lopinavir/​ritonavir

Samenstelling

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Toedieningsvorm
Drank
Verpakkingsvorm
300 ml

Bevat per ml: lopinavir 80 mg, ritonavir 20 mg. Bevat tevens: propyleenglycol (15,3%; 152,7 mg/ml), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie en alcohol (42,4% v/v; 356,3 mg/ml).

Toedieningsvorm
Tablet (omhuld)

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg.

Toedieningsvorm
Tablet (omhuld)

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet (omhuld)

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

lopinavir/​ritonavir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren. Het dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl. Deze richtlijn noemt gastro-intestinale bijwerkingen, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren bij de inname van de hoeveelheid pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir; redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van een HIV-1 infectie in combinatie met andere anti-retrovirale middelen bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV middelen van tdm-monografie.org.

Let op! houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven; zie voor de toxische grenzen van propyleenglycol de link in de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter De drank.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie:

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²:

2×/dag lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg. Dit komt overeen met 2×/dag 2 tabletten 200/50 mg of 2×/dag 5 ml drank.

Zie voor eventuele benodigde dosisaanpassingen van lopinavir/ritonavir bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Kinderen > 6 mnd. én < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²:

2×/dag 230 mg lopinavir en 57,5 mg ritonavir/m² lichaamsoppervlak, tot een maximale dosis van 2×/dag 400 mg lopinavir en 100 mg ritonavir.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn (op basis van het lichaamsoppervlak): bij 0,25 m²: 0,7 ml 2×/dag; bij 0,4 m²: 1,2 ml 2×/dag; bij 0,5 m²: 1,4 ml 2×/dag; bij 0,75 m²: 2,2 ml 2×/dag; bij 0,8 m²: 2,3 ml 2×/dag; bij 1,0 m²: 2,9 ml 2×/dag; bij 1,25 m²: 3,6 ml 2×/dag; bij 1,3 m²: 3,7 ml 2×/dag; bij 1,4 m²: 4,0 ml 2×/dag; bij 1,5 m²: 4,3 ml 2×/dag; bij 1,7 m²: 5 ml 2×/dag.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn (op basis van het lichaamsgewicht): bij 7-<15 kg: 12/3 mg/kg 2×/dag; bij 7-10 kg dus 1,25 ml 2×/dag en bij > 10 tot < 15 kg 1,75 ml 2×/dag. Bij kinderen van 15 tot 40 kg: 10/2,5 mg/kg 2×/dag; bij 15-20 kg dus 2,25 ml 2×/dag, > 20-25 kg 2,75 ml 2×/dag, > 25-30 kg 3,50 ml 2×/dag, > 30-35 kg 4,0 ml 2×/dag, > 35-40 kg: 4,75 ml 2×/dag. Bij kinderen ≥ 40 kg, het voorschrift voor volwassenen en kinderen van betreffend gewicht volgen.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de tabletten bij kinderen zijn op basis van het lichaamsoppervlak (op basis van lichaamsgewicht): bij ≥ 0,5 m² tot < 0.9 m² (15–25 kg): 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,9 m² tot < 1,4 m² (>25–35 kg): 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m² (> 35 kg): 400/100 mg 2×/dag. De tabletten zijn geregistreerd voor toepassing bij kinderen ≥ 2 jaar.

Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz en nevirapine: volgens de fabrikant kan bij sommige kinderen de dosering van 230/575,5 mg/m² onvoldoende zijn, gebruik bij deze patiënten tot 300/75 mg/m², tot een maximale dosis van 2×/dag 533 mg lopinavir en 133 mg ritonavir (= bv. 2× dag 6,5 ml suspensie).

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden:

Drank: Gebaseerd op gewicht is de dosering 16/4 mg/kg (overeenkomend met 0,2 ml/kg) 2×/dag. Gebaseerd op lichaamsoppervlak is de dosering 300/75 mg/m² (overeenkomend met 3,75 ml/m²) 2×/dag.

Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz en nevirapine: deze combinatie wordt niet aanbevolen bij kinderen < 6 maanden.

Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis, toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring.

Toedieningsinformatie: bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers noodgedwongen worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd. De orale drank dient te worden toegediend met behulp van een doseerspuit én mét vetbevattende voeding. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage. De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Myalgie, artralgie, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, verhoging waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.

Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2e en 3e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsie, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.

Verder zijn gemeld: icterus. Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme. Cushingsyndroom.

Verhoogd CK, myalgie, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis). Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Bij kinderen van 14 dagen en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Interacties

Zie voor informatie over de interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.
Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 1000 vrouwen die in het 1e trimester aan lopinavir+ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke etiologie wordt niet waargenomen.
Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is het gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

  • ernstig gestoorde leverfunctie;
  • toepassing bij kinderen < 2 weken;
  • de drank tevens bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij combinatie met disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter de hulpstof propyleenglycol).

Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de therapie: het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.

Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij milde tot matige lever- en ernstige nierfunctiestoornis (drank). Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruiken, zijn (toename van, ook in ernst) spontane bloedingen (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen) opgetreden.

Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC12 en 75% lagere Cmin) gezien, in vergelijking met volwassenen; mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent virus.

Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.

De hulpstof propyleenglycol (aanwezig in de drank) kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol (pdf 0,2 MB). Bij een verlaagd metabolisme ervan of bij een gestoorde nierfunctie is er meer kans op het optreden van propyleenglycol-toxiciteit met tachycardie, convulsies, stupor, niertoxiciteit, hyperosmolariteit, lactaatacidose en hemolyse. Naast de aanwezige propyleenglycol kan ook de alcohol schadelijk zijn voor patiënten met een leverziekte, epilepsie, alcoholisme, een hersenbeschadiging/-aandoening, voor zwangere vrouwen en (jonge) kinderen.

Overdosering

Symptomen
bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.

Therapie
er is geen specifiek antidotum. Gebruikelijke maatregelen ter absorptievermindering toepassen, indien geïndiceerd. Dialyse draagt gezien de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van lopinavir en ritonavir; dialyse kan in geval van toepassing van de drank wél alcohol en propyleenglycol verwijderen, indien de situatie dit wenselijk acht.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Lopinavir en ritonavir zijn antivirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteases worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2. Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.

Kinetische gegevens

OverigLopinavir:
Fbij de drank hoger bij inname met voedsel: inname met een matig vette maaltijd verhoogt de blootstelling aan lopinavir met ca. 80 % en met een hoog vetgehalte met ca. 130%.
T maxca. 4 uur.
Eiwitbinding98–99%.
Overigdalconcentraties stabiliseren zich na ca. 10 dagen tot 2 weken.
Metaboliseringlopinavir uitgebreid in de lever door vooral CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarmee de plasmaconcentratie van lopinavir verhoogt. Tenminste dertien oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens, het 4-oxo- en 4-hydroxy-metaboliet zijn de hoofdmetabolieten met enige antivirale activiteit
Eliminatieca. 83% met de feces en ca. 10% met de urine, vnl. in de vorm van metabolieten (in de feces ca. 20% onveranderd). Door de hoge mate van eiwitbinding is het niet aannemelijk dat hemodialyse of peritoneale dialyse lopinavir en ritonavir in aanzienlijke mate verwijdert.
T 1/25–6 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links