dolutegravir/​lamivudine

Samenstelling

Dovato Aanvullende monitoring ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: dolutegravir 50 mg (als Na-zout), lamivudine 300 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dolutegravir/​lamivudine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg:

  • behandeling van een HIV-1-infectie zonder bekende resistentie tegen de klasse van integraseremmers of lamivudine.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg:

Eén tablet 1×/dag.

Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid is een dosisaanpassing van dolutegravir aan de orde; geef in totaal 50 mg dolutegravir 2×/dag; naast 1 tablet Dovato 1×/dag met een interval van ca. 12 uur 1 tablet dolutegravir 50 mg extra geven. Hiertoe is een los preparaat dolutegravir beschikbaar.

Verminderde nierfunctie: de toepassing wordt niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine, bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een milde of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de toepassing hierbij.

Ouderen (≥ 65 jaar): geen dosisaanpassing nodig.

Een gemiste dosis alleen nog innemen indien de volgende (geplande) dosis minstens 4 uur later moet worden ingenomen.

Toedieningsinformatie: de tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vastgesteld met de combinatie en/of met de afzonderlijke bestanddelen ervan zijn:

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): duizeligheid, slaperigheid. Depressie, angst, slapeloosheid, abnomale dromen. Braken, abdominale pijn of ongemak, flatulentie. Artralgie, spieraandoeningen (waaronder myalgie). Huiduitslag, jeuk, alopecia. Vermoeidheid. Verhoogde waarden van ASAT, ALAT, CK.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. IRIS (zie onderin deze rubriek). Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Hepatitis. Anemie, neutropenie, trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Rabdomyolyse. Verhoogde waarde van amylase.

Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. 'Pure red cell' aplasie. Lactaatacidose.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barrésyndroom). Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Interacties

Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, en verder (voor een klein deel) door CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Derhalve kan combinatie met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen, de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen.

Vermijd chronisch gebruik van osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van dolutegravir en lamivudine en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Dolutegravir en lamivudine passeren de placenta.
Teratogenese: Relatief weinig gegevens wijzen op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,9%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom de conceptie en in het 1e trimester. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op misvormingen of foetale/neonatale bijwerkingen. Het mechanisme waarop dolutegravir van invloed kan zijn op de zwangerschap is echter niet goed bekend, waardoor de veiligheid van toepassing in het 2e en 3e trimester onvoldoende bevestigd is. Het gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 3000 met blootstelling in het 1e trimester) laat geen misvormend effect zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Bij gebruik van dolutegravir in een andere samenstelling is vastgesteld dat de blootstelling (AUC) aan dolutegravir significant lager is gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden; alleen toepassen als er géén alternatief is. Alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester. Zwangerschap uitsluiten voor aanvang van de therapie. Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Vruchtbaarheid: Onvoldoende gegevens over effecten op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn geen effecten op de vruchtbaarheid gezien.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, dolutegravir in hogere concentraties dan die in het bloed van de moeder (bij dieren). Ja, lamivudine met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV. Daarnaast wordt het in dit geval ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741.

Overgevoeligheidsreacties: Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.

Leverziekten: Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico van ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever toe. Lamivudine is ook actief tegen het hepatitis B virus (HBV), behandeling met alleen lamivudine wordt in het algemeen echter niet gezien als een adequate behandeling van HBV, omdat de kans op ontwikkeling van resistentie groot is. Bij gebruik van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HBV is een extra antiviraal middel over het algemeen nodig; raadpleeg hiertoe de behandelrichtlijn(en). Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande HBV-infectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden; controleer gedurende enkele maanden na het staken van de behandeling de leverfunctie en markers voor HBV-replicatie.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barrésyndroom) optreden door immuunreactivering; de tijd tot optreden van deze ziekten is meer variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden), de behandeling onmiddellijk staken.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens en ervaring: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/lamivudine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van twee anti-HIV-middelen. Dolutegravir is een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Dolutegravir remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.

Lamivudine is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.

Kinetische gegevens

Resorptiesnel (dolutegravir en lamivudine).
F80-85% (lamivudine, bij volwassenen), onbekend (dolutegravir)
T maxonder nuchtere omstandigheden: ca. 2,5 uur (dolutegravir), ca. 1 uur (lamivudine).
V d0,24-0,29 l/kg (dolutegravir), ca. 1,3 l/kg (lamivudine).
Eiwitbindingdolutegravir in hoge mate (> 99%).
Metaboliseringdolutegravir primair in de lever, vnl. door glucuronidering via UGT1A1 en voor een klein deel via CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide.
Eliminatiedolutegravir onveranderd met de feces (ca. 53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide); met de urine vnl. als metabolieten (ca. 32%). Door de hoge eiwitbinding is er geen significante eliminatie van dolutegravir door dialyse. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd.
T 1/2elca. 14 uur (dolutegravir), ca. 18-19 uur (lamivudine).
T 1/2intracellulair lamivudinetrifosfaat: 16–19 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

dolutegravir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links