Samenstelling

Siklos XGVS Nordic Pharma bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 1000 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Anagrelide (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 0,5 mg

Xagrid (als hydrochloride) XGVS Shire Netherlands BV

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 0,5 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Hydroxycarbamide-toediening vermindert het aantal (ziekenhuisopnamen door) vaso-occlusieve crises, waaronder het 'acute chest syndrome', bij patiënten met sikkelcelziekte (met ≥ 3 vaso-occlusieve crises in het voorafgaande jaar) met circa de helft. De voornaamste bijwerking is onderdrukking van het beenmerg. In de studies is geen significant effect op overleving aangetoond.

Advies

Anagrelide heeft een beperkte plaats in de therapie van essentiële trombocytose met een groot risico van complicaties. Het komt pas in aanmerking indien met hydroxycarbamide en interferon-α onvoldoende resultaat wordt bereikt óf indien deze geneesmiddelen niet goed worden verdragen.

Indicaties

Preventie van recidiverende, pijnlijke vaso-occlusieve crises bij personen ouder dan 2 jaar met symptomatische sikkelcelziekte.

Indicaties

Verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) bij patiënten met een vergroot risico, die onvoldoende reageren op bestaande therapie of deze niet goed verdragen. Van een vergroot risico is sprake bij:

leeftijd > 60 jaar,
een trombocytenaantal > 1.000 × 10⁹/l, en/of
een voorgeschiedenis van trombose of bloedingen.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Sikkelcelziekte:

Volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:

Begindosering: 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Gebruikelijke onderhoudsdosering 15–30 mg/kg/dag, maximale dosering in uitzonderlijke omstandigheden 35 mg/kg/dag. Zolang de patiënt klinisch of hematologisch (bv. toename HbF, ‘mean corpuscular volume’, afname neutrofielenaantal) op de behandeling reageert, kan de dosering worden gehandhaafd. Bij uitblijven respons (opnieuw optreden of geen afname van crises) kan de dagelijkse dosis geleidelijk worden verhoogd in stappen van 2,5–5 mg/kg lichaamsgewicht/dag. De behandeling staken indien met de maximale dosis gedurende drie tot zes maanden geen respons optreedt. Indien het bloedbeeld binnen het toxische bereik valt (neutrofielen < 2,0 × 10⁹/l, trombocyten < 80 × 10⁹/l, hemoglobine < 2,8 mmol/l, of reticulocyten < 80 × 10⁹/l bij een hemoglobineconcentratie van < 5,6 mmol/l) de behandeling tijdelijk staken. Bij een hersteld bloedbeeld (doorgaans binnen twee weken) kan de behandeling met een verlaagde dosis worden hervat en vervolgens weer worden verhoogd onder hematologische controle. Een dosis die hematologische toxiciteit veroorzaakt, niet vaker dan twee keer proberen.

Bij ouderen (> 65 jaar) kan geen doseringsadvies gegeven worden vanwege het ontbreken van gegevens.

Bij nierfunctiestoornissen (creatinineklaring ≥ 30 – ≤ 60 ml/min): de begindosis met 50% verminderen. Hydroxycarbamide is gecontra-indiceerd bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).

Bij lichte tot matige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet nodig; het bloedbeeld nauwkeurig controleren. Hydroxycarbamide is gecontra-indiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

Toedieningsinformatie: de tabletten 1×/dag, bij voorkeur ’s morgens voor het ontbijt, eventueel met water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel, innemen. Bij slikproblemen de tablet eventueel onmiddellijk voorafgaand aan de inname oplossen in een kleine hoeveelheid water op een theelepel; eventueel een druppel siroop toevoegen of met wat voedsel vermengen ter maskering van de bittere smaak. De tablet van 100 mg kan in tweeën gebroken worden en die van 1000 mg in tweeën of in vieren; dit mag niet in de buurt van voedingsmiddelen gedaan worden. Poeder dat eventueel achterblijft met een vochtige tissue afnemen en weggooien.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Essentiële trombocytose:

Volwassenen:

In het algemeen wordt gestart met 0,5 mg 2×/dag. Na een week de dosis op individuele basis stapsgewijs titreren naar de laagst effectieve dosering op geleide van het trombocytenaantal: < 600 × 10⁹/l en idealiter 150 à 400 × 10⁹/l. Een wekelijkse verhoging van de dosis mag niet groter zijn dan 0,5 mg/dag; de maximale enkelvoudige dosis is 2,5 mg. Bij de meeste patiënten wordt een voldoende therapeutisch respons verkregen en gehandhaafd bij 1–3 mg/dag.

