Samenstelling

Bendamustine XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg, 100 mg

Levact XGVS Mundipharma Pharmaceuticals bv

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Trecondi XGVS Lamepro bv

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 1000 mg, 5000 mg

Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.

Treosulfan XGVS Medac, Gesellschaft fur klinische spezialpreparate mbH

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 1000 mg, 5000 mg

Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.

Treosulfan XGVS Tillomed Pharma GmbH

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 5000 mg

Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Carmustine XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 100 mg
Verpakkingsvorm: met solvens 3 ml

Het solvens bestaat uit 3 ml watervrij ethanol (= 2,37 g). Na reconstitutie en verdunning is de concentratie 3,3 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Belustine XGVS Kyowa Kirin Pharma bv

Toedieningsvorm: Capsule
Sterkte: 40 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (pdf 0,5 MB, mei 2017) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van bendamustine daarbij.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).

Advies

Zie voor informatie over allogene stamceltransplantaties: vademecum hematologie.

Zie voor de behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op oncoline (2018).

Advies

Voor de behandeling van gliomen staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van Hodgkinlymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van carmustine daarbij.

Advies

Voor de behandeling van hersentumoren (gliomen) staat op oncoline de geldende behandelrichtlijn met de plaats van lomustine hierbij.

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom staan op oncoline de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van melanoom staat op oncoline de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van Hodgkin lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van mulipel myeloom staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Chronische lymfatische leukemie (CLL):

als eerstelijnsbehandeling bij Binet-stadium B of C, wanneer fludarabine–combinatietherapie niet geschikt is.

Indolent non-Hodgkinlymfoom (iNHL):

als monotherapie wanneer progressie is vertoond gedurende of binnen 6 maanden na rituximab(-bevattende) therapie.

Multipel myeloom (MM):

als eerstelijnsbehandeling bij Durie-Salmon stadium II met progressie óf stadium III in combinatie met prednison voor patiënten > 65 jaar, die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie én bij wie geen thalidomide of bortezomib bevattende behandeling mogelijk is wegens klinische neuropathie ten tijde van de diagnosestelling.

Indicaties

Trecondi

Als onderdeel van een conditioneringsbehandeling voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) in combinatie met fludarabine bij volwassenen met maligne of niet maligne aandoeningen, en bij kinderen ≥ 1 maand met maligne aandoeningen.

Treosulfan Medac

Palliatieve behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom FIGO-stadium II–IV, wanneer chemotherapie die platina bevat, is gecontra-indiceerd.

Treosulfan Tillomed

Palliatieve behandeling van gevorderd ovariumcarcinoom na ten minste één standaardkuur.

Indicaties

Maligniteiten in het CZS

glioblastoom
hersenstamglioom
medulloblastoom
astrocytoom
ependymoon
hersenmetastasen

Hematologische maligniteiten (secundaire behandeling)

Hodgkinlymfoom
non-Hodgkinlymfoom

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT)

Conditionerende behandeling voorafgaand aan een autologe HPCT bij de behandeling van maligne hematologische aandoeningen (Hodgkin- en non-Hodgkinlymfoom).

Indicaties

Solide tumoren

Primaire en gemetastaseerde hersentumoren.
Epidermale bronchopulmonaire carcinoom, kleincellig longcarcinoom (SCLC).
Melanoom.

Hematologische maligniteiten

Hodgkin-lymfoom.
non-Hodgkinlymfoom.
Myeloom

Dosering

De behandeling niet beginnen of onderbreken als het aantal leukocyten < 3 × 10⁹/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10⁹/l is en uitstellen totdat het aantal leukocyten > 4 × 10⁹/l en het aantal trombocyten > 100 × 10⁹/l is.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol/rasburicase; wees bij de combinatie met allopurinol bedacht op het optreden van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Het tumorlysissyndroom treedt doorgaans op binnen 48 uur na de eerste dosis.

Overweeg profylaxe met antihistaminica, antipyretica en corticosteroïden bij patiënten die tijdens eerdere cycli infusiereacties hebben gehad; .

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische lymfatische leukemie:

Volwassenen (incl. ouderen):

Monotherapie: de gebruikelijke dosering is 100 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 en 2; iedere 4 weken (= 1 cyclus). Maximaal 6 cycli.

Indolent non-Hodgkinlymfoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Monotherapie: de gebruikelijke dosering is 120 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 en 2; iedere 3 weken (= 1 cyclus). Afhankelijk van de respons voor ten minste 6 cycli.

Multipel myeloom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Combinatietherapie: de gebruikelijke dosering is 120–150 mg/m² lichaamsoppervlak: bendamustine op dag 1 en 2 en prednison i.v. of oraal 60 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1–4; herhaal dit iedere 4 weken voor ten minste 3 cycli.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring > 10 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan er geen doseringsadvies worden gegeven bij een creatinineklaring ≤ 10 ml/min.

Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine < 20,5 micromol/l is een aanpassing van de dosis niet nodig. Verlaag de dosis met 30% bij een serumbilirubine 21–51 micromol/l. Vanwege onvoldoende gegevens kan er geen doseringsadvies worden gegeven bij een serumbilirubine > 51 micromol/l.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (beenmergtoxiciteit, niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toedieningsinformatie: bendamustine via een i.v.-infusie gedurende 30—60 min toedienen.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

AlloHSCT bij een maligne aandoening:

Volwassenen (incl. ouderen):

Trecondi: 10 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v. -infusie gedurende 2 uur, op dag -4 tot en met -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30 g/m².

Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag -6 tot en met -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag -4 tot en met -2 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.

Kinderen ≥ 1 maand:

Trecondi: 10 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak ≤ 0,5 m²), 12 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak 0,5–1,0 m²) of 14,0 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak >1,0 m²) als i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag -6 tot en met -4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30–42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.

Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag -7 tot en met -3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag -7 tot en met -3 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.

Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0), zie voor meer informatie thiotepa.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.

AlloHSCT bij een niet-maligne aandoening:

Volwassenen (incl. ouderen):

Trecondi: 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag -6 tot en met -4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.

Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag -7 tot en met -3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag -6 tot en met -4 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.

Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0), zie voor meer informatie thiotepa.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.

Ovariumcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Treosulfan Medac en Tillomed: 5–8 g/m² lichaamsoppervlak via i.v.-infusie gedurende 15–30 minuten. Iedere 3–4 weken herhalen, max. 6 kuren of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij de eerstvolgende kuur kan de dosis met 1 g/m² worden verhoogd wanneer tijdens de behandeling het aantal leukocyten > 3,5 × 10⁹/l en het aantal trombocyten > 100 × 10⁹/l is gebleven.

Treosulfan Tillomed in combinatie met cisplatine: 5 g/m² lichaamsoppervlak via i.v.-infusie gedurende 15–30 minuten. Iedere 3–4 weken herhalen. De behandelduur is meestal 6 kuren, of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlaging bij leuko- en/of trombocytopenie: verlaag bij de volgende toediening de dosis met 1 g/m² wanneer het aantal leukocyten tot < 1 × 10⁹/l of het aantal trombocyten tot < 25 × 10⁹/l is gedaald. Stel een volgende toediening 1 week uit wanneer 3 weken na de laatste toediening het aantal leukocyten < 3,5 × 10⁹/l of het aantal trombocyten < 100 × 10⁹/l is; indien de waarden hierna onveranderd zijn de volgende dosis verlagen naar 6 g/m² bij monotherapie of naar 3 g/m² in combinatie met cisplatine.

Verminderde nierfunctie: in het algemeen geen dosisaanpassing nodig. Bloedtelling extra zorgvuldig monitoren, en zo nodig op basis hiervan de dosering aanpassen.

Dosering

Profylaxe voor misselijkheid en braken wordt aanbevolen.

Klap alles open Klap alles dicht

Maligniteiten in het CZS, hematologische maligniteiten:

Volwassenen:

Algemene richtlijn monotherapie: bij nog niet eerder behandelde patiënten: i.v. 150–200 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 weken óf 75–100 mg/m² op twee opeenvolgende dagen, elke 6 weken. De behandeling staken indien de werkzaamheid onvoldoende is of de therapie niet wordt verdragen. In combinatietherapie gelden andere doseringen afhankelijk van de soort kuur.

Conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT

Volwassenen

In combinatie met andere chemotherapie: i.v. 300-600 mg/m² lichaamsoppervlak.

Ouderen (> 65 j): start in verband met mogelijke comorbiditeit met een dosis aan de lage kant van het dosisbereik.

Verminderde nierfunctie: pas zonodig de dosis aan op basis van toxiciteit. Gebruik bij een ernstige (terminale) nierfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Ernstige bijwerkingen: bij zowel monotherapie als combinatietherapie: bij een aantal leukocyten 2–3 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten 25–75 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 70% van de voorafgaande dosis; bij een aantal leukocyten < 2 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten < 25 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 50% van de voorafgaande dosis.

Toedieningsinformatie: na reconstitutie onmiddellijk verdunnen met 500 ml van een NaCl-oplossing 0,9% of een glucose-oplossing 5% en daarna gedurende 1–2 uur i.v. toedienen via een pvc-vrije infuusset van polytheen (PE). Infusie binnen één uur kan intense pijn geven en een branderig gevoel op de infusieplaats. Wees alert op extravasatie.

Dosering

Aanbevolen wordt om profylactisch anti-emetica toe te dienen in verband met misselijkheid en braken (optredend doorgaans 4–6 uur na de toediening van lomustine).

Klap alles open Klap alles dicht

Alle indicaties:

Volwassenen en kinderen:

oraal: 130 mg/m² lichaamsoppervlak 1× per 6 weken.

Toediening aan kinderen beperken tot uitzonderlijke omstandigheden, vanwege weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Verminderde nier- of leverfunctie: er kan geen doseeradvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens.

Dosisaanpassing bij verminderd aantal leuko- of trombocyten:

indien het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l en/of het aantal leukocyten ≤ 4 × 10⁹/l is, de toediening uitstellen tot herstel boven deze waarden. Indien de nadir van het aantal trombocyten 25 à 75 × 10⁹/l en/of van het aantal leukocyten 2 à 3 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis is geweest, de eerstvolgende dosis met 30% verlagen. Indien de nadir van het aantal trombocyten < 25 × 10⁹/l en/of van het aantal leukocyten < 2 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis is geweest, de eerstvolgende dosis met 50% verlagen. Vanwege de vertraagde hematologische toxiciteit en de cumulatieve aard ervan moet het interval tussen twee toedieningen altijd ten minste 6 weken zijn.

Toedieningsinformatie: de capsules bij voorkeur 's avonds innemen voor het slapengaan of 3 uur na de maaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties, waaronder opportunistische infecties zoals varicella zoster, cytomegalovirus-infectie en hepatitis B. Misselijkheid, braken. Mucositis. Vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie. Verlaagd gehalte Hb, verhoogd creatinine, verhoogd ureum.

Vaak (1-10%): hypo- of hypertensie. Palpitaties, angina pectoris, aritmie. Bloedingen. Pulmonale disfunctie. Tumorlysissyndroom. Overgevoeligheidsreactie. Slapeloosheid, duizeligheid. Diarree, obstipatie, stomatitis. Urticaria, alopecia. Amenorroe. Rillingen, dehydratie, anorexie. Anemie, neutropenie. Verhoogd ASAT, ALAT, AF, bilirubine; hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): pericardiale effusie, myocardinfarct, hartfalen. Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Pancytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische of anafylactoïde reacties. Acuut falen van de bloedcirculatie. Sepsis. Sufheid, afonie. Erytheem, dermatitis, huiduitslag (maculeus, papuleus), jeuk, hyperhidrose.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische shock. Hemolyse. Tachycardie. Maag-darmbloedingen, hemorragische oesofagitis. Atypische primaire pneumonie, pulmonale fibrose. Smaakstoornis, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, anticholinerg syndroom, ataxie, encefalitis. . . Multiorgaanfalen. Flebitis. Onvruchtbaarheid.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren. Longbloeding, pneumonitis. Nierfalen. Leverfalen. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Bijwerkingen

Voorbereiding op hematopoëtische stamceltransplantatie, in combinatie met fludarabine:

Zeer vaak (> 10%): infecties (bacterieel, viraal, fungaal). Misselijkheid, braken, buikpijn, mucositis, stomatitis, diarree. Vermoeidheid, asthenie, lethargie. Verhoogd bilirubine, beenmergdepressie incl. pancytopenie, febriele neutropenie.

Vaak (1-10%): hartaritmieën (bv. artriumfibrillatie, sinusaritmie). Hypertensie, bloedneus, overmatig blozen. Sepsis. Dyspneu. Gastritis, dyspepsie, obstipatie, dysfagie, orale pijn. Maculopapuleuze huiduitslag, purpura, erytheem, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, jeuk, alopecia. Acute nierschade, hematurie. Slapeloosheid. Koorts, koude rillingen, oedeem. Hoofdpijn, duizeligheid. Pijn in de ledematen, rugpijn, botpijn, artralgie, myalgie. Verminderde eetlust, gewichtsverandering. Allergische reactie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, γ-GT, alkalische fosfatase (AF), C-reactieve proteïne. Bij kinderen tevens exfoliatieve dermatitis.

Soms (0,1-1%): hypotensie, hematoom. Pneumonitis, pleurale effusie, farynxontsteking, strottenhoofdontsteking, pijn in het strottenhoofd, hik. hoesten. Mondbloeding, abdominale distensie, oesofageale of gastro-intestinale pijn, droge mond. Erythema multiforme, acneïforme dermatitis, huiduitslag, hyperhidrose. Verwardheid. Perifere neuropathie. Veno-occlusieve leverziekte, hepatotoxiciteit. Niet-cardiale pijn op de borst. Hyperglykemie.

Verder zijn gemeld: hartstilstand, hartfalen, myocardinfarct, pericardeffusie. Embolie, bloeding. Septische shock. Encefalopathie, intracraniële bloeding, extrapiramidale symptomen, syncope, paresthesie. Agitatie. Hypoxie, dysfonie, keelpijn. Gastro-intestinale bloeding, neutropene colitis, oesofagitis, anale ontsteking, mondulceratie. Nierfalen, cystitis, dysurie. Leverfalen, vergrote lever, leverpijn. Spierzwakte. Gegeneraliseerd erytheem, dermatitis, huidulcus, huidnecrose, geelbruine verkleuring van de huid, droge huid. Droge ogen. Reactie op de injectieplaats. Secundaire maligniteiten. Acidose, gestoorde glucosetolerantie, elektrolytenevenwichtsstoornis. Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, lactaatdehydrogenase (LDH). Bij kinderen tevens capillaire-leksyndroom, convulsies, bulleuze dermatitis, luierdermatitis, conjunctivale bloeding, scrotaal erytheem, alkalose, hypomagnesiëmie.

Bij ovariumcarcinoom:

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken. Alopecia, bronskleurige huidpigmentatie. Beenmergdepressie incl. leukocytopenie, trombocytopenie, anemie.

Vaak (1-10%): infecties (bacterieel, mycotisch, viraal).

Soms (0,1-1%): secundaire maligniteiten (acute niet-lymfatische leukemie, myeloom, myeloproliferatieve stoornis, myelodysplastisch syndroom).

Zelden (0,1-0,01%): allergische reacties. Pancytopenie.

Zeer zelden (< 0,01%): sepsis. Ziekte van Addison, hypoglykemie. Paresthesie. Cardiomyopathie. Pneumonie, alveolitis, longfibrose. Urticaria, erytheem, scleroedeem, verergering van psoriasis. Icterus, verhoogde leverfunctieparameters. Cystitis met bloedverlies. Griepachtige verschijnselen, pijn op de injectieplaats (bij extravasatie).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypotensie (bij hoge doses, door oplosmiddel ethanol). Pneumonitis, interstitiële fibrose (vooral bij langdurige behandeling en cumulatieve dosis). Ernstige misselijkheid en braken. Hoofdpijn, duizeligheid, ataxie. Rode conjunctiva, wazig zien door retinale bloeding. Dermatitis, hyperpigmentatie (bij huidcontact). Flebitis. Beenmergsuppressie.

Vaak (1–10%): stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Flushing, alopecia, reactie op de infusieplaats. Encefalopathie (bij hoge doses). (Secundaire) acute leukemie. Stijging ASAT, AF en serumbilirubine. Anemie, beenmergdysplasie (na langdurige behandeling).

Zelden (0,01–0,1%): veneuze occlusie (hoge doses). Niertoxiciteit. Gynaecomastie.

Verder zijn gemeld: myalgie, insulten, status epileticus. Neutropene enterocolitis. Onvruchtbaarheid. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.

Bij toediening in de halsslagader (experimenteel): oculaire toxiciteit.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): leukopenie (met kans op infecties).

Vaak (1-10%):stomatitis, misselijkheid, braken, anorexie. Koorts. Afwijkende leverfunctiewaarden (verhoogde waarden transaminasen, bilirubine, AF). Beenmergfalen, pancytopenie, agranulocytose, lymfopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie (met kans op infecties en bloedingen).

Soms (0,1-1%): coördinatiestoornis, desoriëntatie, dysartrie, apathie.

Zelden (0,01-0,1%): longtoxiciteit (o.a. longfibrose en interstitiële pneumonie). Levertoxiciteit (o.a. cholestatische icterus). Nierfalen. Alopecia. Blindheid.

Zeer zelden ( < 0,01%): myelodysplastisch syndroom.

Verder zijn gemeld: acute leukemie (secundair). Longinfiltraat. Lethargie. Nieratrofie, azotemie. Amenorroe, azoöspermie.

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege meer kans op infectie; toepassing van het gelekoortsvaccin is gecontra–indiceerd.

Gelijktijdig gebruik met allopurinol kan leiden tot Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Gelijktijdig gebruik met ciclosporine of tacrolimus kan leiden tot excessieve immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.

Theoretisch is een interactie mogelijk met CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, aciclovir, cimetidine.

Interacties

Vaccinatie met levende vaccins is gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infectie bij alloHSCT. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Interacties

Anti-epileptica zoals fenytoïne kunnen minder werkzaam worden.

Combinatie met cimetidine vergroot de toxiciteit van carmustine.

Wees voorzichtig met de immunisatie met levende vaccins, vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.

Een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Vanwege toxische reacties op de alcohol niet combineren met disulfiram of metronidazol.

De digoxinespiegel kan mogelijk verlagen.

Combinatie met melfalan vergroot de kans op pulmonale toxiciteit.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met levende verzwakte vaccins (zoals tegen gele koorts) is gecontra-indiceerd, vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte. De respons op een geïnactiveerd vaccin kan verminderd zijn.

De plasmaspiegel van fenytoïne (en mogelijk andere anti-epileptica) kan dalen door gebruik van lomustine.

De therapie met antistollingsmiddelen moet mogelijk worden aangepast.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Een man wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege mogelijke irreversibele infertiliteit.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen vóór en gedurende de therapie en een man tevens tot ten minste zes maanden na de therapie. Overweeg genetische counseling indien tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat treosulfan tot irreversibele verminderde fertiliteit kan leiden. Bij premenopauzale vrouwen kan treosulfan leiden tot ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken. Op grond van het werkingsmechanisme kan schadelijkheid worden verwacht.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Carmustine kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma. Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten die een kinderwens hebben.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat lomustine tot infertiliteit kan leiden.
Overig: Een vruchtbare vrouw afraden om zwanger te worden tijdens de behandeling, vanwege het mutagene effect van lomustine. Een vruchtbare man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik ontraden bij de toepassing voorbereiding alloHSCT, gebruik is gecontra-indiceerd bij de toepassing ovariumcarcinoom.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien het lipofiele karakter van carmustine en het werkingsmechanisme is een nadelig effect bij de zuigeling niet uit te sluiten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Lomustine wordt oraal opgenomen.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

ernstige leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 3,0 mg/dl), geelzucht;
ernstige beenmergdepressie: het aantal leukocyten < 3 × 10⁹/l of het aantal trombocyten < 75 × 10⁹/l;
infecties, vooral met leukocytopenie;
doorgemaakte grote operatie < 30 dagen voor start van de behandeling.

Zie ook de rubrieken Interacties en Lactatie.

Contra-indicaties

Voorbereiding op allogene hematopoëtische stamceltransplantatie:

actieve infectieziekte die niet onder controle is;
ernstige verminderde nier- of leverfunctie;
ernstige hart- of longfunctiestoornis;
Fanconi-anemie en andere stoornissen in het DNA-herstel.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Toepassing bij ovariumcarcinoom:

al bestaande, ernstige beenmergdepressie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

ernstige beenmergsuppressie (aantal leukocyten ≤ 4 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l);
ernstige (terminale) nierfunctiestoornis;
kinderen (< 18 jaar) in verband met longtoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor nitrosureumderivaten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: wekelijkse controle van het bloedbeeld, ook tijdens therapievrije intervallen, wordt aanbevolen. De nadir van leukocyten en trombocyten wordt na 14–20 dagen bereikt met regeneratie na 3–5 weken. Wees voorzichtig bij het optreden van neutropenie en/of lymfopenie in combinatie met symptomen van infectie, wegens mogelijk ernstig verloop.

(Reactivering van) infecties: ernstige/fatale infecties (bv. sepsis, pneumonie) en opportunistische infecties (PCP, CMV-infectie, Varicella zoster) zijn mogelijk. Risicofactoren zijn lymfocytopenie en CD4-positieve T-celdepletie. Bendamustine kan een langdurige lymfocytopenie (< 600/microl) en lage aantallen CD4-positieve T-cellen (< 200/microl) geven voor ten minste 7–9 maanden na afloop van de behandeling. De kans hierop is groter indien bendamustine wordt gecombineerd met rituximab. Bij lage aantallen CD4-positieve T-cellen (< 200/microl) PCP-profylaxe overwegen. Controleer alle patiënten nauwgezet op respiratoire klachten en symptomen. Laat de patiënt zich direct melden bij nieuwe tekenen van infectie zoals koorts en respiratoire symptomen. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling testen op HBV-infectie; toediening van bendamustine bij HBV-infectie kan leiden tot fataal verlopende leverziekte of acuut leverfalen. Bij een positief resultaat van een HBV-test een gespecialiseerde arts op het gebied van leverziekten raadplegen; HBV-dragers nauwgezet controleren op eerste tekenen van actieve ziekte tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na de behandeling.

Cardiotoxiciteit: bij een voorgeschiedenis van of bij bestaande hartaandoeningen gedurende de gehele behandeling de kaliumspiegel nauwgezet controleren. Geef kaliumsupplementen bij een spiegel van < 3,5 mmol/l; controleer tevens het ECG. Fataal verlopend hartfalen en myocardinfarct zijn gemeld.

Ernstige huidreacties: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse of het DRESS-syndroom komen voor. Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van dergelijke reacties. Bij ontwikkeling van symptomen van ernstige huidreacties (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorbereiding op allogene hematopoëtische stamceltransplantatie:

Ernstige beenmergsuppressie met pancytopenie is bij toepassing als conditioneringsbehandeling voor alloHSCT het gewenste therapeutische effect. Controleer regelmatig het bloedbeeld totdat het hematopoëtische systeem is hersteld. Overweeg bij ernstige neutropenie profylactische behandeling van (bacteriële, virale of fungale) infectie.

Orale mucositis, waaronder zeer ernstige gevallen, komt zeer vaak voor. Neem maatregelen om de ernst en duur van mucositis te beperken (bv. gebruik van topische antimicrobiële middelen, mucosaprotectiva, ijs en een goede mondhygiëne).

Convulsies bij zuigelingen: controleer zuigelingen ≤ 4 maanden met primaire immunodeficiëntie op tekenen van neurologische bijwerkingen vanwege een mogelijk toegenomen kans op convulsies.

Luierdermatitis kan optreden bij jonge kinderen, als gevolg van uitscheiding van treosulfan in de urine. Verschoon de luier regelmatig tijdens de eerste 6–8 uur na elke toediening.

Toepassing bij ovariumcarcinoom:

Beenmergsuppressie is bij de toepassing ovariumcarcinoom de dosisbeperkende bijwerking. Bepaal tijdens de behandeling iedere week het algemeen bloedbeeld, inclusief Hb, leukocyten en trombocyten. Circa 28 dagen na toediening bereikt het aantal leuko- en trombocyten gewoonlijk weer de uitgangswaarde. Controleer vanaf de derde kuur vaker in verband met het cumulatieve remmende effect op het beenmerg, met name indien combinatietherapie wordt toegepast zoals radiotherapie.

Bij optreden van allergische alveolitis of longfibrose, de behandeling definitief staken.

Vanwege de kans op hemorragische cystitis de patiënt adviseren om tot 24 uur na toediening meer te drinken.

Beide indicaties:

Voorzichtig injecteren om extravasatie met plaatselijk pijn en weefselbeschadiging te voorkomen. Bij optreden van extravasatie algemene veiligheidsmaatregelen treffen.

Vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beenmergtoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig gedurende ten minste 6 weken na een dosis het volledig bloedbeeld controleren. De daling van de bloedcellen begint doorgaans 7–14 dagen na toediening, het herstel 42–56 dagen na toediening. Bij een verlaagd aantal bloedcellen (meetpunt de nadir) zonodig de dosis uitstellen en/of aanpassen, zie ook de rubriek Doseringen. De beenmergtoxiciteit is cumulatief. Herhaaldoses mogen niet vaker dan om de 6 weken worden gegeven.

Voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling de lever- en nierfunctie controleren. Renale toxiciteit is zeldzaam, maar kan optreden bij cumulatieve doses < 1000 mg/m² lichaamsoppervlak.

Longtoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling longfunctieonderzoek verrichten en röntgenonderzoek van de borstkas uitvoeren. De toxiciteit bestaat o.a. uit longinfiltraten en/of longfibrose (incidentie tot 30%) en kan binnen 3 jaar ná behandeling optreden. Risicofactoren voor het optreden van longtoxiciteit zijn cumulatieve doses van 1200–1500 mg/m² lichaamsoppervlak, roken, reeds bestaande radiologische afwijkingen/luchtwegaandoeningen, sequentiële of gelijktijdige bestraling van de borstkas en contact met andere agentia die een longbeschadiging kunnen veroorzaken. Voorbeelden zijn een aanvangswaarde < 70% van de voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) of koolmonoxide-diffusiecapaciteit (DLCO). Bij patiënten die carmustine in de kinderjaren/adolescentie hebben gekregen, kan zeer vertraagd longtoxiciteit optreden, tot 17 jaar na toediening met een groot risico van overlijden. Gebruik bij kinderen (< 18 j.) is daarom gecontra-indiceerd. Andere manifestaties van longtoxiciteit zijn pneumonitis (cumulatieve dosis > 450 mg/m² lichaamsoppervlak) en interstitiële longziekte (cumulatieve dosis > 1400 mg/m²). Bij een conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT bestaat er bij vrouwen een verhoogd risico op longtoxiciteit, vooral bij een dosis van 600 mg/m². Het is niet bekend of dit verhoogde risico kan worden toegeschreven aan carmustine. Weeg bij patienten met risicofactoren voor longtoxiciteit het gebruik af tegen de risico's.

Misselijkheid en braken zijn ernstig en de kans hierop is groot bij doses > 250 mg/m² lichaamsoppervlak en matig bij ≤ 250 mg/m². Misselijkheid en braken beginnen doorgaans binnen 2–4 uur na toediening en duren ongeveer 4–6 uur. Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.

Alcohol: een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Dit kan schadelijk zijn bij o.a. alcoholisme. Langzaam toedienen, bv. gedurende een periode van 6 uur, kan de bijwerkingen van alcohol verminderen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vertraagde beenmergsuppressie is de meest frequente, meest ernstige dosisgerelateerde toxiciteit die meestal 4–6 weken na toediening optreedt en samen kan gaan met bloedingen en uitgebreide infecties. Leukopenie ontstaat meestal 5–6 weken na toediening, trombocytopenie meestal na 4 weken; beide houden meestal 1–2 weken aan. Controleer wekelijks het volledige bloedbeeld gedurende ten minste 6 weken na een dosis. De beenmergtoxiciteit van lomustine is cumulatief.

Longtoxiciteit zoals interstitiële pneumonie is gemeld na 6 maanden of langer na aanvang van een behandeling met cumulatieve doses; longfibrose is gemeld tot 17 jaar na behandeling. Controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling de longfunctie. De kans op longtoxiciteit neemt toe bij een uitgangswaarde van < 70% van de voorspelde vitale capaciteit (FVC) of diffusiecapaciteit voor CO (DL_CO).

Controleer in verband met mogelijke levertoxiciteit regelmatig de leverfunctie. De veiligheid en werkzaamheid bij een verminderde leverfunctie zijn niet vastgesteld.

Nierfunctie: lomustine en metabolieten worden voornamelijk renaal geklaard. Controleer regelmatig de nierfunctie. De veiligheid en werkzaamheid bij een verminderde nierfunctie zijn niet vastgesteld.

Kinderen: er zijn weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van kinderen < 18 jaar.

Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie Zwangerschap.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met treosulfan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen
Beenmergsuppressie, levernecrose, encefalomyelitis, interstitiële pneumonie.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met carmustine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Bendamustine is een alkylerend oncolyticum. Het werkingsmechanisme is voornamelijk gebaseerd op ‘cross-linking’ van enkel– en dubbelstrengs DNA door alkylering, waardoor DNA-matrixfuncties en DNA-synthese en -herstel verstoord worden. Er lijkt geen volledige kruisresistentie tussen bendamustine en andere alkylerende middelen, antracyclinen of rituximab te bestaan.

Kinetische gegevens

V _d	0,2–0,3 l/kg.
Eiwitbinding	> 95%.
Metabolisering	in de lever o.a. door CYP1A2 en door conjugatie met glutathion.
Eliminatie	als metabolieten en onveranderd, met de urine ca. 20% en met de gal.
T _1/2el	ca. 30 min.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Bifunctioneel alkylerend middel. Treosulfan is een prodrug, die in het lichaam spontaan wordt omgezet in o.a. een werkzaam mono-epoxide. Hecht zich met instabiele, reactieve alkylgroepen aan de basen in het DNA, waardoor kruisverbindingen worden gevormd binnen en tussen de DNA-ketens. Hiermee wordt de celcyclus geremd. Het immunosuppressieve effect wordt toegeschreven aan o.a. toxiciteit voor afweercellen, vermindering van de cellulariteit van primaire en lymfoïde organen en het voorkómen van een 'cytokinestorm' voorafgaand aan graft-versus-hostziekte (GVHD).

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,3–0,4 l/kg.
Overig	de penetratie in de bloed-hersenbarrière is beperkt.
Metabolisering	wordt in het lichaam spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een farmacologisch actieve mono-epoxide (S,S-EBDM) en een di-epoxide (S,S-DEB).
Eliminatie	25–40% onveranderd met de urine binnen 24 uur, waarvan 90% binnen de eerste 6 uur.
T _1/2el	ca. 2 uur; bij kinderen 1,3–1,6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Alkylerend middel. Carmustine is een nitroso-ureumverbinding die DNA en RNA alkyleert en zo verstorend werkt op de DNA- en RNA-synthese en op het DNA-herstel. Het werkt onafhankelijk van de celcyclusfase. Daarnaast reageert carmustine met lysineresten van enzymen (carbamoylering) zoals glutathionreductase; dit werkt mogelijk eveneens verstorend op het DNA-herstel. Carmustine is evenals andere nitroso-ureumverbindingen niet stabiel in waterige oplossingen en valt spontaan uiteen in reactieve tussenproducten die eveneens alkylerende en carbamoylerende eigenschappen bezitten. Het is waarschijnlijk dat deze tussenproducten bijdragen aan het antitumoreffect.

Kinetische gegevens

Overig	bij fysiologische pH is carmustine zeer lipofiel. Passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	in waterige oplossingen (ook bij fysiologische pH) valt carmustine spontaan snel uiteen in reactieve tussenproducten.
Eliminatie	vnl. met de urine als metabolieten: na toediening 60–70% in 96 uur. Ca. 10% als CO₂ via de ademhaling.
T _1/2	ca. 18–69 min.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Alkylerend oncolyticum, behorend tot de nitrosureumderivaten. Lomustine (Chlorethyl-Cyclohexyl-Nitroso-Urea, CCNU) is in vet oplosbaar en zwak geïoniseerd bij een fysiologische pH. De werking komt voornamelijk tot stand via de actieve metabolieten. Waarschijnlijk treedt remming op van zowel de DNA- als de RNA-synthese. Er is geen kruisresistentie waargenomen met andere alkylerende oncolytica, met uitzondering van andere nitrosureumderivaten.

Kinetische gegevens

F	ca. 70%.
T _max	1–4 uur (metabolieten).
Overig	Sterk lipofiel. Passeert de bloed-hersenbarrière. Penetreert goed in hersenweefsel (ca. 30 min na resorptie).
Overig	Sommige metabolieten doorlopen een enterohepatische kringloop.
Metabolisering	uitgebreid, snel tot o.a. actieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine, ca. 60% na 48 uur (metabolieten).
T _1/2	24–48 uur (metabolieten).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd