dolutegravir/​rilpivirine

Samenstelling

Juluca Bijlage 2Aanvullende monitoring ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 50 mg en rilpivirine (als hydrochloride) 25 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dolutegravir/​rilpivirine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren. Het dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Dolutegravir/rilpivirine heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van dolutegravir/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen :
    • die op een stabiel antiretroviraal behandelschema gedurende ten minste 6 maanden virologische suppressie (HIV-1-RNA < 50 kopieën/ml) vertonen én
    • die géén voorgeschiedenis hebben van virologisch falen én
    • waarbij het virus geen bekende of vermoede resistentie tegen de klassen non-nucleoside reverse transcriptaseremmers of integraseremmers heeft.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Juluca is bio-equivalent met een dolutegravir 50 mg tablet én een rilpivirine 25 mg tablet die met de maaltijd worden ingenomen.

Juluca is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere anti-retrovirale middelen.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie bij patiënten die ≥ 6 maanden stabiele virologische suppressie hebben:

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar):

Eén tablet 1×/dag met een maaltijd.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing van dolutegravir nodig bij een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min, zonder dialyse). Bij een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte dolutegravir/rilpivirine alleen combineren mét een sterke CYP3A-remmer indien de voordelen opwegen tegen de risico's. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die gedialyseerd worden, er worden echter geen verschillen in de farmacokinetiek verwacht bij deze populatie.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9). Er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing (of farmacokinetiek) bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); toepassing hierbij wordt niet aanbevolen.

Bij braken binnen 4 uur na het innemen van de tablet; deze nieuwe tablet innemen met een maaltijd.

Een vergeten dosis alleen nog innemen, met een maaltijd, indien de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen.

Toedieningsinformatie: dolutegravir/rilpivirine in zijn geheel (evt. met water) bij een maaltijd innemen zonder te kauwen of fijn te maken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, diarree. Slapeloosheid. Verhoogde waarden van: totaal cholesterol, LDL-cholesterol, pancreasamylase, transaminasen (ASAT en/of ALAT).

Vaak (1-10%): droge mond, braken, flatulentie, (boven)buikpijn, verminderde eetlust. Somnolentie, slaapstoornis, abnormale dromen, zwaarmoedige stemming, depressie, angst. Huiduitslag, jeuk. Vermoeidheid. Anemie, leukocytopenie, trombocytopenie. Verhoogde waarden van bilirubine, creatinekinase (CK), lipase, triglyceriden.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een andere psychiatrische aandoening). Hepatitis. Artralgie, myalgie.

Verder is gemeld: immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Osteonecrose, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van bisfosfonaten, corticosteroïden, bovenmatig alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan anti-retrovirale combinatietherapie. Bij dolutegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen: acuut leverfalen.

Interacties

Juluca is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere anti-retrovirale middelen.

Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP).

Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.

In hogere dosering rilpivirine (≥ 75 mg/dag) dan de aanbevolen dosering in Juluca (25 mg/dag) kan een verlenging van het QTc–interval optreden; hierom is voorzichtigheid geboden in combinatie met geneesmiddelen met een bekend risico van 'torsade de pointes'.

Zie voor meer informatie over de interacties van dolutegravir en rilpivirine en eventueel benodigde dosisaanpassingen, de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Dolutegravir passeert de placenta. Rilpivirine passeert de placenta in beperkte mate (bij dieren).
Teratogenese: Dolutegravir: relatief weinig gegevens wijzen op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,9%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom de conceptie en in het 1e trimester. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op misvormingen of foetale/neonatale bijwerkingen. Het mechanisme waarop dolutegravir van invloed kan zijn op de zwangerschap is echter niet goed bekend, waardoor de veiligheid van toepassing in het 2e en 3e trimester onvoldoende bevestigd is. Rilpivirine: Bij de mens onbekend. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: De blootstelling (AUC) aan rilpivirine is tijdens de zwangerschap ca. 30% lager, de Cmin daalt met 35–42%. Ook de blootstelling aan dolutegravir is lager gedurende de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%.
Advies: Gebruik ontraden. Zwangerschap uitsluiten voor aanvang van de therapie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Dolutegravir: Onbekend. Ja, in hogere concentraties dan die in het bloed van de moeder (bij dieren). Rilpivirine: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen en vanwege eventuele bijwerkingen door dolutegravir bij de zuigeling.

Contra-indicaties

Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie: de werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I.

Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat stoppen met de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.

Co-infectie met hepatitis B of C: toepassing van anti-retrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen. Dit geldt vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt. Met deze combinatie zijn er geen gegevens over toepassing bij co-infectie met HBV en weinig gegevens bij co-infectie met HCV.

Immuundeficiëntie: dolutegravir/rilpivirine geneest de HIV-infectie niet; er blijft kans op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden (immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom; IRIS). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Osteonecrose: Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van anti-retrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd > 65 jaar en bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) en bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Overdosering

Symptomen
tot een dosering van 250 mg van dolutegravir en ook bij overdosering van rilpivirine zijn er geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.

Therapie
er bestaat geen specifiek antidotum, de behandeling is ondersteunend.

Voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir/rilpivirine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Dolutegravir is een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Het remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.

Rilpivirine is een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase-enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym. Rilpivirine remt de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ niet.

Kinetische gegevens

Resorptiedolutegravir: snel. Rilpivirine: belangrijk verlaagd wanneer ingenomen zonder voedsel of met alleen een eiwitrijke drinkvoeding (40–50%). Met een maaltijd ingenomen neemt de mate van absorptie van zowel dolutegravir als rilpivirine toe.
T maxca. 2–3 uur (dolutegravir), binnen 4–5 uur (rilpivirine).
V d0,24–0,29 l/kg (dolutegravir).
Overigdolutegravir passeert de bloed-hersenbarrière; de concentratie in liquor is vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie. Dolutegravir is ook aanwezig in de voortplantingskanalen, -weefsels, het cervicovaginaal vocht en in sperma. De blootstelling aan dolutegravir is lager tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Eiwitbinding> 99% (dolutegravir), 99,7% (rilpivirine, hoofdzakelijk aan albumine).
Metaboliseringdolutegravir primair in de lever vnl. d.m.v. glucuronidering via UGT1A1, met een klein aandeel door CYP3A. Dolutegravir is verder nog een substraat van UGT1A3 en UGT1A9. Rilpivirine ondergaat voornamelijk oxidatieve metabolisering door CYP3A.
Eliminatiedolutegravir voornamelijk onveranderd met de feces (53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide), daarnaast als metabolieten met de urine. Rilpivirine voornamelijk met de feces (85%), 25% van de toegediende dosis onveranderd; met de urine ca. 6%. Gezien de sterke eiwitbinding van beide componenten is het niet waarschijnlijk dat de stoffen in significante mate worden geëlimineerd door dialyse.
T 1/2elca. 14 uur (dolutegravir), ca. 45 uur (rilpivirine).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

dolutegravir/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links