zijn: rifampicine 450 mg/dag (< 50 kg lichaamsgewicht) of 600 mg/dag (≥ 50 kg) en voor isoniazide 300 mg/dag.

Volgens het Tuberculose Handboek 2019 (op p. 45) voor kinderen < 25 kg lichaamsgewicht geldt: 15 (range 10–20) mg/kg lichaamsgewicht rifampicine + 10 (range 7–15) mg/kg isoniazide per dag; max. rifampicine 600 mg/dag, en isoniazide 300 mg/dag; doseren met de afzonderlijke preparaten kan nodig zijn. Bij kinderen lichter dan 20 kg: altijd enkelvoudige preparaten toepassen zie isoniazide#doseringen en rifampicine#doseringen.

De behandelduur is afhankelijk van de ernst van de ziekte en kán tot 12 maanden bedragen, zie voor meer details het KNCV Tuberculosefonds Handboek Tuberculose Nederland (2019, rubriek 5.3.1, vanaf p. 44).

Leverfunctiestoornis: In het bijzonder levercirrose of chronisch alcoholisme: rifampicine en isoniazide als afzonderlijke preparaten toedienen onder strenge controle. Als beide goed worden verdragen kan, als de gewenste dosering hiermee kan worden gerealiseerd, worden overgegaan op de vaste combinatie.

Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 25 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. De toepassing bij ernstigere nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 25 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogde blootstelling aan isoniazide (met toename van bijwerkingen).

Toediening: De dragee(s) heel doorslikken met een half glas water en bij voorkeur 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd innemen. Bij optreden van maag-darmstoornissen kunnen de dragees ook direct na de maaltijd worden ingenomen.

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1–1%): hepatitis; ernstig en soms fataal, vooral bij ouderen en alcoholisten; zelden voorkomend bij een leeftijd tot 20 jaar. Isoniazide-geïnduceerde hepatitis kan zich zelfs na vele maanden van behandeling ontwikkelen.

Zelden (0,01–0,1%): diffuse intravasale bloedstolling (DIS). Bijnierinsufficiëntie. Icterus, hepato-renaal syndroom. Convulsies, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, stupor, ataxie, optische neuritis en atrofie, toxische encefalopathie. (Toxische) psychose. Stoornissen in stemming, geheugen en cognitieve functies. Toxische epidermale necrolyse (TEN), DRESS-syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemfigoïde reactie, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS).

Zeer zelden (< 0,01%): agranulocytose.

Verder zijn gemeld: anafylaxie. Hypotensie, bloeding, shock. Vasculitis, lupus erythematodes (met pleuritis, pericarditis en artritis) en verwante aandoeningen. Dyspneu, piepende ademhaling, bronchospasmen, longbeschadiging (als gevolg van vasculitis), interstitiële longziekte (incl. pneumonitis). Urineretentie, glomerulonefritis, verhoogde creatininespiegel, acuut nierfalen (als gevolg van vasculitis, interstitiële nefritis of tubulaire necrose). (Perifere) polyneuropathie (vaker voorkomend bij langzame acetyleerders). Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, pseudomembraneuze colitis, verminderde eetlust. Pancreatitis. Hyperbilirubinemie, verhoogd ALAT en ASAT, cholestase. Spierzwakte, myopathie. Reumatisch syndroom met gewrichtspijn. Blozen, jeuk, exantheem, urticaria, acne, exfoliatieve dermatitis, pemfigus. Oedeem. Koorts. Porfyrie. Menstruatiestoornissen. Anemie, (acute) hemolytische anemie, leukopenie, eosinofilie, (reversibele) trombocytopenie met/zonder purpura. Hersenbloedingen. Verstoring van het pyridoxine metabolisme, pellagra. Influenza-achtig syndroom met koorts, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ataxie, spierzwakte en botpijn (veelal optredend tussen derde en zesde maand van de therapie). Voorts verkleuring (geel, oranje, rood en/of bruin) van urine, zweet, speeksel, traanvocht, tanden en moedermelk.

Door verstoring van het levermetabolisme (door isoniazide) van een aantal hormonen kunnen menstruatiestoornissen, gynaecomastie, syndroom van Cushing, pubertas praecox en hyperglykemie ontstaan. Diabetes mellitus kan moeilijker te reguleren zijn.

Interacties

Combinatie met andere tuberculostatica is mogelijk, combinatie met pyrazinamide vermeerdert wel de kans op bijwerkingen op de lever.

