Samenstelling

Carmustine XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 100 mg
Verpakkingsvorm: met solvens 3 ml

Het solvens bestaat uit 3 ml watervrij ethanol (= 2,37 g). Na reconstitutie en verdunning is de concentratie 3,3 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Leukeran XGVS Aspen Netherlands bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 2 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Trecondi XGVS Lamepro bv

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 1000 mg, 5000 mg

Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.

Treosulfan XGVS Medac, Gesellschaft fur klinische spezialpreparate mbH

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 1000 mg, 5000 mg

Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.

Treosulfan XGVS Tillomed Pharma GmbH

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 5000 mg

Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van gliomen staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van Hodgkinlymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van carmustine daarbij.

Advies

Voor de behandeling van Hodgkinlymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van ovariumcarcinoom staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van ziekte van Waldenström (pdf 0,2 MB, 2012) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn, met de plaats van chloorambucil daarbij.

Advies

Zie voor informatie over allogene stamceltransplantaties: vademecum hematologie.

Zie voor de behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op oncoline (2018).

Indicaties

Maligniteiten in het CZS

glioblastoom
hersenstamglioom
medulloblastoom
astrocytoom
ependymoon
hersenmetastasen

Hematologische maligniteiten (secundaire behandeling)

Hodgkinlymfoom
non-Hodgkinlymfoom

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT)

Conditionerende behandeling voorafgaand aan een autologe HPCT bij de behandeling van maligne hematologische aandoeningen (Hodgkin- en non-Hodgkinlymfoom).

Indicaties

Hodgkin-lymfoom.
Non-Hodgkinlymfoom.
Chronische lymfatische leukemie.
Ziekte van Waldenström.

Indicaties

Trecondi

Als onderdeel van een conditioneringsbehandeling voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) in combinatie met fludarabine bij volwassenen met maligne of niet maligne aandoeningen, en bij kinderen ≥ 1 maand met maligne aandoeningen.

Treosulfan Medac

Palliatieve behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom FIGO-stadium II–IV, wanneer chemotherapie die platina bevat, is gecontra-indiceerd.

Treosulfan Tillomed

Palliatieve behandeling van gevorderd ovariumcarcinoom na ten minste één standaardkuur.

Dosering

Profylaxe voor misselijkheid en braken wordt aanbevolen.

Klap alles open Klap alles dicht

Maligniteiten in het CZS, hematologische maligniteiten:

Volwassenen:

Algemene richtlijn monotherapie: bij nog niet eerder behandelde patiënten: i.v. 150–200 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 weken óf 75–100 mg/m² op twee opeenvolgende dagen, elke 6 weken. De behandeling staken indien de werkzaamheid onvoldoende is of de therapie niet wordt verdragen. In combinatietherapie gelden andere doseringen afhankelijk van de soort kuur.

Conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT

Volwassenen

In combinatie met andere chemotherapie: i.v. 300-600 mg/m² lichaamsoppervlak.

Ouderen (> 65 j): start in verband met mogelijke comorbiditeit met een dosis aan de lage kant van het dosisbereik.

Verminderde nierfunctie: pas zonodig de dosis aan op basis van toxiciteit. Gebruik bij een ernstige (terminale) nierfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Ernstige bijwerkingen: bij zowel monotherapie als combinatietherapie: bij een aantal leukocyten 2–3 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten 25–75 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 70% van de voorafgaande dosis; bij een aantal leukocyten < 2 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten < 25 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 50% van de voorafgaande dosis.

Toedieningsinformatie: na reconstitutie onmiddellijk verdunnen met 500 ml van een NaCl-oplossing 0,9% of een glucose-oplossing 5% en daarna gedurende 1–2 uur i.v. toedienen via een pvc-vrije infuusset van polytheen (PE). Infusie binnen één uur kan intense pijn geven en een branderig gevoel op de infusieplaats. Wees alert op extravasatie.

Dosering

Ter preventie van hyperurikemie en uraatnefropathie door omvangrijke cellysis bij een groot tumorvolume of hoge concentraties circulerende maligne cellen zorgen voor een ruime diurese en alkaliseren van de urine; zonodig allopurinol of rasburicase geven.

Klap alles open Klap alles dicht

Hodgkinlymfoom:

Volwassenen en kinderen:

Chloorambucil wordt bij deze indicatie in combinatietherapie toegepast. De dosering is afhankelijk van het gekozen behandelschema.

Non–Hodgkin lymfoom:

Volwassenen en kinderen:

Monotherapie: 0,1–0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 4 tot 8 weken, gevolgd door een onderhoudsdosis, waarbij óf de dagdosis wordt gereduceerd óf de kuren intermitterend worden voortgezet.

Combinatietherapie: De dosering is afhankelijk van het gekozen behandelschema.

Chronische lymfatische leukemie:

Volwassenen:

Dagelijkse therapie: 0,07–0,1 mg/kg lichaamsgewicht/dag.

Intermitterende hoge–dosistherapie: max. 15 mg/dag.

Ziekte van Waldenström:

Volwassenen:

6–12 mg/dag totdat leukopenie optreedt; daarna 2–8 mg/dag voor onbepaalde tijd.

Bij lymfatisch infiltraat van het beenmerg of bij hypoplastisch beenmerg is de maximale dosis 0,1 mg/kg/dag.

Bij ouderen: indien mogelijk met de laagste dosering starten en zorgvuldig titreren.

Bij verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig.

Bij verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsadvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Bij ernstig verminderde leverfunctie wordt wel een verlaging van de dosis aanbevolen (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Toedieningsinformatie: de tabletten met water op een lege maag innemen, minimaal één uur vóór of drie uur na de maaltijd.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

AlloHSCT bij een maligne aandoening:

Volwassenen (incl. ouderen):

Trecondi: 10 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v. -infusie gedurende 2 uur, op dag -4 tot en met -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30 g/m².

Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag -6 tot en met -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag -4 tot en met -2 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.

Kinderen ≥ 1 maand:

Trecondi: 10 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak ≤ 0,5 m²), 12 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak 0,5–1,0 m²) of 14,0 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak >1,0 m²) als i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag -6 tot en met -4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30–42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.

Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag -7 tot en met -3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag -7 tot en met -3 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.

Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0), zie voor meer informatie thiotepa.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.

AlloHSCT bij een niet-maligne aandoening:

Volwassenen (incl. ouderen):

Trecondi: 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag -6 tot en met -4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.

Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag -7 tot en met -3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag -6 tot en met -4 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.

Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag -2 voorafgaand aan HSCT (dag 0), zie voor meer informatie thiotepa.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.

Ovariumcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Treosulfan Medac en Tillomed: 5–8 g/m² lichaamsoppervlak via i.v.-infusie gedurende 15–30 minuten. Iedere 3–4 weken herhalen, max. 6 kuren of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij de eerstvolgende kuur kan de dosis met 1 g/m² worden verhoogd wanneer tijdens de behandeling het aantal leukocyten > 3,5 × 10⁹/l en het aantal trombocyten > 100 × 10⁹/l is gebleven.

Treosulfan Tillomed in combinatie met cisplatine: 5 g/m² lichaamsoppervlak via i.v.-infusie gedurende 15–30 minuten. Iedere 3–4 weken herhalen. De behandelduur is meestal 6 kuren, of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlaging bij leuko- en/of trombocytopenie: verlaag bij de volgende toediening de dosis met 1 g/m² wanneer het aantal leukocyten tot < 1 × 10⁹/l of het aantal trombocyten tot < 25 × 10⁹/l is gedaald. Stel een volgende toediening 1 week uit wanneer 3 weken na de laatste toediening het aantal leukocyten < 3,5 × 10⁹/l of het aantal trombocyten < 100 × 10⁹/l is; indien de waarden hierna onveranderd zijn de volgende dosis verlagen naar 6 g/m² bij monotherapie of naar 3 g/m² in combinatie met cisplatine.

Verminderde nierfunctie: in het algemeen geen dosisaanpassing nodig. Bloedtelling extra zorgvuldig monitoren, en zo nodig op basis hiervan de dosering aanpassen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypotensie (bij hoge doses, door oplosmiddel ethanol). Pneumonitis, interstitiële fibrose (vooral bij langdurige behandeling en cumulatieve dosis). Ernstige misselijkheid en braken. Hoofdpijn, duizeligheid, ataxie. Rode conjunctiva, wazig zien door retinale bloeding. Dermatitis, hyperpigmentatie (bij huidcontact). Flebitis. Beenmergsuppressie.

Vaak (1–10%): stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Flushing, alopecia, reactie op de infusieplaats. Encefalopathie (bij hoge doses). (Secundaire) acute leukemie. Stijging ASAT, AF en serumbilirubine. Anemie, beenmergdysplasie (na langdurige behandeling).

Zelden (0,01–0,1%): veneuze occlusie (hoge doses). Niertoxiciteit. Gynaecomastie.

Verder zijn gemeld: myalgie, insulten, status epileticus. Neutropene enterocolitis. Onvruchtbaarheid. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.

Bij toediening in de halsslagader (experimenteel): oculaire toxiciteit.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie (leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie), gewoonlijk reversibel indien chloorambucil vroegtijdig wordt gestopt.

Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen zoals mondulceraties, misselijkheid, braken en diarree. Convulsies bij kinderen met nefrotisch syndroom. Anemie, bij langdurig gebruik acute secundaire hematologische maligniteiten (in het bijzonder leukemie en myelodysplastisch syndroom).

Soms (0,1-1%): huiduitslag.

Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria en angio-oedeem. Koorts. Focale en/of gegeneraliseerde insulten bij kinderen en volwassenen (bij dagelijkse therapeutische doses of bij intermitterende hoge-dosistherapie). Hepatotoxiciteit, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Zeer zelden (< 0,01%): (ernstige) interstitiële longfibrose (bij CLL na langdurige behandeling; reversibel na staken therapie), interstitiële pneumonie. Bewegingsstoornissen met tremor, spiertrekkingen en myoklonie (in afwezigheid van convulsies), perifere neuropathie. Steriele cystitis. Irreversibel beenmergfalen.

Verder zijn gemeld: ovariële suppressie en amenorroe, azoöspermie (bij ≥ 400 mg). Chloorambucil kan chromosoomafwijkingen veroorzaken.

Bijwerkingen

Voorbereiding op hematopoëtische stamceltransplantatie, in combinatie met fludarabine:

Zeer vaak (> 10%): infecties (bacterieel, viraal, fungaal). Misselijkheid, braken, buikpijn, mucositis, stomatitis, diarree. Vermoeidheid, asthenie, lethargie. Verhoogd bilirubine, beenmergdepressie incl. pancytopenie, febriele neutropenie.

Vaak (1-10%): hartaritmieën (bv. artriumfibrillatie, sinusaritmie). Hypertensie, bloedneus, overmatig blozen. Sepsis. Dyspneu. Gastritis, dyspepsie, obstipatie, dysfagie, orale pijn. Maculopapuleuze huiduitslag, purpura, erytheem, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, jeuk, alopecia. Acute nierschade, hematurie. Slapeloosheid. Koorts, koude rillingen, oedeem. Hoofdpijn, duizeligheid. Pijn in de ledematen, rugpijn, botpijn, artralgie, myalgie. Verminderde eetlust, gewichtsverandering. Allergische reactie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, γ-GT, alkalische fosfatase (AF), C-reactieve proteïne. Bij kinderen tevens exfoliatieve dermatitis.

Soms (0,1-1%): hypotensie, hematoom. Pneumonitis, pleurale effusie, farynxontsteking, strottenhoofdontsteking, pijn in het strottenhoofd, hik. hoesten. Mondbloeding, abdominale distensie, oesofageale of gastro-intestinale pijn, droge mond. Erythema multiforme, acneïforme dermatitis, huiduitslag, hyperhidrose. Verwardheid. Perifere neuropathie. Veno-occlusieve leverziekte, hepatotoxiciteit. Niet-cardiale pijn op de borst. Hyperglykemie.

Verder zijn gemeld: hartstilstand, hartfalen, myocardinfarct, pericardeffusie. Embolie, bloeding. Septische shock. Encefalopathie, intracraniële bloeding, extrapiramidale symptomen, syncope, paresthesie. Agitatie. Hypoxie, dysfonie, keelpijn. Gastro-intestinale bloeding, neutropene colitis, oesofagitis, anale ontsteking, mondulceratie. Nierfalen, cystitis, dysurie. Leverfalen, vergrote lever, leverpijn. Spierzwakte. Gegeneraliseerd erytheem, dermatitis, huidulcus, huidnecrose, geelbruine verkleuring van de huid, droge huid. Droge ogen. Reactie op de injectieplaats. Secundaire maligniteiten. Acidose, gestoorde glucosetolerantie, elektrolytenevenwichtsstoornis. Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, lactaatdehydrogenase (LDH). Bij kinderen tevens capillaire-leksyndroom, convulsies, bulleuze dermatitis, luierdermatitis, conjunctivale bloeding, scrotaal erytheem, alkalose, hypomagnesiëmie.

Bij ovariumcarcinoom:

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken. Alopecia, bronskleurige huidpigmentatie. Beenmergdepressie incl. leukocytopenie, trombocytopenie, anemie.

Vaak (1-10%): infecties (bacterieel, mycotisch, viraal).

Soms (0,1-1%): secundaire maligniteiten (acute niet-lymfatische leukemie, myeloom, myeloproliferatieve stoornis, myelodysplastisch syndroom).

Zelden (0,1-0,01%): allergische reacties. Pancytopenie.

Zeer zelden (< 0,01%): sepsis. Ziekte van Addison, hypoglykemie. Paresthesie. Cardiomyopathie. Pneumonie, alveolitis, longfibrose. Urticaria, erytheem, scleroedeem, verergering van psoriasis. Icterus, verhoogde leverfunctieparameters. Cystitis met bloedverlies. Griepachtige verschijnselen, pijn op de injectieplaats (bij extravasatie).

Interacties

Anti-epileptica zoals fenytoïne kunnen minder werkzaam worden.

Combinatie met cimetidine vergroot de toxiciteit van carmustine.

Wees voorzichtig met de immunisatie met levende vaccins, vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.

Een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Vanwege toxische reacties op de alcohol niet combineren met disulfiram of metronidazol.

De digoxinespiegel kan mogelijk verlagen.

Combinatie met melfalan vergroot de kans op pulmonale toxiciteit.

Interacties

Vaccinatie met levende vaccins ontraden in verband met meer kans op (ernstige) infecties. De respons op levende en geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Interacties

Vaccinatie met levende vaccins is gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infectie bij alloHSCT. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken. Op grond van het werkingsmechanisme kan schadelijkheid worden verwacht.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Carmustine kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma. Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten die een kinderwens hebben.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, nierafwijkingen). Chloorambucil is een cytotoxische stof en daarom potentieel teratogeen.
Advies: Gebruik tijdens het eerste trimester ontraden; tijdens het 2^e en 3^e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Ovariële suppressie en azoöspermie (dosisafhankelijk en soms reversibel) zijn gemeld na behandeling met chloorambucil. Raad een vrouw of man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van respectievelijk eicellen of sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat treosulfan tot irreversibele verminderde fertiliteit kan leiden. Bij premenopauzale vrouwen kan treosulfan leiden tot ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien het lipofiele karakter van carmustine en het werkingsmechanisme is een nadelig effect bij de zuigeling niet uit te sluiten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Chloorambucil wordt oraal opgenomen; schadelijke effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik ontraden bij de toepassing voorbereiding alloHSCT, gebruik is gecontra-indiceerd bij de toepassing ovariumcarcinoom.

Contra-indicaties

ernstige beenmergsuppressie (aantal leukocyten ≤ 4 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l);
ernstige (terminale) nierfunctiestoornis;
kinderen (< 18 jaar) in verband met longtoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Voorbereiding op allogene hematopoëtische stamceltransplantatie:

actieve infectieziekte die niet onder controle is;
ernstige verminderde nier- of leverfunctie;
ernstige hart- of longfunctiestoornis;
Fanconi-anemie en andere stoornissen in het DNA-herstel.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Toepassing bij ovariumcarcinoom:

al bestaande, ernstige beenmergdepressie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beenmergtoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig gedurende ten minste 6 weken na een dosis het volledig bloedbeeld controleren. De daling van de bloedcellen begint doorgaans 7–14 dagen na toediening, het herstel 42–56 dagen na toediening. Bij een verlaagd aantal bloedcellen (meetpunt de nadir) zonodig de dosis uitstellen en/of aanpassen, zie ook de rubriek Doseringen. De beenmergtoxiciteit is cumulatief. Herhaaldoses mogen niet vaker dan om de 6 weken worden gegeven.

Voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling de lever- en nierfunctie controleren. Renale toxiciteit is zeldzaam, maar kan optreden bij cumulatieve doses < 1000 mg/m² lichaamsoppervlak.

Longtoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling longfunctieonderzoek verrichten en röntgenonderzoek van de borstkas uitvoeren. De toxiciteit bestaat o.a. uit longinfiltraten en/of longfibrose (incidentie tot 30%) en kan binnen 3 jaar ná behandeling optreden. Risicofactoren voor het optreden van longtoxiciteit zijn cumulatieve doses van 1200–1500 mg/m² lichaamsoppervlak, roken, reeds bestaande radiologische afwijkingen/luchtwegaandoeningen, sequentiële of gelijktijdige bestraling van de borstkas en contact met andere agentia die een longbeschadiging kunnen veroorzaken. Voorbeelden zijn een aanvangswaarde < 70% van de voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) of koolmonoxide-diffusiecapaciteit (DLCO). Bij patiënten die carmustine in de kinderjaren/adolescentie hebben gekregen, kan zeer vertraagd longtoxiciteit optreden, tot 17 jaar na toediening met een groot risico van overlijden. Gebruik bij kinderen (< 18 j.) is daarom gecontra-indiceerd. Andere manifestaties van longtoxiciteit zijn pneumonitis (cumulatieve dosis > 450 mg/m² lichaamsoppervlak) en interstitiële longziekte (cumulatieve dosis > 1400 mg/m²). Bij een conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT bestaat er bij vrouwen een verhoogd risico op longtoxiciteit, vooral bij een dosis van 600 mg/m². Het is niet bekend of dit verhoogde risico kan worden toegeschreven aan carmustine. Weeg bij patienten met risicofactoren voor longtoxiciteit het gebruik af tegen de risico's.

Misselijkheid en braken zijn ernstig en de kans hierop is groot bij doses > 250 mg/m² lichaamsoppervlak en matig bij ≤ 250 mg/m². Misselijkheid en braken beginnen doorgaans binnen 2–4 uur na toediening en duren ongeveer 4–6 uur. Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.

Alcohol: een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Dit kan schadelijk zijn bij o.a. alcoholisme. Langzaam toedienen, bv. gedurende een periode van 6 uur, kan de bijwerkingen van alcohol verminderen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: het bloedbeeld regelmatig controleren i.v.m. beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapievrije interval nodig zijn. Onderbreking van de therapie bij de eerste tekenen van daling van het aantal neutrofielen is niet noodzakelijk, maar er moet rekening mee worden gehouden dat de daling zich na een dosis 10 dagen of langer kan voortzetten. Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op beenmergdepressie. Wees zeer voorzichtig bij recente behandeling met radiotherapie.

Bij een verminderde leverfunctie controleren op tekenen en symptomen van toxiciteit. Chloorambucil wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; overweeg een verlaging van de dosering bij ernstig verminderde leverfunctie, er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om een specifiek doseeradvies te geven.

Het vergrote risico van acute secundaire hematologische maligniteiten afwegen tegen het te verwachten therapeutisch resultaat. Bij langdurige adjuvante behandeling met chloorambucil bij ovariumcarcinoom is er bij een deel van de patiënten meer kans op acute myeloïde leukemie.

Vanwege meer kans op convulsies voorzichtig zijn bij een anamnese van convulsies, bij hoge pulsdoseringskuren of bij kinderen met nefrotisch syndroom.

Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorbereiding op allogene hematopoëtische stamceltransplantatie:

Ernstige beenmergsuppressie met pancytopenie is bij toepassing als conditioneringsbehandeling voor alloHSCT het gewenste therapeutische effect. Controleer regelmatig het bloedbeeld totdat het hematopoëtische systeem is hersteld. Overweeg bij ernstige neutropenie profylactische behandeling van (bacteriële, virale of fungale) infectie.

Orale mucositis, waaronder zeer ernstige gevallen, komt zeer vaak voor. Neem maatregelen om de ernst en duur van mucositis te beperken (bv. gebruik van topische antimicrobiële middelen, mucosaprotectiva, ijs en een goede mondhygiëne).

Convulsies bij zuigelingen: controleer zuigelingen ≤ 4 maanden met primaire immunodeficiëntie op tekenen van neurologische bijwerkingen vanwege een mogelijk toegenomen kans op convulsies.

Luierdermatitis kan optreden bij jonge kinderen, als gevolg van uitscheiding van treosulfan in de urine. Verschoon de luier regelmatig tijdens de eerste 6–8 uur na elke toediening.

Toepassing bij ovariumcarcinoom:

Beenmergsuppressie is bij de toepassing ovariumcarcinoom de dosisbeperkende bijwerking. Bepaal tijdens de behandeling iedere week het algemeen bloedbeeld, inclusief Hb, leukocyten en trombocyten. Circa 28 dagen na toediening bereikt het aantal leuko- en trombocyten gewoonlijk weer de uitgangswaarde. Controleer vanaf de derde kuur vaker in verband met het cumulatieve remmende effect op het beenmerg, met name indien combinatietherapie wordt toegepast zoals radiotherapie.

Bij optreden van allergische alveolitis of longfibrose, de behandeling definitief staken.

Vanwege de kans op hemorragische cystitis de patiënt adviseren om tot 24 uur na toediening meer te drinken.

Beide indicaties:

Voorzichtig injecteren om extravasatie met plaatselijk pijn en weefselbeschadiging te voorkomen. Bij optreden van extravasatie algemene veiligheidsmaatregelen treffen.

Vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen
Beenmergsuppressie, levernecrose, encefalomyelitis, interstitiële pneumonie.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met carmustine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met chloorambucil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met treosulfan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Alkylerend middel. Carmustine is een nitroso-ureumverbinding die DNA en RNA alkyleert en zo verstorend werkt op de DNA- en RNA-synthese en op het DNA-herstel. Het werkt onafhankelijk van de celcyclusfase. Daarnaast reageert carmustine met lysineresten van enzymen (carbamoylering) zoals glutathionreductase; dit werkt mogelijk eveneens verstorend op het DNA-herstel. Carmustine is evenals andere nitroso-ureumverbindingen niet stabiel in waterige oplossingen en valt spontaan uiteen in reactieve tussenproducten die eveneens alkylerende en carbamoylerende eigenschappen bezitten. Het is waarschijnlijk dat deze tussenproducten bijdragen aan het antitumoreffect.

Kinetische gegevens

Overig	bij fysiologische pH is carmustine zeer lipofiel. Passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	in waterige oplossingen (ook bij fysiologische pH) valt carmustine spontaan snel uiteen in reactieve tussenproducten.
Eliminatie	vnl. met de urine als metabolieten: na toediening 60–70% in 96 uur. Ca. 10% als CO₂ via de ademhaling.
T _1/2	ca. 18–69 min.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Alkylerend oncolyticum, stikstofmosterdderivaat. Zowel chloorambucil als de actieve metaboliet fenylazijnzuurmosterd zijn verantwoordelijk voor de oncolytische werking. Door binding aan het DNA worden bruggen gevormd, zowel binnen in een streng als tussen strengen DNA. Hierdoor wordt de celdeling tegengegaan. Chloorambucil induceert tevens accumulatie van cytosolisch p53 en de hierop volgende activering van apoptosepromotor Bax, met als gevolg cellulaire apoptose. Chloorambucil heeft tevens immunosuppressieve eigenschappen.

Kinetische gegevens

Resorptie	voedselinname vertraagt en vermindert de resorptie.
Overig	F = 70–100%.
T _max	0,25–2 uur (chloorambucil), 1–3 uur (belangrijkste metaboliet, PAAM).
V _d	0,14–0,24 l/kg.
Overig	tevens covalente binding aan erytrocyten.
Eiwitbinding	98%.
Metabolisering	grotendeels in de lever door o.a. β-oxidatie tot het actieve fenylazijnzuurmosterd (PAAM), tevens hydroxylering en glutathionconjugatie. Ook PAAM wordt verder afgebroken tot monohydroxy- en dihydroxyderivaten.
Eliminatie	vnl. met de urine (chloorambucil, PAAM), waarvan < 1% onveranderd chloorambucil of PAAM .
T _1/2el	ca. 1½ uur (chloorambucil, PAAM).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Bifunctioneel alkylerend middel. Treosulfan is een prodrug, die in het lichaam spontaan wordt omgezet in o.a. een werkzaam mono-epoxide. Hecht zich met instabiele, reactieve alkylgroepen aan de basen in het DNA, waardoor kruisverbindingen worden gevormd binnen en tussen de DNA-ketens. Hiermee wordt de celcyclus geremd. Het immunosuppressieve effect wordt toegeschreven aan o.a. toxiciteit voor afweercellen, vermindering van de cellulariteit van primaire en lymfoïde organen en het voorkómen van een 'cytokinestorm' voorafgaand aan graft-versus-hostziekte (GVHD).

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,3–0,4 l/kg.
Overig	de penetratie in de bloed-hersenbarrière is beperkt.
Metabolisering	wordt in het lichaam spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een farmacologisch actieve mono-epoxide (S,S-EBDM) en een di-epoxide (S,S-DEB).
Eliminatie	25–40% onveranderd met de urine binnen 24 uur, waarvan 90% binnen de eerste 6 uur.
T _1/2el	ca. 2 uur; bij kinderen 1,3–1,6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd