tioguanine (bij darmontsteking)

Samenstelling

Thiosix Bijlage 2Aanvullende monitoring Teva Nederland bv

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
10 mg, 20 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

tioguanine (bij darmontsteking) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.

Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.

Geadviseerd wordt tioguanine bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa alleen toe te passen in onderzoek in het kader van de voorwaardelijke registratie als geneesmiddel.

Als immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine boven tioguanine. Geadviseerd wordt tioguanine vooralsnog alleen toe te passen in onderzoek in het kader van de voorwaardelijke registratie als geneesmiddel.

Aan de vergoeding van tioguanine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Onderhoudsbehandeling van inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of intolerant zijn voor standaard thiopurine-behandeling (met azathioprine of mercaptopurine).

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

Inflammatoire darmziekte:

Volwassenen:

0,3 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot max. 25 mg/dag. Een therapeutisch effect kan mogelijk pas na weken of maanden aantoonbaar zijn. Heroverweeg of staak de behandeling indien de klachten binnen 6 maanden niet verbeterd zijn.

Bij ouderen: Gebruik een zo laag mogelijke dosering.

Bij lever- en nierfunctiestoornis: Overweeg een dosisverlaging.

Farmacogenetica: Pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Omdat tioguanine een actief cytotoxisch middel is, bij breken van de tablet aanraking en inademing vermijden.

Toedieningsinformatie: De tabletten dienen voor de maaltijd ingenomen te worden.

Bijwerkingen

Bij onverwacht ernstige beenmergdepressie kan sprake zijn van een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-deficiëntie.

Zeer vaak (≥ 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. (Reversibele) levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging (o.a. stijging van leverenzymwaarden, peliosis hepatis (bloedgevulde holten in de lever), veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie, periportale fibrose).

Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie.

Zelden (0,1-1%): intestinale necrose en perforatie. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, of die orale anticonceptiva, een hoge dosering van tioguanine of alcohol gebruiken.

Verder is gemeld: fotosensitiviteit. Algehele malaise. Anemie.

Interacties

Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen.

Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld bij kinderen van wie de vader tioguanine gebruikte. Gezien de werking op cellulair DNA potentieel mutageen.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden, alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste drie maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (tioguanine, metabolieten). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Er is een toegenomen kans op levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging. Bepaal daarom tijdens de behandeling regelmatig (na 1, 2, 4, 8, 12 weken, daarna elke 3 maanden) de volgende routinematige controles: volledig bloedbeeld, ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase, γ-GT, bilirubine, CRP. Daarnaast kunnen 6-tioguaninenucleotiden bepaald worden ter controle van de naleving van de behandeling. Staak de behandeling bij 1) bewezen levertoxiciteit (zoals veno-occlusieve ziekte of portale hypertensie) of 2) tweevoudige toename van ten minste één leverenzym; bij tijdig staken is levertoxiciteit meestal reversibel. Verlaag de dosis wanneer het trombocytenaantal gedaald is tot 100–150 × 109/l; staak de behandeling wanneer het aantal gedaald is tot < 100 × 109/l; een leverbiopsie is in dit geval verplicht vanwege de kans op nodulaire regeneratieve hyperplasie. In andere gevallen kan leverbiopsie geïndiceerd zijn om levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging vast te stellen.

Er is een toegenomen kans op beenmergdepressie. Staak de behandeling bij daling van het aantal leukocyten ≤ 3,5 × 109/l.

Patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten. Monitor de bloedtellingen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT) dat tioguanine omzet in een actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom; gebruik van tioguanine wordt dan afgeraden.

Fotosensibilisatie: Beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling, vanwege fotosensibilisatie. Adviseer beschermende kleding te dragen en zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor te gebruiken.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid zijn bij kinderen < 18 jaar niet vastgesteld.

Overdosering

Symptomen
hematologische toxiciteit, sterker bij chronische overdosering.

Therapie
neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Sulfhydryl-analoog van guanine, gedraagt zich als een purine antimetaboliet. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine wordt ingebouwd in nucleïnezuren van DNA, wat waarschijnlijk de verklaring is voor de cytotoxiciteit. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.

Kinetische gegevens

Resorptievariabel en onvolledig, circa 30% (14–46%)). Voedsel vermindert de resorptie.
T maxca. 2 uur, langer bij voedselinname.
Metaboliseringwordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP); proteïnekinasen zetten dat om in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten.
Eliminatiemet de urine, vrijwel geheel als metaboliet.
T 1/2elinitieel 3 uur; terminaal 5–9 uur. De actieve nucleotiden in rode bloedcellen hebben een halfwaardetijd van enkele dagen.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

tioguanine (bij darmontsteking) hoort bij de groep purinederivaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links