Interacties met rifampicine

  • Rifampicine is een sterke inductor van metaboliserende enzymen en transporters. Door inductie beïnvloed wordt het cytochroom P450-systeem (vrijwel alle subfamilies), o.a. CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, (rifampicine is de sterkste inductor van CYP3A4 en beïnvloedt CYP2D6 het zwakst). Verder induceert rifampicine ook UDP-glucuronyltransferase (UGT), sulfotransferase, carboxylesterase en onder andere de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'multidrug resistance associated protein 2' (MRP2). De meeste geneesmiddelen zijn substraat voor één of meer van deze enzymen of transporters, en deze routes kunnen simultaan door rifampicine geïnduceerd worden. De inducerende effecten van rifampicine kunnen leiden tot subklinische plasmaspiegels van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die voor hun eliminatie afhankelijk zijn van deze iso-enzymen en/of transporters, met als gevolg een verminderd effect of zelfs verlies van effect. Bij een prodrug die juist geactiveerd wordt, kan sprake zijn van toename van bijwerkingen. De enzyminductie is binnen enkele dagen merkbaar, maximaal binnen ca. 10 dagen en neemt geleidelijk af, gedurende 2 of meer weken na staken van de behandeling. Houd hiermee rekening bij de combinatie met andere geneesmiddelen.
    • Vanwege het bovenstaande is gelijktijdig gebruik van rifampicine met de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd:
      • voriconazol;
      • HIV-proteaseremmers met uitzondering van ritonavir bij een volledige dosering ofwel 600 mg 2×/dag.
    • Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen met o.a.:
      • nevirapine;
      • ritonavir (in lage doses als booster);
      • simvastatine;
      • systemisch toegediend ketoconazol (verlaging van de plasmaspiegel van zowel ketoconazol als rifampicine);
      • systemische hormonale anticonceptiva (o.a. oestrogenen en progestagenen), omdat de betrouwbaarheid hiervan kan verminderen. Vervang deze anticonceptiva door een niet-hormonale anticonceptiemethode (bv. koperhoudend spiraaltje), een levonorgestrelbevattend spiraaltje of de prikpil, of combineer de anticonceptiepil met condoomgebruik.
  • Bij gelijktijdig gebruik met veel andere geneesmiddelen kunnen speciale voorzorgen (zoals monitoring van specifieke parameters of klinische bewaking) en/of aanpassing van de dosering nodig zijn; raadpleeg hiervoor altijd de betreffende geneesmiddelteksten vóór het toepassen van de combinatie met rifampicine.
    • Met name bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten, carvedilol, digoxine, orale bloedglucoseverlagende middelen, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, cimetidine, carbamazepine, fenytoïne, benzodiazepinen, clozapine, haloperidol, tricyclische antidepressiva, buspiron, methadon, morfine, ondansetron, etoricoxib, dapson, efavirenz, kinidine, fluvastatine en terbinafine hiermee rekening houden door eventuele dosisaanpassing van deze middelen.
    • Ook bij gelijktijdig gebruik van andere β-blokkers, calciumantagonisten, disopyramide, propafenon, diazepam, nitrazepam, chlooramfenicol, claritromycine, corticosteroïden, ketoconazol, itraconazol en zidovudine rekening houden met verminderde werking van deze middelen. Let op, dit is geen volledige opsomming.
  • Vermijd combinatie van rifampicine met andere antibiotica die vitamine K-afhankelijke coagulopathie kunnen veroorzaken, zoals cefazoline (of andere cefalosporinen met een N-methylthiotetrazol-zijketen), aangezien dit kan leiden tot ernstige stollingsstoornissen, mogelijk met fatale afloop (in het bijzonder bij hoge doses).
  • Gebruik van paracetamol kan het risico op hepatotoxiciteit verhogen.
  • Probenecide kan de concentratie van rifampicine verhogen.
  • Combinatie met atovaquon resulteert in een verlaagde plasmaconcentratie atovaquon (ca. 50%) en een verhoogde concentratie rifampicine (ca. 37%); het gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen. Wanneer de combinatie echter onvermijdelijk is, nauwlettend controleren op de werkzaamheid van atovaquon.
  • Rifampicine kan de galuitscheiding vertragen van röntgencontrastmiddelen die voor galblaasonderzoek worden gebruikt.
  • Vermijd gelijktijdig gebruik van halothaan en rifampicine, omdat dit de hepatotoxiciteit van beide geneesmiddelen kan vergroten.

