Samenstelling

Samenstelling

Advies

Advies

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS):

• een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie;
• of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal 2 invaliderende relapsen én minimaal één gadolinium-aangekleurde laesie op de hersen-MRI of – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – een significante toename in T2-laesies).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

• Zeer actieve relapsing multipele sclerose (RMS) bij volwassenen, zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormingskenmerken.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Dosering

Vóór het starten met natalizumab: er moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; test op anti-JCV-antilichamen en tel bij overschakelen van een andere DMT tevens het volledige aantal bloedcellen.

Bij overschakelen van een andere 'disease modifying therapy' (DMT) rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een aanvullend immuuneffect te vermijden, terwijl ook de kans op ziekteactivering zo klein mogelijk moet blijven. Patiënten kunnen direct overschakelen van interferon β en glatirameer, zolang er geen behandelinggerelateerde afwijkingen zijn zoals neutropenie en lymfopenie. Zorg bij overschakelen van dimethylfumaraat of fingolimod voor een voldoende uitwasperiode om het lymfocytenaantal te herstellen. Na stoppen met fingolimod duurt het 1–2 maanden voordat het lymfocytenaantal naar het normale bereik is. De uitwasperiode na gebruik van teriflunomide is minimaal 3,5 maanden.

De patiënt tijdens en tot 1 uur na de infusie controleren op overgevoeligheidsreacties.

De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld.

Ouderen:> 65 jaar: vanwege een gebrek aan gegevens niet gebruiken.

Nier- of leverfunctiestoornis: op grond van kinetisch gegevens is een dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig.

Toedieningsinformatie: niet toedienen als bolusinjectie. Om de infusievloeistof te reconstitueren 15 ml concentraat injecteren in 100 ml natriumchloride 0,9%.

Dosering

Vóór de start en tijdens de kuur: het aantal lymfocyten moet normaal zijn vóór de start in jaar 1, en minstens 0,8 × 10⁹/l bedragen vóór de start in het tweede jaar. Indien nodig, kan men de behandelkuur het tweede jaar maximaal 6 maanden uitstellen om de lymfocyten te laten herstellen. Indien dit herstel langer dan 6 maanden duurt, mag de patiënt geen cladribine meer krijgen.

Nierfunctiestoornis. bij een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 60-89 ml/min) is geen aanpassing van de dosering nodig. Bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis is cladribine gecontra-indiceerd omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn niet vastgesteld; zie rubriek Contra-indicatie.

Leverfunctiestoornis. hoewel het belang van de leverfunctie voor de eliminatie van cladribine verwaarloosbaar wordt geacht, cladribine niet gebruiken bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6), omdat geen gegevens beschikbaar zijn.

Ouderen. oraal cladribine is bij MS niet onderzocht bij patiënten > 65 jaar; het is niet bekend of deze patiënten anders reageren dan jongere patiënten; wees daarom voorzichtig.

Vergeten dosis: zodra men dit merkt, cladribine op dezelfde dag innemen volgens het behandelschema. Een vergeten dosis niet samen met de volgende geplande dosis innemen op de volgende dag, maar -indien dit nodig is- het aantal dagen van die behandelweek met 1 dag verlengen. Als twee opeenvolgende doses worden vergeten, geldt dezelfde regel en wordt het aantal dagen in de behandelingsweek met twee dagen verlengd.

Toedieningsinformatie: neem tijdens elke behandelingsweek de dagelijkse doses met tussenperioden van 24 uur op ongeveer hetzelfde tijdstip in. Als een dagelijkse dosis bestaat uit twee tabletten, neem dan beide tabletten samen in als één dosis. Neem de tabletten in met water en slik ze door zonder erop te kauwen. Inname met voedsel is niet nodig. Voor sommige gewichtscategorieën kan het aantal tabletten per behandelweek verschillen. Tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aanhouden, omdat de cladribinetablet hydroxypropylbetadex bevat, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.

De tabletten na verwijdering uit de blisterverpakking onmiddellijk innemen. De tabletten niet op een oppervlak leggen of langer vasthouden dan nodig is voor het toedienen. Als een tablet op een oppervlak heeft gelegen, gebroken of in stukjes uit de blisterverpakking is gehaald, het betreffende oppervlak grondig reinigen. Raak de tabletten alleen met droge handen aan en was de handen na inname goed.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infusiegerelateerde bijwerkingen (tijdens of < 1 uur na infusie) bij 23% (t.o.v. 19% bij placebo).

Vaak (1-10%): urineweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, duizeligheid, braken, misselijkheid, artralgie, rigor, pyrexie, vermoeidheid, overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, urticaria). Bij 6% ontwikkelen zich persisterende antilichamen tegen natalizumab en bij nog eens 4% eenmalige antilichamen.

Soms (0,1-1%): anafylactische reacties, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (fataal verloop is mogelijk).

Verder zijn gemeld:

• cryptosporidium-diarree; andere opportunistische infecties, waarvan sommige fataal. Iets toegenomen kans op herpesinfectie (HSV). Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen van encefalitis en meningitis (door HSV of VZV). Acute retinale necrose (ARN) (bij patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel) aan een of beide ogen, soms leidend tot blindheid;
• JCV-GCN;
• eosinofilie, overige symptomen horend bij een overgevoeligheidsreactie zoals hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, dyspneu, angio-oedeem;
• leverbeschadiging, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie;
• verhoogde waarden (binnen de normaalwaarden) voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, dalingen in Hb en hematocriet.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): lymfopenie (bij 20–25% CTCAE-graad 3 en 4).

Vaak (1-10%): orale herpes, herpes zoster. Afname van het aantal neutrofielen. Huiduitslag alopecia.

Zeer zelden (< 0,01-%): tuberculose.

Verder is gemeld: frequenter optreden van maligniteiten (0,29 gevallen/100 patiëntjaren vs. 0,15 gevallen/100 patiëntjaren bij placebo).

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere ziektemodificerende behandelingen (DMT) is gecontra-indiceerd.

Interacties

Cladribine niet starten binnen 4 tot 6 weken na vaccinatie met een levend vaccin. Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine en erna zolang het aantal witte bloedcellen niet binnen de normaalwaarden ligt, vanwege de toegenomen kans op infectie.

Vermijd vanwege een risico van additieve effecten op het immuunsysteem toediening gelijktijdig met andere geneesmiddelen die myelosuppressie of immunosuppressie veroorzaken, zoals methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine of azathioprine, chronisch gebruik van corticosteroïden, of andere ziektemodificerende MS-middelen (zie rubrieken contra-indicaties en waarschuwingen/voorzorgen). Kortdurende behandeling met systemische corticosteroïden is tijdens behandeling wel toegestaan.

Bij gelijktijdig gebruik van andere stoffen met invloed op het hematologisch profiel (bv. carbamazepine) is er meer kans op hematologische bijwerkingen en wordt zorgvuldige controle van de bloedwaarden aangeraden.

Houd tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan. De cladribinetablet bevat hydroxypropylbetadex, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.

Gelijktijdig gebruik met remmers van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP of ABCG2) als eltrombopag kan leiden tot toename van de orale biologische beschikbaarheid van cladribine. Theoretisch zouden sterke remmers van de ENT1- en CNT3-transporteiwitten (zoals nifedipine, nimodipine) de biologische beschikbaarheid, intracellulaire distributie en renale eliminatie van cladribine kunnen veranderen. Vermijd daarom voorzichtigheidshalve gelijktijdige toediening van sterke ENT1-, CNT3- of BCRP-remmers tijdens de 4 tot 5 dagen durende behandeling met cladribine. Overweeg dat door sterke inductoren van de efflux-transporteiwitten BCRP (bv. corticosteroïden) en P-glycoproteïne (bv. rifampicine, sint-janskruid) de biologische beschikbaarheid van cladribine kan afnemen; dit is niet formeel onderzocht.

Tijdens behandeling en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis in elk behandeljaar moeten vrouwen die systemische hormonale anticonceptie gebruiken voorzichtigheidshalve een barrièremiddel toe te voegen; de interactie is niet onderzocht.

Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor aangeboren afwijkingen. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Farmacologisch effect: Na gebruik in het 3^e trimester van de zwangerschap is bij zuigelingen voorbijgaande lichte tot matig ernstige trombocytopenie en anemie waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Pasgeborenen van vrouwen die in het 3^e trimester natalizumab hebben gebruikt, controleren op hematologische afwijkingen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, aangeboren afwijkingen op grond van het effect van cladribine op de DNA-synthese. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Elk jaar zwangerschap uitsluiten vóór de start van de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Vrouwen die systemische hormonale anticonceptie gebruiken dienen tevens een barrièremiddel toe te passen tijdens én tot ten minste 4 weken na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens én gedurende 1 week na de laatste dosis.

Contra-indicaties

• progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
• toegenomen kans op een opportunistische infectie, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten;
• combinatie met andere ziektemodificerende behandelingen (disease modifying therapy, DMT);
• maligne aandoeningen anders dan basaalcelcarcinoom.

Contra-indicaties

• infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• actieve chronische infectie (tuberculose of hepatitis);
• immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die immunosuppressieve of myelosuppressieve behandeling ondergaan; zie ook de rubriek interacties;
• actieve maligniteit;
• matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min);

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling (en continue begeleiding) alleen door specialisten met ervaring in diagnose en behandeling van MS in centra met snelle toegang tot MRI en middelen ter behandeling van overgevoeligheidsreacties. Na eerdere blootstelling aan immunosuppressiva moet een immuungecompromitteerde status worden uitgesloten. Vóór de behandeling moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; deze MRI jaarlijks opnieuw uitvoeren. Frequentere MRI overwegen (om de 3–6 mnd.) bij meer kans op PML (dit is bij aanwezigheid van de hieronder genoemde 3 risicofactoren voor PML of bij > 2 jaar behandeling én een hoge anti-JCV-antilichaamindex). Een index ≤ 0,9 betekent minder kans op PML; een index > 1,5 bij patiënten die > 2 jaar gebruiken, meer kans.

PML. De kans op PML, met mogelijk ernstige invaliditeit of eerder overlijden, neemt toe met de behandelduur, met name na 2 jaar. Ook is er meer kans op PML na eerdere behandeling met immunosuppressiva en bij aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle bovengenoemde drie risicofactoren lopen significant meer kans op het ontwikkelen van PML. Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die eerder wel natalizumab en geen immunosuppressiva hebben gebruikt, houdt de hoogte van de anti-JVC-antilichaamrespons (index) verband met de hoogte van de PML-kans. Bij vermeend veel kans, de behandeling alleen voortzetten als de voordelen opwegen tegen de nadelen. Test op anti-JCV-antilichamen vóór de start van de behandeling; test vervolgens elke 6 maanden gedurende de behandeling bij patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest (ELISA) en na 2 jaar behandeling met natalizumab bij patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) geeft informatie voor risicostratificatie. De test niet gebruiken voor diagnose van PML. Plasmaferese (PLEX) of i.v. immunoglobuline (IVg) kan interpretatie van de test beïnvloeden; na PLEX niet binnen 2 weken op anti-JCV-antilichamen testen (vanwege verwijdering van antilichamen uit het serum) en niet binnen 6 maanden na IVg (= 5× halfwaardetijd Ig). Patiënten die eerder andere MS-middelen (DMT) met een immunosuppressief effect hebben gebruikt vaker controleren (als bij eerder gebruik van immunosuppressiva) omdat niet bekend is of na overschakeling een verhoogde kans op PML bestaat. Ook patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest hebben kans op PML, bijvoorbeeld bij een nieuwe JCV-infectie, een foutnegatieve test en bij een fluctuerende status van antilichamen. De patiënt dient een speciale waarschuwingskaart te krijgen; informeer de patiënt over de risico's van het middel en opnieuw over de toename ervan na twee jaar behandeling. Regelmatige controle op aanwijzingen voor PML (incl. psychiatrische en cognitieve symptomen) is aangewezen tijdens en tot circa 6 maanden na behandeling. Bij verdenking op PML of JCV-GCN de behandeling onmiddellijk opschorten totdat PML of JCV-GCN is uitgesloten en vervolgens evalueren (incl. MRI en lumbaalpunctie). Na ontwikkelen van PML de toediening permanent staken. Vervolgens controleren op 'Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome' (IRIS), dat bij bijna alle PML-patiënten binnen dagen tot weken na stoppen van natalizumab optreedt en wat tot ernstige complicaties kan leiden en fataal kan zijn.

Informatiemateriaal. Geef de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten mee. Instrueer de patiënt een infectie bij de arts te melden. Wijs de patiënt op het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden vanwege de kans op overgevoeligheid.

Bij overgevoeligheidsreacties en bij optreden van opportunistische infecties de behandeling permanent staken. De meeste kans op overgevoeligheidsreacties is bij een eerste infusie en bij hernieuwde blootstelling na een intitiële korte blootstelling of na een langere periode zonder behandeling (≥ 3 mnd.).

Bij symptomen van acute retinale necrose (ARN) zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog, de patiënt doorverwijzen voor netvlies-onderzoek.

Bij exacerbaties of infusiegerelateerde bijwerkingen controleren op de aanwezigheid van antilichamen; deze kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab. Met name bij hervatten van een behandeling na een initiële korte blootstelling en een lange periode zonder behandeling is vanwege de extra kans op het ontwikkelen van antilichamen en/of overgevoeligheidsreacties, onderzoek naar antilichamen aangewezen. Als in een test ter bevestiging van antilichamen na minstens zes weken de uitslag positief blijft, de behandeling staken.

Na staken van de behandeling blijft natalizumab nog 12 weken in het bloed.

Bij optreden van leverbeschadiging de behandeling staken.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld. Vanwege een gebrek aan gegevens wordt gebruik bij ouderen > 65 jaar niet aanbevolen. Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten is de suggestie (uit een register in de VS) dat door verlenging van het toedieningsinterval (gemiddeld ca. 6 weken) de kans op PML kleiner is dan bij het goedgekeurde interval; de werkzaamheid van de verlengde toedieningsintervallen is echter niet bekend en evenmin de risico-batenverhouding.

Zolang de patiënt duizeligheid ervaart, wordt afgeraden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Actieve en latente infecties: actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten. Controleer tevens vóór de start van de behandeling in jaar 1 en jaar 2 op latente infecties met name tuberculose en hepatitis B en C.

Patiënten die niet eerder zijn blootgesteld aan varicellalazostervirus, vóór de start van de behandeling vaccineren en vervolgens de behandeling met cladribine met 4-6 weken uitstellen.

Het aantal lymfocyten controleren: vóór de start van de behandeling in het eerste jaar; vóór de start van de behandeling in het tweede jaar; in elk behandeljaar 2 en 6 maanden na de start van de behandeling. Als het aantal lymfocyten <500 cellen/mm³, dan actief controleren totdat de waarden stijgen. Overweeg profylaxe tegen herpes indien het aantal lymfocyten < 200 cellen/mm³ daalt. Zie verder onder de rubriek dosering.

Maligniteiten: adviseer patiënten vanwege de toegenomen kans op maligniteiten om de standaardscreeningsrichtlijnen voor kanker te volgen.

Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie toepassen. Mannen moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis maatregelen nemen dat hun vrouwelijke partner niet zwanger wordt.

Bij bloedtransfusies: overleg met een hematoloog. Bestraal cellulaire bloedcomponenten vóór toediening om transfusie-gerelateerde graft-versus-host-ziekte te voorkomen.

Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn met cladribine bij MS niet gemeld, maar wel met een ander behandelschema voor haarcelleukemie. Een baseline MRI , bij voorkeur gemaakt binnen 3 maanden vóór de start met cladribine, moet daarom beschikbaar zijn.

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen rekening houden met de werkingswijze en de werkingsduur vanwege een eventueel additief effect op het immuunsysteem. Bij overschakelen van een ander MS-middel een baseline MRI uitvoeren,

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn tevens geen gegevens over het gebruik bij een verminderde leverfunctie; gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6) wordt niet aanbevolen. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis; het gebruik hierbij is gecontra-indiceerd.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met natalizumab contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Immunosuppressivum, selectieve adhesie molecuul (SAM)-remmer. Recombinant monoklonaal antilichaam tegen α₄-integrine, die in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. Binding aan met name α₄β₁-integrine voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Synthetisch purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. Cladribine wordt door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is (zoals lymfocyten), omgezet in het actieve cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Dit veroorzaakt selectieve depletie van delende en rustende T- en B-cellen. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Het werkingsmechanisme bij MS is niet helemaal duidelijk; men vermoed dat de effecten op de T- en B-lymfocyten zorgen voor onderbreking van de cascade van immuunvoorvallen die centraal staan bij MS. Cladribine vermindert CD4+-T-cellen sterker dan CD8+-T-cellen, CD19+-B-cellen en CD16+/CD56+ natuurlijke killercellen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

natalizumab hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AA34) Vergelijk
• cladribine (bij multipele sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AA27) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AA36) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• siponimod (L04AA42) Vergelijk
• teriflunomide (L04AA31) Vergelijk

Groepsinformatie

cladribine (bij multipele sclerose) hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AA34) Vergelijk
• fingolimod (L04AA27) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AA23) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AA36) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• siponimod (L04AA42) Vergelijk
• teriflunomide (L04AA31) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Geneesmiddelen bij ouderen

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelen bij ouderen