dolutegravir/​abacavir/​lamivudine

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Triumeq Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm
Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 50 mg, abacavir (als sulfaat) 600 mg en lamivudine 300 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dolutegravir/​abacavir/​lamivudine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Dolutegravir/abacavir/lamivudine is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, zonder chronische HBV-co-infectie, en alléén bij HLA-B*5701-negatieve patiënten.

Aan de vergoeding van dolutegravir/abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van een HIV-infectie, bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar en die ten minste 40 kg wegen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar en ≥ 40 kg

1 tablet 1×/dag.

Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste HIV-proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef na een interval van ca. 12 uur 1 tablet dolutegravir 50 mg extra (dus ca. 12 uur na de inname van Triumeq®).

Indien andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, overschakelen op de afzonderlijke preparaten.

Ouderen (≥ 65 jaar): Geen dosisaanpassing nodig, let echter op afname van de nierfunctie en verandering in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie: Niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine (t.g.v. afname van de klaring). Bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, de blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk (factor 1,6–3,3×) verhoogd bij een creatinineklaring die aanhoudend tussen 30 en 49 ml/min ligt; controleer op bijwerkingen die in verband staan met lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, de behandeling met dit combinatiepreparaat staken; pas de dosering lamidivudine aan (stel de behandeling in met de afzonderlijke bestanddelen).

Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is nauwkeurige controle vereist, indien mogelijk incl. controle van de abacavir plasmaconcentratie. Vanwege gebrek aan gegevens wordt toepassing niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7), tenzij strikt noodzakelijk.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, de gemiste dosis niet meer innemen en verder gaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening: De tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties. Hoesten. Dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, buikpijn, flatulentie. Anorexie. Asthenie, koorts, malaise. Duizeligheid, slaperigheid, lethargie. Depressie, angst, slaapstoornis, abnormale dromen, nachtmerrie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Gewrichtspijn, spieraandoeningen (incl. spierpijn). Stijging ALAT en/of ASAT-waarden, verhoogde creatinekinase(CK)-waarde.

Soms (0,1-1%): hepatitis. Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten), paniekaanval. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hypertriglyceridemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Verhoogde bilirubine-waarde (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden), stijging amylasewaarde.

Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. Lactaatacidose. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN). Aplastische anemie.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij gebruik van NRTI's (m.n. zidovudine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen.

Naast deze bijwerkingen zijn nog andere mogelijk, zie:

Interacties

Dit combinatiepreparaat niet innemen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir, lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zie rubriek Dosering), omdat dan, in sommige gevallen, een extra tablet dolutegravir benodigd is. Combinatie met middelen die emtricitabine bevatten wordt niet aanbevolen omdat zowel lamivudine als emtricitabine cytidine-analoga zijn, waardoor er bijvoorbeeld een risico is op intracellulaire interacties.

Dolutegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1, ook wel UGT1A1. Het is ook substraat voor UGT1A3, -1A9, CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen.

In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd (bv. fampridine, deze combinatie kan mogelijk insulten veroorzaken).

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT2B7 en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening met induceerders (rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of remmers (valproïnezuur) van UGT-enzymen of van middelen die ook geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase kan de blootstelling aan abacavir veranderen.

In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).

In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn niet bekend.

Als dit combinatiepreparaat zonder voedsel wordt ingenomen dan kunnen voedingssupplementen of multivitaminen of antacida met aluminium, calcium, ijzer of magnesium alleen ingenomen worden tot 6 uur ervoor, òf 2 uur erna. Met voedsel kunnen ze gelijktijdig worden ingenomen, behalve de antacida met aluminium of magnesium; houd daarbij de genoemde intervallen aan.

Comedicatie van dolutegravir met metformine doet de blootstelling aan en piekconcentratie van metformine toenemen. Overweeg een dosisaanpassing van metformine bij het starten en staken van gelijktijdige toediening met dolutegravir. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie is er bij gelijktijdig gebruik van metformine een verhoogd risico op lactaatacidose ten gevolge van de verhoogde concentratie van metformine; overweeg een dosisaanpassing van metformine.

Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van dolutegravir/abacavir/lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Dolutegravir, abacavir en lamivudine passeren de placenta.

Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (> 600 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Abacavir en lamivudine: bij de mens op basis van > 1350 uitkomsten (> 5400 voor lamivudine) na blootstelling in het 1e trimester en > 1000 uitkomsten na blootstelling in het 2e en 3e trimester lijkt er geen sprake van een toegenomen kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit door abacavir of lamivudine.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan dolutegravir lager gedurende de laatste 2 trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%. Abacavir en lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; de klinische relevantie hiervan is onbekend.

Advies: Tijdens het 1e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van een dolutegravir-bevattend behandelregime versus het overschakelen op een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2e en 3e trimester dolutegravir/abacavir/lamivudine alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus.

Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Abacavir: Ja. Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden, er is onvoldoende bekend over de effecten op de zuigeling. Lamivudine: Ja, met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In het geval van dolutegravir wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

Contra-indicaties

  • dragerschap van het HLA-B*5701-allel (abacavir);
  • (mogelijke) overgevoeligheidsreactie na eerder gebruik van abacavir of dolutegravir.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741; houd hier rekening mee bij bekende resistentie voor integraseremmers. Bij HIV met resistentie tegen integraseremmers niet behandelen met dit combinatiepreparaat; de hoeveelheid dolutegravir is te laag, tenzij een extra tablet dolutegravir 50 mg los wordt gegeven met een interval van ca. 12 uur na de inname van dit combinatiepreparaat.

Overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties door abacavir. Screen daarom vóór het beginnen van de behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie optreden. Een (ernstige) overgevoeligheidsreactie kan ook door dolutegravir veroorzaakt worden. Vrijwel altijd treedt bij een overgevoeligheidsreactie koorts en/of huiduitslag (maculopapuleus of urticarieel) op, maar die kan ook zonder deze symptomen optreden; andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire en/of constitutionele symptomen, soms orgaandisfunctie (waaronder ernstige leverreacties). Nauwkeurig iedere 2 weken controleren op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701 status) dit melden en staak de behandeling met dolutegravir/abacavir/lamivudine wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is; tevens de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Na het staken nooit meer opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties bij het eventueel hervatten van de behandeling. Al deze maatregelen gelden ook bij overgevoeligheid door dolutegravir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden), de behandeling onmiddellijk staken.

Leverziekten: Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever, toe; gebruik bij matige en ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande hepatitis B virusinfectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of wanneer problemen worden ondervonden met het bewegen.

Myocardinfarct: Er is onduidelijkheid of het gebruik van abacavir meer kans geeft op een myocardinfarct; aangeraden wordt om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie).

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onvoldoende onderzocht: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd ≥ 65 jaar. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Anti-HIV-middel. Combinatie van een integraseremmer, ook wel 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; dolutegravir) en twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's; abacavir en lamivudine).

Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:

Groepsinformatie

dolutegravir/abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links