Bij een startdosering > 1 mg/dag gedurende één week om de 2 dagen het aantal trombocyten bepalen; daarna ten minste eenmaal wekelijks.

Kinderen tot 18 jaar:

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen is niet vastgesteld. De ervaring bij hen is zeer beperkt. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven. De behandeling mag alleen worden gestart bij ziekteprogressie of trombose. Indien na 3 maanden geen bevredigend resultaat is opgetreden, overwegen de behandeling te staken. Zie voor meer gegevens over het gebruik van anagrelide bij kinderen de officiële productinformatie CBG/EMA (zie link op deze pagina; rubrieken 4.2, 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).

Het trombocytenaantal zal binnen 4 dagen na staken van de behandeling toenemen en zal daarna in 10–14 dagen terugkeren naar waarden van vóór de behandeling.

De capsules in zijn geheel doorslikken; de inhoud niet verpulveren of in vloeistof verdunnen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): dosisafhankelijke, reversibele beenmergsuppressie, waaronder neutropenie (< 2,0 × 10⁹/l), reticulocytopenie (< 80 × 10⁹/l) en macrocytose. (Doorgaans reversibele) azoöspermie en oligospermie.

Vaak (1-10%): trombocytopenie (< 80 × 10⁹/l), ernstige anemie (hemoglobine < 2,8 mmol/l). Hoofdpijn. Huidreacties (bv. pigmentatie van mond, nagels, huid). Orale mucositis.

Soms (0,1-1%): duizeligheid. Misselijkheid. Huiduitslag, zwarte verkleuring van de nagels, haaruitval.

Zelden (0,01-0,1%): stijging van leverenzymwaarden. Beenzweren.

Zeer zelden (< 0,01%): systemische en cutane lupus erythematodes.

Verder zijn gemeld: huidkanker (bij ouderen), leukemie. Bloeding. Braken, maag- of darmzweer, andere maag-darmstoornissen. Amenorroe. Droge huid, ulceratieve cutane vasculitis. Ernstige hypomagnesiëmie. Gewichtstoename. Koorts, infectie met Parvovirus B19.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn.

Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree, flatulentie, buikpijn. Palpitaties, tachycardie. Vochtretentie. Duizeligheid, vermoeidheid. Huiduitslag. Anemie.

Soms (0,1-1%): trombocytopenie, bloedingen, ecchymose, pancytopenie. (Congestief) hartfalen, hypertensie, QT-verlenging, ritmestoornissen ((supra-)ventriculaire tachycardie, atriumfibrilleren), syncope. Pulmonale hypertensie. Bloedneus, dyspneu, pleura-effusie, pneumonie. Gewichtsverlies, oedeem. Anorexie. Droge mond, dyspepsie, obstipatie, gastro-intestinale bloedingen. Pancreatitis. Hypo- of paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, nervositeit, amnesie. Alopecia, huidverkleuring, jeuk. Spierpijn, artralgie, rugpijn. Zwakte, rillingen, malaise, koorts, pijn op de borst. Impotentie. Stijging van leverenzymwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): gewichtstoename. Slaperigheid, dysartrie, gestoorde coördinatie, migraine, visusstoornissen zoals diplopie, tinnitus. Angina pectoris, myocardinfarct, pericardiale effusie, cardiomegalie of -myopathie, vasodilatatie, orthostatische hypotensie. Pulmonale infiltraten. Colitis, gastritis, tandvleesbloeding. Nycturie, nierfalen, verhoogd creatinine. Droge huid. Asthenie, griepachtig syndroom.

Verder zijn gemeld: 'torsade de pointes', interstitiële longziekte (incl. pneumonitis en allergische alveolitis), hepatitis, tubulo-interstitiële nefritis.

Interacties

In combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen of radiotherapie kan verergering van beenmergsuppressie, maag-darmstoornissen en mucositis optreden.

Combinatie van hydroxycarbamide met radiotherapie kan het door radiotherapie veroorzaakte erytheem verergeren.

Hydroxycarbamide kan leiden tot vermindering van de immuunrespons. Hierdoor kunnen gelijktijdige vaccinaties met levende vaccins leiden tot ernstige infecties.

Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zijn in combinatie met anti-retrovirale middelen (m.n. didanosine plus stavudine) pancreatitis, levertoxiciteit en ernstige neuropathie gemeld.

Interacties

Anagrelide wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP1A2. Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP1A2-remmende middelen, zoals fluvoxamine of ciprofloxacine, kan theoretisch de blootstelling aan anagrelide stijgen; bij combinatie met een inductor zoals omeprazol kan de blootstelling aan anagrelide afnemen.

Bij de combinatie met geneesmiddelen, die de trombocytenaggregatie remmen of modificeren zoals acetylsalicylzuur, kunnen ernstige bloedingen optreden.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

De effecten van andere remmers van fosfodiësterase III (zoals milrinon en enoximon) kunnen door anagrelide versterkt worden.

Zwangerschap

Hydroxycarbamide passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens zeer weinig gegevens (< 50 zwangerschappen), deze wijzen echter niet op negatieve effecten op de zwangerschap of gezondheid van de foetus of pasgeborene. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (verminderde levensvatbaarheid van de foetus, minder levendgeboren jongen per nest en vertraagde ontwikkeling).
Farmacologisch effect: Bij dieren zijn gedeeltelijk verbeende schedelbeenderen, ontbreken van oogkassen, hydrocefalie, bilaterale sternebrae en ontbrekende lumbale wervels aangetoond.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Hydroxycarbamide verminderde bij dieren de vruchtbaarheid van de mannetjes na hoge doses. Bij de mens zijn zeer vaak gevallen van azoö– en oligospermie gemeld; dit kan echter ook verband houden met de aandoening.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Bij zwangerschapswens waar mogelijk 3 tot 6 maanden vóór de conceptie stoppen met therapie door de vrouw of de partner. Zorgvuldige follow-up wordt aanbevolen bij optreden van een zwangerschap als de zwangere en/of de partner hydroxycarbamide heeft gebruikt.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, alleen in zeer hoge doses of in voor het moederdier toxische doseringen, schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min);
ernstige myelosuppressie: neutrofielen < 2,0 × 10⁹/l, trombocyten < 80 × 10⁹/l, hemoglobine < 2,8 mmol/l;
reticulocyten < 80 × 10⁹/l bij een hemoglobine < 5,6 mmol/l.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

matige tot ernstige leverinsufficiëntie;
matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min).

Waarschuwingen en voorzorgen

Controles: zowel de eerste twee maanden van de behandeling (instelfase) als bij gebruik van de maximale dosis van 35 mg/kg/dag, dient controle van de nier– en leverfunctie en het bloedbeeld elke twee weken plaats te vinden, bij patiënten die stabiliteit hebben bereikt op lagere doses elke twee maanden.

Bloedbeeld: behandeling staken bij sterke onderdrukking van de beenmergfunctie; dit manifesteert zich meestal als eerste met neutropenie, hierna kunnen trombocytopenie en anemie optreden. Gebruik veroorzaakt tevens macrocytose, dit kan het incidentele tekort aan foliumzuur en vitamine B₁₂ maskeren. Om die reden wordt profylactische toediening van foliumzuur aanbevolen.

Cutane vasculitis: verder voorzichtig zijn bij beenzweren vanwege mogelijk optreden van toxische vasculitis waaronder vasculitische ulceraties en gangreen vooral bij interferongebruik (in de anamnese). Bij optreden van ulceratieve cutane vasculitis de toediening staken en/of de dosering verminderen.

Kinderen: langdurig volgen van de groei van behandelde kinderen wordt aanbevolen. Behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege het ontbreken van gegevens.

Waarschuwingen en voorzorgen

Anagrelide is een remmer van fosfodiësterase III is en heeft daardoor positief inotrope en chronotrope effecten. Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen zijn gemeld, zowel bij patiënten met als zonder cardiale voorgeschiedenis en na normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken. Verricht cardiovasculair onderzoek (incl. ECG en echocardiografie) vóór én op indicatie tijdens de behandeling. Monitor nauwlettend op effect op het QT-interval. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Informeer naar plots overlijden van familieleden op jonge leeftijd, omdat dit een indicatie kan zijn van een aangeboren verlengde QT-tijd. Controleer regelmatig de elektrolyten, vooral kalium, calcium en magnesium.

Pulmonale hypertensie is gemeld; controleer op symptomen van onderliggende cardiopulmonale aandoening voorafgaand aan en tijdens behandeling.

Tijdens behandeling is tevens klinische controle noodzakelijk op leverenzymen (ASAT, ALAT), nierfunctie (serumcreatinine, -ureum) en het volledig bloedbeeld incl. tellingen van bloedcellen (hemoglobine, witte bloedcellen en trombocyten). Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie (zie ook Contra-indicaties); gebruik van anagrelide bij verhoogde transaminasewaarden (> 5× ULN) wordt afgeraden.

Wees voorzichtig bij toepassing bij kinderen, omdat er weinig gegevens zijn over het gebruik bij deze leeftijdsgroep (zie Doseringen).

Overdosering

Symptomen
Acute mucocutane toxiciteit is gerapporteerd bij doses die een aantal malen hoger waren dan de therapeutische doses. Verder: neutropenie, pijn, violet erytheem, oedeem op handpalmen en voetzolen gevolgd door schilfering, ernstige gegeneraliseerde hyperpigmentatie van de huid en stomatitis.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met hydroxycarbamide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Bij sikkelcelziekte voorkomt hydroxycarbamide vaso-occlusieve crises door het aantal sikkelcellen te reduceren. Het verhoogt het percentage foetaal hemoglobine (HbF). HbF gaat de polymerisatie van sikkelcelhemoglobine (HbS) tegen en daarmee de sikkelvorming van rode bloedcellen. Daarnaast onderdrukt hydroxycarbamide het beenmerg. Met name de afname van het aantal perifere neutrofielen lijkt het aantal crises te verminderen.

Kinetische gegevens

Resorptie	snel.
T _max	1,2 uur (volwassene), 0,75 uur (kind).
V _d	0,57 l/kg.
Overig	hydroxycarbamide verspreidt zich snel door het hele lichaam, dringt door tot in de liquor, is ook aanwezig in peritoneaal vocht (ascites) en concentreert zich in leukocyten en erytrocyten.
Eliminatie	50–60% onveranderd met de urine.
T _1/2el	6–7 uur, bij kinderen iets langer.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III. Het onderdrukt in vitro de expressie van transcriptiefactoren, zoals GATA-1 en FOG-1, die noodzakelijk zijn voor megakaryocytopoëse. Dit resulteert in een verminderde trombocytenproductie. Het remt in vitro de vorming van trombocyten door vertraging van de rijping van megakaryocyten door vermindering van hun grootte en ploïdie. Mogelijk is dit een gevolg van de specifieke remming van de c-MPL-receptor van trombopoëtine door anagrelide. Werking: na 14–21 dagen. Werkingsduur: < 4 dagen na staken van de behandeling zal het trombocytenaantal toenemen en daarna in 10–14 dagen terugkeren naar waarden van vóór de behandeling.

Kinetische gegevens

Resorptie	≥ 70%.
T _max	ca. 1 uur.
Metabolisering	uitgebreid, vnl. via CYP1A2 tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	voornamelijk als metabolieten, deels met de urine; < 1% onveranderd met de urine.
T _1/2el	ca. 1,3 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

hydroxycarbamide (sikkelcelziekte)

anagrelide

Samenstelling

Siklos XGVS Nordic Pharma bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Anagrelide (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten

Xagrid (als hydrochloride) XGVS Shire Netherlands BV

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Dosering

Sikkelcelziekte:

Volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:

Dosering

Essentiële trombocytose:

Volwassenen:

Kinderen tot 18 jaar:

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App