multipele sclerose

Advies

(Peg)interferon β, glatirameer, teriflunomide, dimethylfumaraat zijn eerstelijns ziekte-modificerende behandelingen (DMT's, disease modifying therapies) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met relapsing remitting multipele sclerose (RRMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Cladribine, fingolimod en natalizumab zijn tweedelijns DMT’s bij RRMS en alemtuzumab is voorlopig een derdelijns DMT. Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Behandelplan

In dit behandelplan worden de belangrijkste behandelaspecten van de medicamenteuze onderhoudsbehandeling van actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) besproken, uitgaande van de ‘stepped care’ aanpak in de Richtlijn Multipele sclerose. Zie voor meer informatie over zowel de onderhouds- als de aanvalsbehandeling deze Richtlijn Multipele sclerose [1]. Deze richtlijn stamt uit 2012 (en is nu in herziening). MS-middelen die na 2012 op de markt zijn gekomen (teriflunomide, dimethylfumaraat, alemtuzumab, ocrelizumab en cladribine) zijn niet in de richtlijn besproken. Voor dit behandelplan is daarom aanvullend gebruik gemaakt van recente FT-rapporten van ZIN over de middelen alemtuzumab [2] en cladribine [3].

De (onderhouds)behandeling van MS gebeurt door de neuroloog. In deze tekst maken we onderscheid tussen eerstelijnsmiddelen, waarmee de neuroloog de behandeling start en tweedelijnsmiddelen, die na onvoldoende effect van een eerstelijnsmiddel kunnen worden ingezet.

Voor de onderhoudsbehandeling bij ambulante patiënten met actieve RRMS zijn de ziekte-modificerende middelen (DMT's, disease modifying therapies) interferon bèta-1a, interferon bèta-1b, peginterferon bèta-1a, glatirameer, teriflunomide of dimethylfumaraat geschikte eerstelijnsbehandelingen. Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties en hebben een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend. Wanneer behandeling met één van de eerstelijnsmiddelen onvoldoende effect heeft (> 1 klinische exacerbatie in het afgelopen jaar én/of ten minste 1 aankleurende laesie of een toename in aantal T2-laesies op een recent hersen-MRI ondanks adequate behandeling met een eerstelijns DMT) of in geval van ernstige bijwerkingen kan overgestapt worden op een van de andere eerstelijnsmiddelen of op een van de tweedelijnsmiddelen cladribine, fingolimod of natalizumab [1,2,3].

De indicatie van alemtuzumab is vanaf april 2019 tijdelijk ingeperkt tot patiënten met hoog actieve RRMS ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste 2 andere ziektemodificerende behandelingen (DMD's) of als iedere andere DMD is gecontra-indiceerd of anderszins ongeschikt is. De achtergrond is dat bij alemtuzumab na meldingen van ernstige cardiovasculaire reacties, auto-immuunhepatitis en hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) er twijfels zijn over de veiligheid. Vervolgens is de Europese registratieautoriteit EMA een onderzoek gestart naar de veiligheid van alemtuzumab en heeft voorlopig de indicatie van alemtuzumab ingeperkt. Patiënten die worden behandeld met alemtuzumab en die voordeel van de behandeling ervaren, kunnen de behandeling in overleg met de arts voortzetten. Alemtuzumab kan verder alleen ingezet worden bij geselecteerde patiënten in gespecialiseerde centra waar voldoende MS expertise aanwezig: bij ernstige, actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose, én als zowel patiënt als behandelaar zich vastlegt in een follow-up traject waarin o.a. gedurende tenminste vier jaar na de laatste infusie maandelijkse controles zijn gegarandeerd. Van voordeel is dat men bij een groot deel van de patiënten kan volstaan met twee kuren en dat daarna geen chronische behandeling meer nodig is. De toepasbaarheid van alemtuzumab wordt behalve door de ernstige bijwerkingen in belangrijke mate ook beperkt door de inschatting of patiënten na het stoppen met de kuren toch gedurende vier jaar erna onder maandelijkse controle (bloedbeeld, urineanalyse, serumcreatininespiegels en schildklierfunctie) zullen blijven.

In de centra waar deze medicatie en andere tweedelijns medicatie wordt voorgeschreven moet er voldoende expertise aanwezig zijn om deze medicatie voor te schrijven en het effect en de bijwerkingen te controleren. Voor er gestart wordt met een van deze middelen dient er overleg geweest te zijn met een andere neuroloog met aandachtsgebied MS of de indicatie juist is, er dient een goed behandelprotocol aanwezig te zijn en de behandelend neuroloog dient op de hoogte te blijven van veranderingen rondom het voorgeschreven middel.

Indien op grond van de ernst van een relaps wordt besloten tot aanvalsbehandeling, wordt bij de behandeling van relapsen intraveneuze behandeling met methylprednisolon aanbevolen.

Ocrelizumab is als eerste geneesmiddel geregistreerd voor primair progressieve multipele sclerose (PPMS). Daarnaast is het geregistreerd voor relapsing multipele sclerose. Voor ocrelizumab is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling bij MS, in afwachting van de nieuwe NVN-richtlijn.

Mitoxantron is geregistreerd als een laatste therapeutische optie bij patiënten met zeer actieve, recidiverende multipele sclerose, met snel ontwikkelende beperkingen en waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan. Vanwege de cardiotoxiciteit die toeneemt met de cumulatieve dosis, kent mitoxantron een maximale levenslange cumulatieve dosis bij MS.

Achtergrond

Definitie

Multipele sclerose (MS) is een chronische en op den duur invaliderende neurologische aandoening met een sterk wisselend beloop. De oorzaak is onbekend. Waarschijnlijk ontstaat een auto-immuunreactie tegen het myelineweefsel in het centrale zenuwstelsel door een combinatie van omgevingsfactoren en erfelijke factoren. De inflammatoire demyelinisatie leidt tot vertraging of onderbreking van de zenuwgeleiding, waardoor focale neurologische uitvalsverschijnselen ontstaan (schubs, relapsen, exacerbaties). Tegelijkertijd gaat axonale degeneratie gepaard met geleidelijke achteruitgang.

Het klinische beloop van MS wordt meestal gekenmerkt door onregelmatig optredende subacute exacerbaties (perioden van achteruitgang) gevolgd door een periode van (gedeeltelijk) herstel, een langzame progressieve achteruitgang van de neurologische functies of een combinatie van beide. Door herhaalde aanvallen van ontsteking (schubs, exacerbaties, relapsen) ontstaan haarden van demyelinisatie in de witte stof van hersenen en ruggenmerg. Dit leidt tot functionele stoornissen en laesies/littekens, die met 'magnetic resonance imaging' (MRI) zichtbaar zijn. In een later stadium van de ziekte is het in de loop van de tijd opgetreden verval van axonen verantwoordelijk voor de geleidelijke progressie van de functionele beperkingen.

De mate waarin bij MS neurologische afwijkingen aanwezig zijn wordt aangegeven op de EDSS, de ‘expanded disability status scale’. De EDSS-score is gebaseerd op metingen van de beperkingen van zes neurologische gebieden (piramidaal, cerebellair, hersenstam, sensorische darm- en blaasfunctie en visueel) in het centrale zenuwstelsel (CZS). De EDSS is een niet-lineaire schaal die loopt van 0 (= geen neurologische afwijkingen) tot 10 (= overleden door MS). Zie voor meer informatie over de EDSS ook op MSweb: Expanded disability status scale of prognose van MS-ziekteverloop op levenmetMS.nl.

Vormen of stadia van MS:

  • 'Relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) is de aanvalsgewijze vorm, waarmee MS bij 80–90% van de patiënten begint. Circa 30–45% van de MS-patiënten bevindt zich in deze vorm. Aanvallen van functieverlies (relapsen/exacerbaties/schubs) worden afgewisseld met perioden van (gedeeltelijk) herstel (remissies/remitting). De exacerbaties ontstaan meestal binnen enkele uren tot dagen en duren gemiddeld 6-12 weken. Aanvankelijk verdwijnen de klachten in de loop van weken of maanden. Wanneer de ziekte langer bestaat, kunnen er steeds meer restverschijnselen overblijven. Deze RRMS-fase kan gevolgd worden door geleidelijke toename van de beperkingen, terwijl exacerbaties zeldzamer worden (‘secundair progressieve MS’).
  • Secundair progressieve multipele sclerose (SPMS) is een progressieve vorm, waarnaar circa de helft van de patiënten met de RRMS-vorm na ongeveer 10 jaar overgaat. Circa 30–45% van de MS-patiënten bevindt zich in deze vorm, waarbij naast exacerbaties een chronische progressie van functionele beperkingen optreedt.
  • Primair progressieve multipele sclerose (PPMS) is een vanaf het begin van de MS-symptomen progressieve vorm, aanwezig bij 10–20% van de patiënten.

Nieuwe MS-middelen worden soms geregistreerd voor de behandeling van relapsing vormen van multipele sclerose (RMS). Onder RMS vallen de volgende groepen met MS [5]:

  • RRMS;
  • SPMS, waarbij tevens MS-exacerbaties/relapsen optreden;
  • klinisch geïsoleerd demyeliniserend voorval (‘Clinically Isolated syndrome’(CIS) en met op MRI laesies die passen bij een demyeliserende aandoening waarbij er nog niet voldaan wordt aan de diagnose MS (geen spreiding van laesies in tijd of plaats).

Symptomen

De meest voorkomende uitvalsverschijnselen in de relapsing-remitting fase zijn een veranderd gevoel (doof gevoel, tintelingen), krachtsverlies, toegenomen spierspanning (spasme) en onwillekeurige bewegingen, ontbrekende controle over de spieren in de benen waardoor de lichaamsbalans en coördinatie tekortschieten of het looppatroon verstoord is, verstoorde blaas- en darmfuncties, verstoord seksueel functioneren, dubbel zien, visusstoornissen en aangezichtspijn. Verder worden vermoeidheid, cognitieve stoornissen en depressie vaak gezien als relevante verschijnselen.

Behandeldoel

Het doel van de onderhoudsbehandeling van multipele sclerose is in eerste instantie verhinderen van het optreden van nieuwe exacerbaties/aanvallen (en nieuwe laesies op herhaald MRI onderzoek van de hersenen) en in tweede instantie vermindering van de ziekteprogressie.

Uitgangspunten

Disease Modifying Therapies (DMT’s) zijn gericht op het beperken van het aantal nieuwe exacerbaties en nieuwe laesies bij beeldvormend onderzoek (MRI) en het voorkómen van achteruitgang in functioneren (ziekteprogressie). De thans bekende DMT’s zijn interferon β, glatirameer, cladribine, teriflunomide, dimethylfumaraat, alemtuzumab, fingolimod, ocrelizumab, mitoxantron en natalizumab. Dit zijn geen middelen die multipele sclerose kunnen genezen en ze zijn evenmin gericht tegen de pathogenetische mechanismen. Ze kunnen bij RRMS (en interferon β-1b bij sommige patiënten met SPMS) de frequentie van de relapsen verminderen. Daarbij is van interferon β aangetoond dat het ook de ernst van de relapsen bij RRMS vermindert. Duidelijke start-, switch- en vooral stopcriteria ontbreken en de kosten zijn hoog.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod en natalizumab zijn werkzamer dan de andere DMT’s, maar het gebruik is risicovoller. Voor de meeste patiënten zullen de mogelijke voordelen niet opwegen tegen de toegenomen kans op ernstige bijwerkingen met mogelijk fataal verloop. De tweedelijns DMT’s cladribine, fingolimod en natalizumab hebben daarom op grond van mogelijke ernstige bijwerkingen een plaats bij zeer actieve RRMS die niet heeft gereageerd op een van de eerstelijns DMT’s. Door zorgvuldige educatie en intensieve controles kan men ernstige bijwerkingen vroegtijdig opsporen en behandelen. Vóór starten met natalizumab en vervolgens iedere 6 maanden is testen op JC-virus antilichamen aangewezen om de kans op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) in te schatten. Verdere risicostratificatie – naast JC-virus-positiviteit – is met natalizumab bij individuele patiënten mogelijk op grond van o.a. behandelduur en eerder gebruik van immunosuppressiva waardoor er meer kans op PML met natalizumab is.

Alemtuzumab heeft tijdelijk alleen een plaats als derdelijnsbehandeling bij RRMS met een hoge ziekteactiviteit of als andere DMD's (bv vanwege contra-indicaties) niet gebruikt kunnen worden. Tot vier jaar na de laatste infusie met alemtuzumab kunnen ernstige bijwerkingen met mogelijk fataal verloop optreden. Hierdoor zijn gedurende ten minste vier jaar na de laatste infusie maandelijkse controles nodig (bloedbeeld, urineanalyse, serumcreatininespiegels en schildklierfunctie). De toepasbaarheid van alemtuzumab wordt beperkt door de inschatting of patiënten na het stoppen met de kuren toch gedurende deze periode onder controle zullen blijven. Een voordeel is wel dat bij een groot deel van de patiënten volstaan kan worden met twee korte kuren en dat daarna geen chronische behandeling meer nodig is.

Alemtuzumab komt daarom alleen in aanmerking bij ernstige, actieve RRMS én als zowel patiënt en behandelaar zich vastlegt in een follow-up traject waarin o.a. deze controles zijn gegarandeerd. De toepassing moet vanwege de ernstige bijwerkingen en het intensieve vervolgtraject beperkt worden tot gespecialiseerde MS-behandelcentra.

Fampridine is geen DMT. Het is geregistreerd voor verbetering van het lopen bij patiënten met MS met een beperking in het loopvermogen (EDSS 4,0-7,0).

Geneesmiddelen

antracyclinederivatenToon kosten

dimethylfumaraatToon kosten

kaliumkanaalblokkersToon kosten

MS-middelenToon kosten

Literatuur

  1. CBO. Richtlijn Multipele Sclerose, 2012. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Beschikbaar via neurologie.nl
  2. ZIN. Pakketadvies alemtuzumab (Lemtrada®) bij actieve relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Diemen, 2016. Beschikbaar via zorginstituutnederland.nl.
  3. EMA. Referral Lemtrada. Use of multiple sclerosis medicine Lemtrada restricted while EMA review is ongoing. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/lemtrada
  4. CGB. Risico-informatie over Lemtrada 24 april 2019. https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2019/04/24/tijdelijke-inperking-indicatie-lemtrada-door-twijfels-over-de-veiligheid
  5. ZIN. Rapport Cladribine (Mavenclad) bij actieve relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Diemen, 2018. Beschikbaar via zorginstituutnederland.nl.
  6. EMA Guideline. Clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis. 26 March 2015. EMA/CHMP/771815/2011, Rev. 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Beschikbaar via ema.europa.eu
  7. ZIN. Herbeoordelingsrapport Natalizumab (Tysabri) bij zeer actieve relapsing remitting multiple sclerose. Diemen, 2014. Beschikbaar via www.zorginstituutnederland.nl.

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Vergelijken

multipele sclerose vergelijken met een andere indicatie.