Interacties met isoniazide

  • Rifampicine, halothaan en ook aminosalicylzuur vermeerderen de kans op hepatotoxische reacties.
  • Gelijktijdige toediening met corticosteroïden kan de plasmaspiegels van isoniazide verlagen door verhoging van de metabole en/of renale klaring.
  • De plasmaspiegel van carbamazepine kan toenemen tot soms toxische waarden; bij gelijktijdig gebruik de plasmaspiegel van carbamazepine controleren en letten op eerste tekenen van carbamazepine-intoxicatie zoals hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, verwardheid, wazig zien en braken.
  • Ook de plasmaspiegel van fenytoïne kan stijgen; dit lijkt vooral van belang bij langzame acetyleerders. Omdat rifampicine de fenytoïneplasmaspiegel juist kan verlagen, is het effect bij gelijktijdige toediening van fenytoïne moeilijk in te schatten.
  • Isoniazide verhoogt daarnaast ook de plasmaspiegel van theofylline, aanpassing van de dosering van theofylline kan nodig zijn.
  • Isoniazide heeft lichte tot matige MAO-remmende eigenschappen. Wees voorzichtig met het combineren met serotonerge geneesmiddelen (zoals serotonine heropname-remmers; bv. SSRI's en SNRI's) en controleer bij combinatie op tekenen van het serotoninesyndroom.
  • Vermijd voedsel met een hoog gehalte aan tyramine of histamine; door remming van monoamine-oxydase (MAO) en diamine-oxidase kan voedsel dat tyramine (kaas, rode wijn) of histamine (bv. tonijn) bevat leiden tot hypertensie, tachycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, overmatig blozen en misselijkheid.
  • Vermijd combinatie met disulfiram, omdat dit kan leiden tot coördinatiestoornissen en psychotische verschijnselen.
  • Aluminiumbevattende preparaten (bv. antacida) kunnen de absorptie van isoniazide en rifampicine verminderen, daarom isoniazide/rifampicine 1 uur eerder dan het antacidum innemen.

Zwangerschap

Rifampicine en isoniazide passeren de placenta. De serumconcentratie rifampicine van de foetus is ca. ⅓ van die van de moeder. Bij de geboorte is de serumconcentratie van isoniazide in de navelstreng tussen 0–66% van die in het maternale serum.

Teratogenese: Er zijn bij de mens geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen (rifampicine, isoniazide).

Farmacologisch effect: Isoniazide is hepatotoxisch voor de zwangere; rifampicine kan deze toxiciteit versterken. Tijdens de zwangerschap is de kans op door isoniazide geïnduceerde hepatitis2–4× groter dan bij niet-zwangeren. Gebruik van rifampicine gedurende de laatste weken van de zwangerschap heeft incidenteel een verhoogde bloedingsneiging bij de neonaat laten zien, ook vermeerdert de kans op bloedingen in de postnatale fase bij de moeder.

Adviezen: Niet behandelen van tuberculose tijdens de zwangerschap is schadelijker voor moeder en kind (o.a. vroeggeboorte, laag geboortegewicht, ook congenitale tuberculose is beschreven) dan wel behandelen. Rifampicine kan veilig gebruikt worden. Isoniazide kan worden gebruikt; controleer wel regelmatig de leverfuncties, gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling elke 2 weken, daarna maandelijks. Vanwege meer kans op neuropathie bij de zwangere ook pyridoxine (vitamine B6) geven: 10-20 mg 1×/dag (Lareb: 10 mg, behandelrichtlijn NVALT (2014): 20 mg). Let op: Bij afwezigheid van tekenen van een actieve tuberculose kan de profylactische behandeling wel worden uitgesteld tot na de zwangerschap. Bij een co-infectie met HIV of bij immuunsuppressie is de kans op activering van de tuberculose toegenomen; stel de behandeling dan niet uit.

Overig: Niet duidelijk is of het profylactisch geven van vitamine K aan de moeder vóór de bevalling zinvol is, omdat vitamine K nauwelijks de placenta passeert. Geef de pasgeborene direct na de bevalling eenmalig parenteraal vitamine K. Ook bij de moeder kan behandeling met (parenteraal) vitamine K nodig zijn.

Lactatie

Rifampicine en isoniazide gaan over in de moedermelk, in relatief kleine en in grote hoeveelheden respectievelijk.

Farmacologisch effect: Van beide zijn geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Volgens behandelrichtlijn NVALT: vanwege meer kans op neuropathie bij vrouwen die borstvoeding geven, geef ook: pyridoxine (vitamine B6): 20 mg 1×/dag. Bij gebruik tijdens lactatie de zuigeling controleren op mogelijke bijwerkingen van isoniazide (m.n. hepatotoxiciteit en neurotoxiciteit). Borstvoeding bij een maternale HIV-infectie wordt wél ontraden; dit omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Overig: De borstvoeding kan rood verkleuren door rifampicine.

Contra-indicaties

  • Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 25 ml/min);
  • Acute leverziekte (zoals icterus, virale hepatitis, symptomatische hepatitis (van andere oorsprong));
  • Een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis en acute leverziekte, ongeacht oorsprong;
  • Acute porfyrie;
  • Overgevoeligheid voor rifamycinen;
  • Als gevolg van rifampicinetoediening in de voorgeschiedenis ontstane:
    • acute nierinsufficiëntie;
    • trombocytopenie;
    • hemolytische anemie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij:

  • epilepsie of andere neurologische aandoeningen (m.n. perifere neuritis);
  • alcoholisten;
  • ondervoede patiënten;
  • diabetes mellitus;
  • chronische leverziekte;
  • een matig-ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 25–60 ml/min; toepassing bij een creatinineklaring < 25 ml/min is gecontra-indiceerd).

Vóór aanvang van de behandeling: bepaal leverenzymwaarden, bilirubine, serumcreatinine, volledige bloedwaarden en het aantal bloedplaatjes. Daarna ook regelmatig het bloedbeeld vervolgen.

Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie; bij deze patiënten tijdens de therapie wekelijks, of iedere 2 weken, ALAT en ASAT controleren en eventueel de rifampicinespiegel bepalen voor optimalisering van de dosis. Bij een normale leverfunctie stijgen de transaminasespiegels vaak gedurende de eerste weken van de behandeling tot boven de 'upper limit of normal' (ULN); deze dalen meestal vanzelf gedurende de derde behandelmaand, zonder de behandeling te onderbreken. Voer ook leverfunctietesten uit als koorts, braken, geelzucht of andere verslechtering van de conditie van de patiënt daarna optreedt. Ook hyperbilirubinemie kan ontstaan, op cellulair niveau van de uitscheidingswegen van de lever, door competitie van rifampicine en bilirubine. Een matige toename van bilirubine en/of transaminasewaarden is op zichzelf geen indicatie om de behandeling te onderbreken. Herhaal de leverfunctietesten en volg de trends van de waarden in relatie tot de klinische conditie van de patiënt. Onderbreking van de behandeling met isoniazide wordt aanbevolen bij icterus óf als de transaminasen 5× de ULN overschrijden óf als de transaminasen 3× de ULN overschrijden én er daarbij klachten zijn. Terugtrekking van rifampicine wordt alleen aanbevolen als de leverfunctie niet terugkeert tot het normale niveau of de transaminasen 5× de ULN overschrijden. De toediening permanent staken bij ernstige of progressieve leverfunctiestoornissen. Als de leverfunctie wel tot normaalwaarden is teruggekeerd, de leverfunctie dagelijks volgen totdat de onderhoudsbehandeling is bereikt; hierna gedurende 2 weken wekelijks testen en daarna gedurende 6 weken iedere 2 weken. Hierna de leverfunctie periodiek volgen. De combinatie van rifampicine met isoniazide kan, met name bij langzame acetyleerders, de kans op hepatotoxische reacties doen toenemen; daarom bij bekende (extreem) langzame acetyleerders de twee afzonderlijke componenten toedienen. Instrueer de patiënt zich te melden bij voortekenen van hepatitis zoals misselijkheid, braken, anorexie, vermoeidheid, zwakte en malaise en staak hierbij, of bij signalen van hepatotoxiciteit, de behandeling.

Gevallen van milde tot ernstige cholestase zijn gemeld; instrueer de patiënt om onmiddellijk contact op te nemen als er symptomen optreden als jeuk, gebrek aan eetlust, zwakte, misselijkheid, braken, buikpijn, gele verkleuring van ogen of huid of donkere urine. Als cholestase wordt bevestigd de therapie met deze combinatie staken.

Rifampicine kan vitamine K-afhankelijke coagulopathie en ernstige bloedingen veroorzaken. Monitor bij patiënten met een groter risico op bloedingen op het optreden van coagulopathie. Overweeg waar van toepassing (vitamine K-deficiëntie, hypoprotrombinemie) toediening van aanvullende vitamine K.

Hersenbloedingen (al dan niet fataal), zijn gemeld na continueren/hervatten van de behandeling na het optreden van purpura.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis zijn gemeld bij de behandeling van tuberculose met rifampicine. Dit kan een fatale aandoening zijn. Verricht een zorgvuldige beoordeling bij alle patiënten met een acuut begin en/of onverklaarbare verergering van pulmonale symptomen (dyspneu gepaard gaand met een droge hoest) en koorts. Als ILD/pneumonitis wordt gediagnosticeerd moet rifampicine permanent gestaakt worden in geval van ernstige manifestaties (respiratoir falen en 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS)) en moet waar nodig de juiste behandeling worden gestart.

Pyridoxineprofylaxe (vitamine B6; 20–50 mg per dag, bij kinderen 10 mg per dag) toepassen bij:

  • langzame acetyleerders;
  • gestoorde nierfunctie;
  • diabetici;
  • ouderen;
  • zwangeren (zie rubriek Zwangerschap);
  • tijdens lactatie (zie rubriek Lactatie);
  • alcoholisten;
  • ondervoede kinderen;
  • (volwassenen met) een dosering isoniazide boven 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

Staak rifampicine permanent bij ernstige acute overgevoeligheidsreacties, waaronder trombocytopenie, purpura, hemolytische anemie, dyspneu en astma-achtige aanvallen, shock of nierfalen. Bij eventuele herinstelling van de therapie na optreden van minder ernstige overgevoeligheidsreacties (koorts, sommige huidreacties) wachten totdat de symptomen zijn verdwenen. Daarna rifampicine en isoniazide als afzonderlijke preparaten, in zeer lage doseringen toedienen. Verhoog de doseringen geleidelijk bij het uitblijven van overgevoeligheidsreacties. Bij signalen of symptomen van SJS, TEN, AGEP of DRESS-syndroom de behandeling direct en definitief staken (symptomen zijn progressieve huiduitslag, vaak met blaren, of laesies van de mucosa; koorts, lymfadenopathie, eosinofilie, leverafwijkingen).

Influenza-achtige symptomen kunnen optreden bij intermitterende therapie of bij hervatting van de therapie na een onderbreking. Deze kunnen een voorbode zijn van ernstige complicaties (zie rubriek Bijwerkingen). De frequentie varieert en kan oplopen tot 50% van de patiënten die wekelijks ≥ 25 mg/kg rifampicine krijgen. Overweeg bij optreden van influenza-achtige verschijnselen bij intermitterende therapie over te schakelen naar dagelijkse medicatie; verhoog hierbij de dosering geleidelijk (zie rubriek Doseringen).

Verkleuring: Urine, zweet, speeksel, traanvocht, tanden, moedermelk en feces kunnen geel, oranje, rood en/of bruin verkleuren. Waarschuw de patiënt dat dit blijvende verkleuring van kleding en zachte contactlenzen kan geven.

Microbiologische methoden voor de bepaling van de plasmaconcentraties van foliumzuur en cyanocobalamine (vitamine B12) kunnen niet gebruikt worden tijdens de behandeling met rifampicine, omdat rifampicine in competitie is met bilirubine en broomsulfaleïne. Om fout-positieve reacties te voorkomen de broomsulfaleïne test uitvoeren de ochtend vóór toediening van rifampicine.

Overdosering

Symptomen

De symptomen en gevolgen van een overdosering van rifampicine zijn variabel. Onder de symptomen behoren o.a. maag-darmklachten, zweten, dyspneu, convulsies, nierfalen, levertoxiciteit, gedaald bewustzijn, gegeneraliseerde jeuk, gezichtsoedeem, mogelijk longoedeem. Roodoranje verkleuring van huid en urine. Ten gevolge van overdosering van isoniazide kunnen optreden: pupilverwijding, optische hallucinaties, perifere neuropathie, convulsies, coma, ernstige metabole acidose, acetonurie, hyperglykemie. Inname van 10–15 g isoniazide is levensbedreigend; bij kinderen zijn dodelijke vergiftigingen gezien na inname van 3 g.

Therapie

Zo spoedig mogelijk pyridoxine i.v. toedienen in een hoeveelheid die in grammen equivalent is aan de hoeveelheid ingenomen isoniazide. De toedieningssnelheid is 500 mg/min. Bij een onbekende dosis is de pyridoxinedosering bij volwassen 5 gram; bij kinderen 70 mg/kg (max. 5 gram). Bij aanhoudende convulsies of het optreden van coma pyridoxine elke 5–20 minuten herhalen tot de convulsies uitblijven. De pyridoxinetoediening kan een isoniazide-geïnduceerd coma tegengaan. Bij convulsies en/of bij sterke achteruitgang van de leverfunctie die langer dan 24 uur duurt, ook hemodialyse toepassen, omdat wanneer niet toegepast de metabolisering van isoniazide sterk afneemt en de T1/2 aanzienlijk kan worden verlengd. Het gebruik van fenytoïne bij convulsies vermijden, o.a. vanwege CYP2C9 remming door isoniazide.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling bij een vergiftiging met rifampicine/isoniazide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum of zie de stofmonografie van isoniazide op toxicologie.org/isoniazide.

Eigenschappen

Rifampicine is een antibioticum uit de rifamycine-groep. Het werkt bactericide door het blokkeren van het DNA-afhankelijke RNA-polymerase bij gevoelige bacteriën. Het werkingsspectrum is smal en omvat naast mycobacteriën (incl. M. tuberculosis) ook de meeste Gram-positieve micro-organismen.

Isoniazide is een tuberculostaticum, met in hoge doseringen een bactericide werking. Het belangrijkste werkingsmechanisme lijkt remming van de synthese van mycolzuur, een belangrijk bestandsdeel van de mycobacteriële celwand. Isoniazide is alleen werkzaam bij delende cellen. Het werkingsspectrum is smal en omvat alleen mycobacteriën (incl. Mycobacterium tuberculosis), atypische mycobacteriën zijn doorgaans resistent.

Bij monotherapie van isoniazide ontstaan gemakkelijk mutanten. Omdat ook bij rifampicine snel resistentie optreedt, wordt rifampicine normaliter alleen in combinatietherapie toegepast. Rifampicine en isoniazide zijn beide zowel intra- als extracellulair werkzaam bij M. tuberculosis. Bij multidrug-resistente tuberculose (MDR-TB) is er sprake van resistentie tegen zowel rifampicine als isoniazide; dit ontstaat gewoonlijk wanneer een isoniazide-resistente stam ook resistent wordt tegen rifampicine.

Kinetische gegevens

Resorptie goed (rifampicine: beïnvloed door voedsel).
T max 2–4 uur (rifampicine), 1–2 uur (isoniazide).
Overig Rifampicine diffundeert goed naar de meeste lichaamsweefsels; de concentraties in lever, longweefsel, milt en nieren zijn hoger dan de serumspiegel; in het pleuravocht is de concentratie nagenoeg gelijk aan die in het serum. Ook in het botweefsel diffundeert rifampicine, en het dringt goed door in het exsudaat van ontstekingshaarden. Isoniazide dringt goed door in lichaamsvochten, weefsels en lichaamsholtes, óók in de liquor cerebrospinalis (ca. 90% van de plasmaconcentratie).
Eiwitbinding 60–90% (rifampicine).
Overig Rifampicine ondergaat een enterohepatische kringloop.
Metabolisering Rifampicine wordt in de lever gemetaboliseerd; deels tot o.a. het actieve desacetylrifampicine. Isoniazide in grote mate in de lever middels acetylering (de snelheid is genetisch bepaald) en hydrolyse tot inactieve metabolieten.
Overig ca. 50% van de Kaukasische bevolking en Amerikanen van Afrikaanse afkomst zijn langzame acetyleerders van isoniazide. De meerderheid van de inwoners van Groenland en Arctisch Noord-Amerika en Aziaten met Mongoolse etniciteit, zoals Japanners, Chinezen en Vietnamezen, zijn snelle acetyleerders.
Eliminatie rifampicine vnl. met de gal (onveranderd en als desacetylrifampicine), deels onveranderd met de urine (ca. 10% van de dosis). Isoniazide met de urine als metabolieten. Hemodialyse en peritoneale dialyse verwijderen isoniazide, maar niet rifampicine uit het bloed.
T 1/2el Rifampicine: initieel 3–5 uur, na 2–4 weken 1–3 uur door auto-inductie. Isoniazide: ½–1½ uur voor snelle en 2–4 uur voor langzame acetyleerders.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd