Samenstelling

Symtuza Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg.

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

De keuze van de verschillende preparaten is afhankelijk van diverse aspecten (zie de richtlijn HIV). Bij de behandeling van een HIV-infectie bij therapie-naïeve patiënten wordt de voorkeur gegeven aan een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI, zoals emtricitabine en tenofovir) en een derde middel uit één van de volgende groepen: een integraseremmer (INSTI), non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) of een gebooste HIV-proteaseremmer (PI, zoals darunavir geboost door cobicistat).

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van volwassenen en adolescenten (≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg) die zijn geïnfecteerd met HIV-1.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover Therapeutic Drug Monitoring.

De combinatie niet gebruiken bij zwangeren.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie:

Volwassenen en kinderen (≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg):

1 tablet 1×/dag. Indien patiënten reeds eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ontvangen moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden: géén darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) én met een HIV-1 RNA-waarde in het plasma < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100× 106 CD4+ cellen/liter. Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Verminderde nierfunctie: bij een (geschatte, Cockcroft-Gault; eGFR) creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig, bij een eGFR < 30 ml/min niet gebruiken of stoppen indien deze tijdens de behandeling hier onder daalt.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), echter wel voorzichtig toepassen omdat de componenten darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd; gebruik bij een ernstige-leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht en daarom gecontra-indiceerd.

Bij vergeten van een dosis deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toedieningsinformatie: de tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (>10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag (waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis).

Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Artralgie, myalgie. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden creatinine, leverenzymen, pancreasenzymen. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutiesyndroom. Acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.

Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnsonsyndroom. Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse, acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind (zie rubriek Zwangerschap).

Bij hemofiliepatiënten die anti-retrovirale proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.

cART: Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename, een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie) en het immuunreconstitutiesyndroom met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals M. Graves). Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Interacties

Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere anti-retrovirale middelen. Indien sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die tevens tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovir bevatten.

Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BRCP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen. Combinatie met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren eveneens gecontra-indiceerd. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BRCP; geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BRCP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.

Zie voor meer informatie over de interacties van darunavir+cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).

Zwangerschap

Let op: Door afname in de blootstelling (AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie), neemt ook de blootstelling (AUC24u) aan darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir. Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Borstvoeding door vrouwen met een hiv-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

  • ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:

  • indien er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn;
  • of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
  • of indien er < 100× 106 CD4+ cellen zijn.

Zwangerschap: tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, zie de productinformatie van de fabrikant (CBG/EMA) (rubriek 5.1).

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens anti-retrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of indien al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Nierfunctie: vóór het beginnen van de behandeling de creatinineklaring bepalen. De behandeling niet beginnen indien de creatinineklaring < 30 ml/min is. Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde. Staak de therapie bij een creatinineklaring < 30 ml/min.

Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep, waardoor het voorzichtig moet worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor een sulfonamide.

Ernstige huiduitslag: bij darunavir is ernstige huiduitslag ('rash'), waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals M. Graves) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Hemofiliepatiënten waarschuwen voor een mogelijke toename van bloedingen. Bij een aantal patiënten die proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen) opgetreden.

Onderzoeksgegevens: vanwege veiligheidsbezwaren mag het preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

  • nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min);
  • een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) of co-infectie met HCV;
  • een leeftijd ≥ 65 jaar;
  • bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.

Overdosering

Therapie
er is geen specifiek antidotum.

Voor meer informatie over een vergiftiging met Symtuza neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van hiv (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV (waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd).

Kinetische gegevens

Resorptiesnel (alle componenten).
Fca. 93% (emtricitabine), de blootstelling aan darunavir, cobicistat en tenofoviralafenamide is beter in gevoede dan in nuchtere toestand. Door afname in de blootstelling aan cobicistat (van de AUC24u met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie), neemt ook de blootstelling (AUC24u) aan darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af.
T maxca. 2 uur (emtricitabine), 1,5 uur (tenofoviralafenamide), 4 uur (darunavir), 4 uur (cobicistat).
V dca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofovir).
Overigemtricitabine en tenofovir worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
Eiwitbinding95% (darunavir), 97–98% (cobicistat).
Metaboliseringin de lever bijna uitsluitend door CYP3A4 (darunavir), door o.a. CYP3A en CYP2D6 (cobicistat). Intracellulair tot tenofovir door hydrolasen (tenofoviralafenamide); tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. Emtricitabine door middel van oxidatie en conjugatie met glucuronzuur.
Eliminatievnl. met de nieren, grotendeels onveranderd (emtricitabine); vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport OAT1, grotendeels onveranderd (tenofovir); vnl. met de feces, deels met de urine (darunavir); vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten (cobicistat). Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Darunavir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd.
T 1/2elca. 5,5 uur (darunavir); ca. 3,5 uur (cobicistat); ca. 17 uur (emtricitabine); ca. 32 uur (tenofovir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook