Samenstelling
Onpattro (als natriumzout) XGVS Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Nitisinon Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
Orfadin Swedish Orphan Biovitrum (Nederland) B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 4 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 90 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Advies
Tyrosinemie type I is een ernstige, chronische levensbedreigende aandoening. Behalve dieetmaatregelen en levertransplantatie zijn er geen therapeutische mogelijkheden. Nitisinon is, indien behandeling wordt gestart voor de leeftijd van zes–twaalf maanden, effectief gebleken in het verlengen van de overleving van patiënten met tyrosinemie type I.
Voor dit geneesmiddel is voor de indicatie alkaptonurie geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR-amyloïdose) bij volwassenen met polyneuropathie in stadium 1 of stadium 2.
Indicaties
- Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) bij kinderen en volwassenen, in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
- Orfadin tevens: alkaptonurie (AKU) bij volwassenen.
Doseringen
De behandeling zo vroeg mogelijk na het optreden van symptomen starten. Weeg de beslissing om de behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie de ziekte zich ontwikkelt tot polyneuropathie stadium 3 af op basis van het algeheel voordeel en evaluatie van het risico.
Premedicatie: Geef op de dag van de infusie, ten minste 60 minuten vóór start van de infusie, elk van de volgende geneesmiddelen:
- i.v. corticosteroïd (dexamethason 10 mg of equivalent)
- oraal paracetamol (500 mg)
- i.v. antihistaminicum
- oraal H2-receptorantagonist (famotidine 20 mg of equivalent)
Voor premedicatiemiddelen die niet beschikbaar zijn voor i.v.-toediening of die niet i.v. worden verdragen, kunnen equivalente middelen oraal worden toegediend.
Zo nodig kunnen hogere doses of een extra dosis van de premedicatiemiddelen worden toegediend.
De dosering van het corticosteroïd mag geleidelijk worden afgebouwd indien ten minste drie opeenvolgende infusies zijn toegediend zonder infusiegerelateerde reacties. Bij dexamethason afbouwen in stappen van max. 2,5 mg tot een minimale dosis van 5 mg (i.v.).
Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose
Volwassenen (incl. ouderen)
i.v. als infusie: 0,3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken. Bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg is de max. dosis 30 mg. Geef tijdens de behandeling ook vitamine A-suppletie: ca. 2500 IE retinol per dag.
Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde leverinsufficiëntie (bilirubine ≤1×ULN en ASAT >1×ULN of bilirubine >1,0 tot 1,5×ULN en elke ASAT). Er zijn geen gegevens bij matige of ernstige leverinsufficiëntie; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens bij een eerdere levertransplantatie; aanpassing van de dosering wordt echter niet nodig geacht.
Nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde of matige nierinsufficiëntie (eGFR ≥30 tot <90 ml/min/1,73 m²). Er zijn geen gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. Bij toedienen binnen 3 dagen na het gemiste moment: het oorspronkelijke doseerschema voortzetten. Bij toedienen > 3 dagen na het gemiste moment: de dosering elke 3 weken daarna voortzetten.
Toediening
- i.v. als verdunde oplossing in ca. 80 minuten; met een initiële infusiesnelheid van ca. 1 ml/min gedurende de eerste 15 minuten en vervolgens met een snelheid van ca. 3 ml/min voor de rest van de infusie. De duur van de infusie kan worden verlengd in het geval van een infusiegerelateerde reactie.
- De patiënt tijdens de infusie observeren en indien klinisch geïndiceerd ook daarna.
Doseringen
Erfelijke tyrosinemie type 1
Volwassenen en kinderen
Behandeling met nitisinon zo vroeg mogelijk starten, en daarnaast een fenylalanine- en tyrosinearm dieet volgen.
Nitisinon, Orfadin: begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Bij een lichaamsgewicht < 20 kg de dagdosis over 2 giften verdelen, omdat er weinig gegevens zijn bij deze patiëntengroep. Indien na een maand nog steeds succinylaceton in de urine wordt aangetroffen, de dosering verhogen naar 1,5 mg/kg/dag. Een dosering van (maximaal) 2 mg/kg/dag kan nodig zijn op basis van de beoordeling van alle biochemische parameters. Bij goede biochemische uitslagen de dosering alleen aanpassen aan het toegenomen lichaamsgewicht.
Alkaptonurie
Volwassenen
Orfadin: 10 mg 1×/dag.
Toediening
- De capsule mag worden geopend en de inhoud worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in de voorgeschreven dieetvoeding, onmiddellijk voor de inname. Als gekozen is voor inname met voedsel, dit consequent handhaven.
- De suspensie goed schudden voor gebruik; onmiddellijk daarna de dosis afmeten en deze zonder verdunning langzaam oraal toedienen, bij voorkeur bij de maaltijd.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Infusiegerelateerde reacties, met symptomen zoals pijn (aan gewrichten, spieren, rug of nek), blozen, misselijkheid, buikpijn, dyspneu, hoest, ongemak of pijn op de borst, hoofdpijn, huiduitslag, rillingen, duizeligheid, vermoeidheid, verhoogde hartslag, hartkloppingen, hypotensie, hypertensie en gezichtsoedeem.
Vaak (1-10%): bronchitis, sinusitis, rinitis. Vertigo. Dyspneu. Dyspepsie. Erytheem. Gewrichtspijn, spierspasmen.
Soms (0,1-1%): extravasatie met symptomen zoals (trombo)flebitis, dermatitis, cellulitis en zwelling, erytheem, brandend gevoel of pijn op de injectieplaats.
Bijwerkingen
Bij erfelijke tyrosinemie type 1
Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gebaseerd op kinderen, gezien de start van de behandeling zo snel mogelijk na stelling van de diagnose (hielprik). Er zijn geen aanwijzingen dat het bijwerkingenprofiel verschilt voor volwassenen.
Zeer vaak (> 10%): verhoogde tyrosineconcentratie.
Vaak (1-10%): reversibele trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie. Conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn.
Soms (0,1-1%): leukocytose. Blefaritis. Jeuk, (erythemateuze) huiduitslag, exfoliatieve dermatitis.
Bij alkaptonurie
Zeer vaak (> 10%): keratopathie, oogpijn. Verhoogde tyrosineconcentratie.
Vaak (1-10%): bronchitis, pneumonie. Jeuk, huiduitslag.
Interacties
Er zijn van dit middel geen interacties bekend.
Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.
Interacties
Nitisinon wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP3A4, dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van sterke remmers of induceerders van CYP3A4.
Nitison is een matige remmer van CYP2C9. De plasmaconcentratie van middelen die hoofdzakelijk via dit enzym worden gemetaboliseerd, kan hierdoor toenemen; bv. de blootstelling aan tolbutamide neemt met een factor 2,3 toe. Controleer nauwlettend bij gelijktijdig gebruik van CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals vitamine K-antagonisten en fenytoïne. Dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn.
Nitison is een zwakke remmer van OAT1 en OAT3; hierdoor neemt de blootstelling aan furosemide met een factor 1,7 toe.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Behandeling met patisiran verlaagt de concentratie van vitamine A. Zowel te hoge als te lage vitamine A-niveaus kunnen in verband worden gebracht met een groter risico op foetale misvorming.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het wel wordt gebruikt: bepaal vroeg in de zwangerschap het vitamine A-niveau en TSH van de moeder, en controleer de foetus nauwlettend, met name gedurende het 1e trimester. Staak tijdens het 1e trimester de vitamine A-suppletie, tenzij de vrouw klinische tekenen van vitamine A-deficiëntie heeft; gebruik in dat geval max. 2500 IE retinol per dag. Hervat de suppletie met 2500 IE retinol per dag in het 2e en 3e trimester, tenzij het vitamine A-niveau is genormaliseerd.
Overige: Sluit vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uit. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling. Bij zwangerschapswens het gebruik van patisiran en vitamine A-suppletie staken, en wachten totdat het vitamine A-niveau is genormaliseerd.
Zwangerschap
Nitisinon passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren in klinisch relevante doseringen, aanwijzingen voor schadelijkheid (hernia umbilicalis en fissura intestinalis).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren zijn kleine hoeveelheden van de lipidecomponenten Dlin-MC3-DMA en PEG2000-C-DMG in de moedermelk aangetoond.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: bij dieren: cornealaesies, verminderde groei en overlevingskans. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij het optreden van een infusiegerelateerde reactie, overweeg de infusiesnelheid te verlagen of de toediening te onderbreken. Staak de infusie in geval van een ernstige of levensbedreigende reactie.
Door het verlagen van serum-TTR-eiwit leidt behandeling met patisiran tot een lagere serumconcentratie van vitamine A (retinol). Geef tijdens de behandeling vitamine A-suppletie (zie rubriek Doseringen), om oculaire toxiciteit door vitamine A-deficiëntie te voorkomen. Corrigeer voorafgaand aan de behandeling een te lage concentratie van vitamine A en beoordeel oogklachten of andere tekenen van vitamine A-deficiëntie. Verwijs voor oftalmologisch onderzoek bij ontstaan van oogklachten die wijzen op vitamine A-deficiëntie (zoals nachtblindheid, aanhoudend droge ogen, oogontsteking, hoornvliesinfectie).
Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.
Een vermoedelijke extravasatie behandelen volgens de lokale standaardpraktijk voor niet-blaartrekkende middelen.
Thuisinfusie door een professionele zorgverlener kan worden overwogen nadat ten minste 3 infusies in de kliniek goed zijn verdragen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ooggerelateerde bijwerkingen kunnen optreden (bv. corneatroebeling en hyperkeratotische laesies); dit hangt samen met de verhoogde plasmaniveaus van tyrosine die ontstaan door behandeling met nitisinon. Daarom vóór aanvang van de behandeling de ogen onderzoeken met een spleetlamp, en vervolgens ten minste jaarlijks. Bij optreden van visusstoornissen verwijzen naar een oogarts.
Controleer regelmatig het aantal leukocyten en trombocyten.
Glycerol in de suspensie kan in hogere doseringen (≥ 20 ml suspensie) hoofdpijn, maagpijn en diarree veroorzaken.
Natriumbenzoaat in de suspensie kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken verergeren; bepaal vóór en tijdens gebruik van de suspensie de bilirubinespiegel. Risicofactoren hiervoor bij prematuren zijn acidose en een lage albuminespiegel. Schakel in geval van uitgesproken verhoogde bilirubinespiegels over op een passend afgewogen deel van de capsule totdat het niet-geconjugeerde bilirubine is genormaliseerd.
Bij erfelijke tyrosinemie type 1
Behandeling van alle genotypen zo vroeg mogelijk starten, om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.
Stel vast dat de patiënt zich houdt aan zijn/haar dieetvoorschrift en meet de tyrosineconcentratie in plasma. Schrijf een beperkter fenylalanine- en tyrosinearm dieet voor als de tyrosineconcentratie boven 500 micromol/l ligt. Verlaag de tyrosineconcentratie niet door dosisvermindering of staken van nitisinon, omdat dit kan resulteren in verslechtering van de klinische toestand.
Voer iedere 6 maanden klinische en biologische controles uit, vaker bij neveneffecten of achteruitgang van het klinisch beeld. Controleer naast de tyrosineconcentratie de volgende parameters: urine succinylaceton, α-foetoproteïneconcentratie (een verhoging hiervan kan een teken zijn van inadequate behandeling) en leverfunctie. Verricht ook beeldvorming van de lever. Tijdens het begin van de behandeling, na overschakeling van tweemaaldaagse dosering naar een eenmaaldaagse dosering of bij achteruitgang van het klinisch beeld kan het nodig zijn om meer biochemische parameters te controleren (d.w.z. plasma succinylaceton, urine-5-aminolevulinaat en erythrocyte porfobilinogeen-synthetase-activiteit). Bij een toename van de α-foetoproteïneconcentratie of tekenen van knobbeltjes in de lever een hepatische maligniteit uitsluiten.
Bij alkaptonurie
Bij ontstaan van keratopathie, de tyrosineconcentratie in plasma controleren. Schrijf een dieet met beperkt tyrosine en fenylanaline voor om het plasmatyrosineniveau onder de 500 micromol/l te houden. Daarbij de behandeling met nitisinon tijdelijk stopzetten. Deze weer hervatten wanneer de symptomen zijn verdwenen.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met patisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nitisinon contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat specifiek gericht is op een genetisch geconserveerde sequentie in het 3’-niet-getranslateerde gebied van het mutante en wildtype TTR-mRNA. Patisiran is geformuleerd als lipide nanodeeltjes om het siRNA aan de hepatocyten af te geven, de primaire bron van TTR-eiwit in de bloedsomloop. Via RNA-interferentie (RNAi) veroorzaakt patisiran de katalytische afbraak van TTR-mRNA in de lever, wat resulteert in een reductie van het serum-TTR-eiwit.
Kinetische gegevens
Overig | De farmacokinetische eigenschappen werden bepaald uit plasmaconcentraties van patisiran en de lipidecomponenten DLin-MC3-DMA en PEG2000-C-DMG. |
Resorptie | Meer dan 95% van patisiran in de bloedsomloop is geassocieerd met lipide nanodeeltjes. Na 24 weken wordt een 'steady state' bereikt. |
V d | gem. 0,26 l/kg (patisiran); gem. 0,47 l/kg (DLin-MC3-DMA); gem. 0,13 l/kg (PEG2000-C-DMG). |
Metabolisering | Patisiran wordt door nucleasen tot nucleotiden van verschillende lengtes gemetaboliseerd. DLin-MC3-DMA wordt primair gemetaboliseerd tot 4-dimethylaminoboterzuur (DMBA) door middel van hydrolyse. Er is weinig tot geen metabolisering van PEG2000-C-DMG. |
Eliminatie | < 1% onveranderd met de urine (patisiran); ca. 5,5% als metaboliet (DMBA) met de urine (DLin-MC3-DMA). |
T 1/2el | gem. 3,2 dagen. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Nitisinon is een competitieve remmer van 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, het tweede enzym in het tyrosinemetabolisme. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 en AKU te remmen, voorkomt nitisinon de accumulatie van toxische downstream-metabolieten.
Het biochemisch defect in HT-1 is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaathydrolyase, dat het eindenzym is in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt stapeling van de toxische metabolieten maleyl-, succinyl- en fumarylacetoacetaat en succinylaceton. Succinylaceton remt de porfyrinesyntheseweg die leidt tot accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Het biochemisch defect bij AKU is een deficiëntie van homogentisaat-1,2-dioxygenase, het derde enzym in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de toxische metaboliet homogentisinezuur (HGA); die anders leidt tot ochronosis van gewrichten en kraakbeen.
Kinetische gegevens
T 1/2el | ca. 52 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
patisiran hoort bij de groep middelen voor het zenuwstelsel, overige.
Groepsinformatie
nitisinon hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.