Samenstelling
Abacavir/lamivudine
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: abacavir (als sulfaat) 600 mg, lamivudine 300 mg.
Kivexa
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: abacavir (als sulfaat) 600 mg, lamivudine 300 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Juluca
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: dolutegravir 50 mg (als Na-zout) en rilpivirine 25 mg (als hydrochloride).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als fosfaat, als maleaat of als succinaat) 245 mg, efavirenz 600 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Abacavir/lamivudine plus dolutegravir is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, zonder chronische HBV-co-infectie, en alléén bij HLA-B*5701-negatieve patiënten.
Aan de vergoeding van abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Dolutegravir/rilpivirine heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Van de NNRTI’s hebben oraal rilpivirine en efavirenz een relatief lage barrière tegen resistentievorming en meer potentiële geneesmiddelinteracties dan doravirine. Oraal rilpivirine heeft daarnaast een lagere virologische effectiviteit bij patiënten met een baseline HIV-RNA > 100.000 kopieën/ml en een CD4-aantal < 200 cellen/mm³. Ook gecombineerd met een ander derde antiretroviraal middel komt deze combinatie niet voor tussen de behandelopties in de richtlijn voor therapie-naïeve volwassenen. De combinatie kan wel in aanmerking komen als voortzettingstherapie bij personen met HIV bij wie virologische suppressie is bereikt.
Aan de vergoeding van dolutegravir/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van efavirenz-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege de mogelijke neuropsychiatrische effecten.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie in combinatie met andere antiretrovirale middelen, vanaf een lichaamsgewicht van 25 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen:
- die op een stabiel antiretroviraal behandelschema gedurende ten minste 6 maanden virologische suppressie (HIV-1-RNA < 50 kopieën/ml) vertonen én
- die géén voorgeschiedenis hebben van virologisch falen én
- bij wie het virus geen bekende of vermoede resistentie tegen de klassen non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) of integraseremmers heeft.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan 3 maanden.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij alle patiënten voor aanvang van de behandeling screenen op het HLA-B*5701 allel, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-infectie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 25 kg
Eén tablet 1×/dag.
Verminderde leverfunctie: Bij een mild gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) wordt nauwgezette controle, incl. plasmaconcentratie-bepaling van abacavir aanbevolen. Gebruik bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 7) wordt niet aanbevolen vanwege het ontbreken van gegevens over de toepassing hierbij.
Verminderde nierfunctie: Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) overstappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen voor dosisverlaging; de plasmaspiegel van lamivudine stijgt door een verminderde klaring. Bij een mildere nierfunctiestoornis is initieel geen dosisaanpassing nodig. Bij een aanhoudende creatinineklaring van 30–49 ml/min kan de blootstelling aan lamivudine wel toenemen (met een factor 1,6–3,3× t.o.v. bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min); controleer op bijwerkingen van lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, verlaag de dosering van lamivudine door over te stappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen, zie lamivudine#doseringen voor de voorschriften bij een verminderde nierfunctie, en abacavir.
Toediening: De tablet kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Juluca® is bio-equivalent met een dolutegravir 50 mg tablet én een rilpivirine 25 mg tablet die met de maaltijd worden ingenomen.
Juluca® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
HIV-1-infectie bij patiënten die ≥ 6 maanden stabiele virologische suppressie hebben
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)
Eén tablet 1×/dag met een maaltijd.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing van dolutegravir nodig bij een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min, zonder dialyse). Bij een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte dolutegravir/rilpivirine alleen combineren mét een sterke CYP3A-remmer als de voordelen opwegen tegen de risico's. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die gedialyseerd worden, er worden echter geen verschillen in de farmacokinetiek verwacht bij deze populatie.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9). Toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen, er zijn geen gegevens beschikbaar over deze toepassing (of farmacokinetiek).
Bij braken binnen 4 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen met een maaltijd.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen, met een maaltijd, als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen.
Toediening: Dolutegravir/rilpivirine in zijn geheel (evt. met water) bij een maaltijd innemen zonder te kauwen of fijn te maken.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Het gebruik wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Als deze combinatie van middelen toch gebruikt dient te worden bij een patiënt met een dergelijke nierfunctiestoornis dan is een aanpassing van het toedieningsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk; dit is niet mogelijk met de combinatietablet; stap over op de losse combinatie. Bij een licht verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Gebruik bij milde leverziekte (Child-Pughscore 5–6) de normale dosering, controleer echter zorgvuldig op bijwerkingen, met name neurologische bijwerkingen van efavirenz. Bij matig-ernstige leverziekte (Child-Pughscore 7–9) wordt de toepassing niet aanbevolen, bij ernstige leverziekte (Child-Pughscore 10–15) is de toepassing gecontra-indiceerd.
Zie voor benodigde dosisaanpassingen van efavirenz en tenofovirdisoproxil bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet innemen. Bij braken ná 1 uur na inname, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel doorslikken met water op de lege maag.
- Inname voor het slapengaan wordt aangeraden, om de verdraagzaamheid van de bijwerkingen van efavirenz met betrekking tot het zenuwstelsel te verbeteren.
Bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties bij gebruik van abacavir treden op bij circa 5% van de patiënten, vooral bij dragers van het HLA-B*5701-allel en vooral in de eerste 6 weken; sommige zijn levensbedreigend met fatale afloop. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties is sprake van koorts en/of (gewoonlijk maculopapuleuze of urticariële) huiduitslag; andere frequent waargenomen symptomen zijn dyspneu, hoesten, maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree of buikpijn), hoofdpijn, spierpijn, koorts, lethargie of malaise. Andere symptomen die kunnen optreden bij overgevoeligheidsreacties zijn o.a. hypotensie, andere respiratoire symptomen (keelpijn, respiratoire insufficiëntie, abnormale radiologische bevindingen van de thorax, waaronder het 'Acute Respiratory Distress Syndrome' (ARDS)), gewrichtspijn, myolyse, paresthesieën, hepatitis, leverfalen, oedeem, lymfadenopathie, conjunctivitis, zweren in de mond. Ook kan overgevoeligheid voor abacavir leiden tot afwijkende laboratoriumwaarden zoals stijging van leverenzymwaarden, creatinekinase, creatinine of het optreden van lymfopenie. Overgevoeligheidsreacties treden met name op binnen 6 weken na begin van de therapie, maar kunnen op elk moment optreden. Zeer zelden zijn in dit kader nog gemeld: erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN).
Andere bijwerkingen zoals deze kunnen voorkomen bij gebruik van de losse geneesmiddelen;
Vaak (1-10%): anorexie. Slapeloosheid. Alopecia. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): (soms ernstige) neutropenie en anemie, trombocytopenie. Voorbijgaande stijging van ALAT- en ASAT-waarden.
Zelden (0,01-0,1%): stijging van serumamylase, pancreatitis. Angio-oedeem. Rabdomyolyse.
Zeer zelden (< 0,01%): aplasie van rode bloedcellen. Perifere neuropathie, paresthesie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij algemeen erkende risicofactoren (gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik en ernstige immuunsuppressie, een hoge BMI), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of wanneer problemen worden ondervonden met bewegen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, diarree. Slapeloosheid. Verhoogde waarden van: totaal cholesterol, LDL-cholesterol, pancreasamylase, transaminasen (ASAT en/of ALAT).
Vaak (1-10%): droge mond, braken, flatulentie, (boven)buikpijn, verminderde eetlust. Somnolentie, slaapstoornis, abnormale dromen, zwaarmoedige stemming, depressie, angst. Huiduitslag, jeuk. Vermoeidheid. Anemie, leukocytopenie, trombocytopenie. Verhoogde waarden van: bilirubine, creatinekinase (CK), lipase, triglyceriden. Gewichtstoename.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Hepatitis. Spierpijn, gewrichtspijn. Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een andere psychiatrische aandoening), paniekaanval.
Zelden (0,01-0,1%): acuut leverfalen (gemeld bij dolutegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen). Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten).
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Verder zijn gemeld: immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Osteonecrose, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van bisfosfonaten, corticosteroïden, bovenmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie. Verhoging van de serumcreatininewaarde (gem. met ca. 10 micromol/l na 148 weken van behandeling; deze verandering is gerelateerd aan remming van actief transport en wordt als niet klinisch relevant gezien, omdat het geen weergave is van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)).
Bijwerkingen
Van de afzonderlijke middelen zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld:
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Huiduitslag (matig tot ernstig bij 11,6%, alle gradaties 18%). Hypofosfatemie, verhoogde CK-waarde.
Vaak (1-10%): allergische reactie. Cerebellaire coördinatie en evenwichtsstoornissen, slaperigheid, aandachtsstoornis. Depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid. Buikpijn, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie. Vesicobullaire, pustuleuze, maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn, vermoeidheid. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde waarden van: ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, angio-oedeem. (Acute) hepatitis. Pancreatitis. Coördinatiestoornis, ataxie, amnesie, abnormale gedachten, agitatie, tremor, convulsies. Affectlabiliteit, euforie, agressie, verwardheid, paranoia, manie, katatonie, hallucinaties, psychose, suïcidale gedachten, suïcidepoging. Wazig zien. Draaiduizeligheid, tinnitus. Rabdomyolyse, spierzwakte. Overmatig blozen (flushing). Ernstige huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Hypercholesterolemie. Anemie. Hypokaliëmie. Verhoogde waarde creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi. Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, leverfalen. Nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus, acute tubulusnecrose, nierfalen (acuut en chronisch). Waanvoorstellingen, neurose, ten uitvoer gebrachte suïcide. Myopathie. Osteomalacie (zich manisterend als botpijn, zelden bijdragend aan fracturen). Foto-allergische dermatitis. Lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: QT-verlenging (bij efavirenz). Lactaatacidose bij tenofovirdisoproxil (als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen).
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz heeft de volgende nieuwe bijwerkingen, vergeleken met de afzonderlijke middelen:
Vaak (1-10%): anorexie.
Soms (0,1-1%): droge mond. Onsamenhangende spraak. Toegenomen eetlust. Verminderd libido. Spierpijn.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Bij een gelijktijdige HBV- of HCV-infectie worden verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker gezien dan in het algemeen bij de HIV-geïnfecteerde groep.
Interacties
Abacavir en lamivudine zijn geen substraten of inductoren van CYP-enzymen (zoals CYP3A4, -2C9 of -2D6). Abacavir kan CYP3A4 (beperkt) remmen. Daarom is er geringe kans op interacties met HIV-proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via belangrijke CYP-enzymen.
In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).
Zie voor meer informatie over de interacties van abacavir en lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Juluca® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP).
In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10-14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine, gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.
Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
In hogere dosering rilpivirine (≥ 75 mg/dag) dan de aanbevolen dosering in Juluca® (25 mg/dag) kan een verlenging van het QTc–interval optreden; daarom voorzichtig bij comedicatie met geneesmiddelen met een bekend risico van 'torsade de pointes' en/of bij gebruik van middelen die de blootstelling aan rilpivirine kunnen verhogen, zoals CYP3A-remmers.
Ook gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant gelijktijdig gebruik van de volgende middelen:
- systemisch dexamethason, behalve als eenmalige dosis;
- carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital;
- omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
- fampridine, rifampicine en sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van dolutegravir/rilpivirine en eventueel benodigde dosisaanpassingen, de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Gecontra-indiceerd volgens de fabrikant is het gelijktijdig gebruik van:
- midazolam, pimozide of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine), omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in remming van hun metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken, bv. een hartritmestoornis, langdurige sedatie en/of ademhalingsdepressie;
- voriconazol met deze vaste combinatie, omdat de plasmaconcentratie van voriconazol sterk daalt door efavirenz, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van de component efavirenz juist sterk verhoogt;
- elbasvir/grazoprevir, vanwege significante verlaging van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, door inductie van CYP3A4 of P-glycoproteïne door efavirenz;
- sint-janskruid, omdat het de plasmaconcentratie van efavirenz kan verlagen. Houd er rekening mee dat dit effect van sint-janskruid nog ten minste 2 weken na het staken van het gebruik kan aanhouden;
- middelen die het QTc-interval verlengen, bijvoorbeeld:
- antiaritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron);
- flecaïnide;
- sommige antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en pipamperon;
- sommige antidepressiva;
- methadon;
- antibiotica: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- of triazool-antimycotica;
- bepaalde antimalariamiddelen, o.a. artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine, (hydroxy)chloroquine, kinine, mefloquine.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz, en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Abacavir en lamivudine passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens op basis van > 1400 zwangerschapsuitkomsten in het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) met blootstelling aan abacavir in het 1e trimester en > 1000 uitkomsten bij blootstelling in het 2e en 3e trimester lijkt er niet meer kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit te zijn. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 in het APR met blootstelling in het 1e trimester, > 1000 met blootstelling in het 2e en 3e trimester) heeft geen misvormend effect of foetale/neonatale toxiciteit laten zien.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Het gebruik afwegen, waarbij meegenomen kan worden dat volgens de Amerikaanse perinatale HIV-richtlijn beide stoffen (voor zover bekend zonder gevaar voor teratogene afwijkingen) kunnen worden gebruikt.
Overig: Controleer elk kind dat klinische symptomen vertoont, vooral als het neurologische bevindingen betreft, en dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Dolutegravir passeert de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie. Rilpivirine passeert de placenta in beperkte mate (bij dieren).
Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05-0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (> 600 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Rilpivirine: de beschikbare gegevens (> 600 zwangerschapsuitkomsten) laten geen foetale/neonatale toxiciteit of teratogene afwijkingen zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: De blootstelling (AUC) aan rilpivirine is tijdens de zwangerschap ca. 30% lager, de Cmin daalt met 35–42%. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met een verhoogde kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2e en 3e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap. Ook de blootstelling aan dolutegravir is lager gedurende de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%. De werkzaamheid en veiligheid van een duaal behandelregime tijdens de zwangerschap is niet onderzocht.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Met tenofovirdisoproxil is ook ruime ervaring (> 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester, APR), hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Prospectieve meldingen van ruim 1150 zwangerschappen laten geen toename van neuralebuisdefecten zien bij gebruik van efavirenz (in het 1e trimester, APR). Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan dit combinatiepreparaat en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: De fabrikant beveelt aan dat vrouwen die dit middel gebruiken, zwangerschap moeten voorkomen en dat bij vrouwen die zwanger kunnen worden voor de start van de behandeling een zwangerschapstest wordt afgenomen. Ook wordt het gebruik van een barrièremiddel tijdens (en tot 12 weken na, i.v.m. de lange halfwaardetijd van efavirenz) de behandeling sterk aangeraden, in de eerste plaats om transmissie van HIV te voorkomen en daarnaast omdat hormonale anticonceptiva (indien gebruikt) gedurende de behandeling minder betrouwbaar zijn.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Abacavir: ja. Lamivudine: ja, bij de zuigeling leidend tot een zeer lage serumconcentratie in vergelijking met die bij de moeder (< 4% van de maternale serumconcentratie), bij een kind ouder dan 24 weken is de spiegel ondetecteerbaar.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bovendien zijn er geen gegevens over de veiligheid van abacavir of lamivudine bij baby's jonger dan 3 maanden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten op de zuigeling. Rilpivirine: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Ook is er onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Emtricitabine, tenofovir en efavirenz worden in de moedermelk uitgescheiden. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
- (Mogelijke) overgevoeligheidsreacties na eerder gebruik van abacavir en/of dragerschap van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.
Contra-indicaties
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15);
- In verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QTc-interval (pro-aritmisch effect):
- toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QTc-interval op het ECG;
- andere klinische aandoening die het QTc-interval verlengt;
- voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
- congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
- ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties en de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans (48–61%) lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties. Screen daarom vóór het beginnen van de behandeling alle patiënten op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn kan een overgevoeligheidsreactie optreden (0–4%). Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701-status) dit direct melden en staak de behandeling met abacavir permanent wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is. Na het staken nooit meer opnieuw behandelen met abacavir. In dat geval zullen de symptomen namelijk binnen enkele uren en gewoonlijk ernstiger (levensbedreigende hypotensie, overlijden) terugkeren. Controleer iedere 2 weken nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling.
Voor een beeld van de gevoeligheid bij specifieke aminozuursubstituties in het virus zie het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Verminderde lever- en/of nierfunctie: Bij een verminderde nierfunctie neemt de spiegel van lamivudine toe. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine (in combinatie met zidovudine) ging een hogere blootstelling aan lamivudine gepaard met een toename van hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie), hoewel van het staken van de therapie vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Ook andere bijwerkingen in verband met lamivudine kunnen optreden (maag-darmstelsel- en leveraandoeningen). Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) nauwkeurig controleren, inclusief de abacavir-plasmaconcentratie, waar mogelijk. Dit combinatiepreparaat wordt niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis wegens gebrek aan klinische gegevens over de toepassing daarbij, tenzij het gebruik noodzakelijk wordt geacht. Aanbevolen wordt om bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of matig of ernstig verminderde leverfunctie de dosering aan te passen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen, zie rubriek Dosering.
Leverziekten: Wees voorzichtig met het voorschrijven bij elke patiënt (in het bijzonder bij obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Wees ook voorzichtig bij een co-infectie met hepatitis C, behandeld met ribavirine en interferon α. De behandeling met nucleoside-analoga onderbreken bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels en bij symptomatische hyperlactatemie en/of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. In het algemeen is er bij een reeds bestaande leverziekte, incl. chronische actieve hepatitis, een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende antiretrovirale combinatietherapie (cART); controleer zorgvuldig (waar mogelijk ook de plasmaconcentratie van abacavir) en overweeg tijdelijk of definitief staken van de behandeling bij een duidelijke verergering. Bij patiënten met een chronische hepatitis B of C is er sprake van meer kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen als gevolg van cART. Bij sommige patiënten met een chronische hepatitis B-virusziekte, kan zich na staken van lamivudine klinisch een terugkerende hepatitis openbaren. Dit kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten met een gedecompenseerde leverfunctie. Als de behandeling met lamivudine wordt gestaakt bij patiënten met chronische hepatitis B zowel de leverfunctietesten als markers van HBV-replicatie volgen gedurende ten minste 4 maanden.
Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) de behandeling onmiddellijk staken.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- een significante onderliggende leveraandoening;
- matig of ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 7);
- ouderen > 65 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie: De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I.
Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat stoppen met de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Toepassing van antiretrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen. Dit geldt vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt. Met deze combinatie zijn er geen gegevens over toepassing bij co-infectie met HBV en weinig gegevens bij co-infectie met HCV.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.
Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd > 65 jaar en bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) en bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Waarschuwingen en voorzorgen
De combinatie niet gebruiken als er virologisch falen is opgetreden bij een eerdere antiretrovirale behandeling. Bij patiënten die voor het eerst met antiretrovirale behandeling starten vóóraf vaststellen of er sprake is van significante resistentie zoals die voorkomt bij bv. K65R-, M184V/I- en K103N-mutaties. Overstappen van een regime met een HIV-proteaseremmer op dit combinatiepreparaat kan leiden tot een verminderde respons; controleer op stijging van de 'viral load' (mogelijk verschil in de effectiviteit) en op bijwerkingen (vanwege verschil in het veiligheidsprofiel).
Verlenging van het QTc-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij een toegenomen risico op 'torsade de pointes' en bij gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zie ook rubriek Interacties).
Berekening van de nierfunctie middels de creatinineklaring wordt aangeraden voor aanvang van de behandeling. Aandachtspunten:
- Deze vaste combinatie niet toepassen bij patiënten met een (matig-)ernstig verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt.
- Controleer na 2 tot 4 weken, na 3 maanden en vervolgens iedere 3 tot 6 maanden creatinine en fosfaat bij patiënten zonder renale risicofactoren, en vaker bij patiënten met deze risicofactoren (zoals bij de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen), of met een bekende nierdisfunctie.
- Als bij patiënten die de combinatietablet krijgen de serumfosfaatconcentratie < 0,48 mmol/l is, of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen 1 week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumconcentraties in het bloed en van de glucoseconcentratie in de urine.
- Door de vaste combinatie kan het toedieningsinterval van de individuele componenten niet worden gewijzigd. Daarom moet de behandeling worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min, of een afname van de serumfosfaatconcentratie naar < 0,32 mmol/l is bevestigd.
Wees voorzichtig bij licht verminderde leverfunctie; controleer regelmatig de leverfunctie en controleer op (neurologische) bijwerkingen. Aandachtspunten:
- Bij een matig verminderde leverfunctie wordt het gebruik van de vaste combinatie niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
- Bij patiënten met al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis (incl. chronische hepatitis B of/en C) en/of bij gebruik van andere geneesmiddelen bekend om levertoxiciteit neemt het risico op ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe. Als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, staken van de therapie overwegen gezien het risico van een significante levertoxiciteit.
- Er zijn ook meldingen gedaan van leverfalen zonder al bestaande leverziekte of andere risicofactoren; het controleren van leverenzymen moet bij elke patiënt in overweging worden genomen, ongeacht bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis.
Neuropsychiatrische bijwerkingen met symptomen als duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste 2 dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en vermeld dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op de lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese, in verband met een groter risico op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of bij langdurige blootstelling aan cART, hoewel men aanneemt dat in de etiologie algemeen erkende risicofactoren ook een rol spelen, zoals het gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en een hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Als staken van de behandeling met één van de componenten van de combinatietablet is geïndiceerd of als dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten van emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz verkrijgbaar. Bij co-infectie met hepatitis B (HBV) zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen na het staken van de behandeling met emtricitabine, tenofovirdisoproxil of efavirenz. Controleer patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die de behandeling staken, gedurende ten minste 4 maanden erna nauwlettend. Hervatting van de behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of -cirrose is staken van de behandeling af te raden, dit omdat exacerbatie van hepatitis ná het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Toepassing bij kinderen (< 18 jaar) wordt vanwege het ontbreken van ervaring niet aanbevolen; wees voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar.
Meer informatie
Overdosering
Symptomen
Er zijn geen specifieke symptomen anders dan de bijwerkingen gevonden bij acute overdosering.
Therapie
Lamivudine is dialyseerbaar; continue hemodialyse zou gebruikt kunnen worden. Het is niet bekend of abacavir verwijderd kan worden door hemo- of peritoneale dialyse.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Tot een dosering van 250 mg van dolutegravir en ook bij overdosering van rilpivirine zijn er geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Bij onbedoeld gebruik van efavirenz 600 mg 2×/dag zijn sterkere neurologische symptomen en onwillekeurige spiercontracties gezien. NB. In geval van een eenmalige toediening is de halfwaardetijd verlengd (52–76 uur), als nog geen zelfinductie door eerdere en recente efavirenz-toediening heeft plaatsgevonden.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum voor efavirenz. Geactiveerde kool kan gebruikt worden om recent ingenomen niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Abacavir en lamivudine zijn nucleoside-analoga (NRTI’s) en krachtige selectieve remmers van HIV-1 en HIV-2. Zowel abacavir als lamivudine worden sequentieel gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen naar het respectievelijke 5’-trifosfaat, de actieve stoffen.
Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:
Kinetische gegevens
Eliminatie | Abacavir voor 83% met de urine, ca. 2% als onveranderde stof, de rest met de feces. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem). Lamivudine kan geëlimineerd worden door (continue) hemodialyse. Het is onbekend of abacavir verwijderd kan worden door (hemo- of peritoneale) dialyse. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Dolutegravir is een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Het remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.
Rilpivirine is een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase-enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym. Rilpivirine remt de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ niet.
Kinetische gegevens
Resorptie | Dolutegravir: snel. Rilpivirine: belangrijk verlaagd wanneer ingenomen zonder voedsel of met alleen een eiwitrijke drinkvoeding (40–50%). Met een maaltijd ingenomen neemt de mate van absorptie van zowel dolutegravir als rilpivirine toe. |
T max | ca. 2–3 uur (dolutegravir), binnen 4–5 uur (rilpivirine). |
V d | 0,24–0,29 l/kg (dolutegravir). |
Overig | Dolutegravir passeert de bloed-hersenbarrière; de concentratie in liquor is vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie. Dolutegravir is ook aanwezig in de voortplantingskanalen, -weefsels, het cervicovaginaal vocht en in sperma. De blootstelling aan dolutegravir is lager tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap, zie ook de rubriek Zwangerschap. |
Eiwitbinding | > 99% (dolutegravir), 99,7% (rilpivirine, hoofdzakelijk aan albumine). |
Metabolisering | Dolutegravir primair in de lever vnl. d.m.v. glucuronidering via UGT1A1, met een klein aandeel door CYP3A. Dolutegravir is verder nog een substraat van UGT1A3 en UGT1A9. Rilpivirine ondergaat voornamelijk oxidatieve metabolisering door CYP3A. |
Eliminatie | Dolutegravir voornamelijk onveranderd met de feces (53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide), daarnaast als metabolieten met de urine. Rilpivirine voornamelijk met de feces (85%), 25% van de toegediende dosis onveranderd; met de urine ca. 6%. Gezien de sterke eiwitbinding van beide componenten is het niet waarschijnlijk dat de stoffen in significante mate worden geëlimineerd door dialyse. |
T 1/2el | ca. 14 uur (dolutegravir), ca. 45 uur (rilpivirine). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Combinatie van twee NRTI's en een NNRTI van HIV-1. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat en efavirenz een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).
Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en kinetische gegevens zie:
Kinetische gegevens
Eliminatie | Gezien de sterke eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat dialyse significante hoeveelheden efavirenz uit het bloed verwijdert. Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovirdisoproxil kan door middel van hemodialyse worden verwijderd. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
dolutegravir/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk