darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
abacavir/lamivudine/zidovudine
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine
emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine
Samenstelling
Symtuza
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Abacavir/lamivudine/zidovudine
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Trizivir
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Eviplera
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg en rilpivirine (als hydrochloride) 25 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Odefsey
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg, rilpivirine (als hydrochloride) 25 mg en tenofoviralafenamide (als fumaraat) 25 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Gezien de lagere virologische effectiviteit van een tripel-NRTI regime wordt de combinatie abacavir/lamivudine/zidovudine afgeraden als behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Daarnaast worden oudere NRTI’s, zoals zidovudine, niet langer aangeraden vanwege een hoge incidentie van ernstige toxiciteit.
Aan de vergoeding van abacavir/lamivudine/zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van rilpivirine-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege mogelijke exacerbatie van psychiatrische symptomen.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Het komt dan wel alleen in aanmerking bij een HIV-RNA < 100.000 kopieën/ml en een aantal CD4+cellen > 200 cellen/mm³.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van HIV-geïnfecteerde volwassenen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van volwassenen met een HIV-1-infectie zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen de klasse van NNRTI's, emtricitabine of tenofovir, én met een 'viral load' ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg:
- Behandeling van een HIV-1-infectie zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen de klasse van NNRTI's, emtricitabine of tenofovir, én met een 'viral load' ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
1 tablet 1×/dag. Als patiënten al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ontvangen moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden: géén darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's*) én met een HIV-1 RNA-waarde in het plasma < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100× 10 6 CD4+ cellen/liter. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Verminderde nierfunctie: Bij een (geschatte, Cockcroft-Gault; eGFR) creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Bij een eGFR < 30 ml/min niet gebruiken, of staken als deze tijdens de behandeling onder dit niveau daalt.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), echter wel voorzichtig toepassen omdat de componenten darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht en daarom gecontra-indiceerd.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
Doseringen
Bij alle patiënten voor aanvang van de behandeling screenen op het HLA-B*5701 allel, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-infectie
Volwassenen
Eén tablet 2×/dag.
In de eerste 6–8 weken de behandeling met abacavir, lamivudine en zidovudine in losse combinatie (afzonderlijk) starten.
Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) nauwkeurig controleren, inclusief de abacavir-plasmaconcentratie, waar mogelijk. Dit combinatiepreparaat wordt niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis wegens gebrek aan klinische gegevens over de toepassing daarbij, tenzij het gebruik noodzakelijk wordt geacht.
Verminderde nierfunctie: Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) overstappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen voor dosisverlaging; dit omdat de plasmaspiegels van lamivudine en zidovudine stijgen door een verminderde klaring. Bij een mildere nierfunctiestoornis is initieel geen dosisaanpassing nodig. Bij een aanhoudende creatinineklaring van 30–49 ml/min kan de blootstelling aan lamivudine wel toenemen (met een factor 1,6–3,3× t.o.v. bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min); controleer op bijwerkingen van lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, verlaag de dosering van lamivudine door over te stappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen, zie lamivudine, zidovudine en abacavir.
Bij anemie (Hb < 5,6 mmol/l) en/of neutropenie (aantal neutrofielen < 1,0 × 10 9/l): met de afzonderlijke geneesmiddelen (losse combinatie) lager doseren. Niet gebruiken bij een Hb-gehalte < 4,7 mmol/liter of een aantal neutrofielen < 0,75 × 10 9/liter; zie rubriek Contra-indicaties.
Ouderen
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar om een dosisaanpassing te bepalen. Wees alert op met de leeftijd samenhangende veranderingen in nierfunctie en hematologische parameters, omdat mogelijk met de afzonderlijke geneesmiddelen (lager) gedoseerd moet worden.
Toediening: De tablet kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Meer (doseer)informatie:
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1 infectie
Volwassenen
1 tablet 1×/dag tijdens de maaltijd. Als aanpassing van de dosis is vereist, dient doorgaans te worden overgegaan op doseren met de afzonderlijke stoffen.
Verminderde nierfunctie: Op basis van relatief weinig gegevens is geen dosisaanpassing nodig bij een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50–80 ml/min), echter de veiligheid op de lange termijn is onvoldoende onderzocht. Bij een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min): doseren met de afzonderlijke stoffen.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een milde of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9), Eviplera wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) vanwege onvoldoende gegevens over de toepassing hierbij.
Bij gelijktijdig gebruik van de CYP3A4-inductor rifabutine: Volgens de fabrikant een extra tablet rilpivirine van 25 mg gelijktijdig innemen met Eviplera. Zie ook het advies van de University of Liverpool (zie rubriek Interacties) over het gelijktijdig gebruik.
Ouderen (≥ 65 jaar): Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.
Bij braken binnen 4 uur na inname, een nieuwe tablet met een maaltijd innemen. Als de patiënt ná 4 uur na inname braakt, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.
Vergeten dosis: Deze kan volgens de fabrikant binnen 12 uur alsnog zo snel mogelijk met een maaltijd worden ingenomen; na 12 uur de gemiste dosis niet meer innemen, en doorgaan met het gebruikelijke schema.
Toediening: De tablet in zijn geheel innemen tijdens de maaltijd.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Odefsey® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen (≥ 12 jaar en lichaamsgewicht ≥ 35 kg)
1 tablet 1×/dag tijdens de maaltijd. Als dosisaanpassing is vereist, dient doorgaans te worden overgegaan op doseren met de afzonderlijke stoffen.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees wel voorzichtig met de toepassing bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis omdat niet uitgesloten kan worden dat de blootstelling aan farmacologisch actief, ongebonden rilpivirine hierbij toeneemt. De combinatie is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); het gebruik hierbij wordt niet aanbevolen.
Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Het gebruik vermijden bij een creatinineklaring < 30 ml/min; staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring tijdens de behandeling daalt onder deze waarde.
Hemodialyse: Bij volwassenen met een terminale nieraandoening, is geen dosisaanpassing nodig bij chronische hemodialyse. Op de dagen van dialyse, toedienen ná de hemodialysesessie. Gegevens over toepassing bij kinderen (< 18 jaar) met een terminale nieraandoening ontbreken.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Braken: Wanneer de patiënt binnen 4 uur na inname overgeeft, moet hij een nieuwe tablet met wat voedsel innemen. Als hij ná 4 uur na inname overgeeft, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.
Vergeten dosis
- Volgens de fabrikant kan binnen 12 uur de dosis alsnog zo snel mogelijk met een maaltijd worden ingenomen, daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Ná 12 uur de gemiste dosis niet meer innemen, en doorgaan met het gebruikelijke schema.
- Volgens de NVHB-richtlijn een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht wanneer dit bemerkt wordt; eventueel een dubbele dosis bij het volgende gebruikelijke tijdstip innemen en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Deze informatie komt van de pagina Adviezen m.b.t inname van anti-hiv middelen bij vergeten van slikmoment van de NVHB-richtlijn HIV.
Toediening: Neem de tablet heel in tijdens de maaltijd; vanwege de bittere smaak niet breken, kauwen of fijnmalen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.
Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.
Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.
Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties bij gebruik van abacavir treden op bij circa 5% van de patiënten, vooral bij dragers van HLA-B*5701; sommige zijn levensbedreigend; fatale afloop is gemeld. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties is sprake van koorts en/of (gewoonlijk maculopapuleuze of urticariële) huiduitslag; andere frequent waargenomen symptomen zijn maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree of buikpijn), dyspneu, hoesten, hoofdpijn, spierpijn, gestegen leverfunctietesten, lethargie of malaise. Andere overgevoeligheidsreacties zijn onder andere hypotensie, anafylaxie, ARDS, respiratoir falen, hepatitis, lever- en nierfalen, gewrichtspijn, paresthesieën, oedeem, conjunctivitis, zweren in de mond, lymfadenopathie, lymfopenie en stijgingen van CK en creatinine. Overgevoeligheidsreacties treden met name op binnen de eerste 6 weken na begin van de therapie.
Andere bijwerkingen zoals deze kunnen voorkomen:
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Hoofdpijn.
Vaak (1–10%): braken, buikpijn en diarree. Duizeligheid, slapeloosheid, anorexie. Koorts, lethargie, vermoeidheid, malaise. Spierpijn, gewrichtspijn, andere spieraandoeningen. Hoesten, neusklachten, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen. Huiduitslag (zonder systemische symptomen), alopecia. Verhoogde bloedspiegels van leverenzymen en bilirubine. Anemie, leukopenie en neutropenie.
Soms (0,1–1%): dyspneu. Gegeneraliseerde pijn en asthenie, myopathie. Flatulentie. Jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie met beenmerghypoplasie.
Zelden (0,01–0,1%): cardiomyopathie. Paresthesie, convulsies. Slaperigheid, verlies van mentale scherpte, angst, depressie. Dyspepsie, smaakstoornis, pigmentatie van het mondslijmvlies. Nagel- en huidpigmentatie. Urticaria, toegenomen transpiratie. Toegenomen mictiefrequentie. Verhoging van serumamylase, pancreatitis. Hepatitis, leverstoornissen zoals hepatomegalie met steatose. Rabdomyolyse. Aplasie van rode bloedcellen. Lactaatacidose zonder hypoxie, lactaatacidose met hepatische steatose: lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis en lever- of nierfalen. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst en influenza-achtige symptomen.
Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN).
Verder zijn gemeld: lymfopenie. Infecties van de luchtwegen. Gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
Bij patiënten waarbij antiretrovirale combinatietherapie (cART) wordt gestart op het moment dat zij een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op een latent aanwezige opportunistische infectie voordoen. Van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom, is ook gerapporteerd dat ze kunnen voorkomen in een setting van immuunreactivering. De gerapporteerde tijd tot begin van deze ziekten is echter variabeler en deze ziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling nog optreden.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Asthenie. Huiduitslag. Verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL-cholesterolgehalte (nuchter). Verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Verhoogd creatinekinase. Hypofosfatemie.
Vaak (1-10%): droge mond, dyspepsie, buikpijn, flatulentie, verhoogde amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, hyperbilirubinemie. Verminderde eetlust, hypertriglyceridemie, hyperglykemie. Slapeloosheid, abnormale dromen, depressie. Vermoeidheid. Allergische reactie, urticaria, jeuk, toegenomen pigmentatie. Neutropenie, verlaagd aantal leukocyten, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal trombocyten. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Spierzwakte, rabdomyolyse. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Pancreatitis. Ernstige huidreacties met systemische symptomen zoals het DRESS-syndroom ('drug rash with eosinophilia and systemic symptoms'), toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Hypokaliëmie. Verhoogd creatinine, proteïnurie. Anemie.
Zelden (0,01-0,1%): lactaatacidose. Hepatische steatose, hepatitis. Nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie, nefritis (incl. acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Osteomalacie, myopathie.
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen stijgen tijdens de antiretrovirale behandeling.
Bij NNRTI's zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
Bij kinderen zijn ook gemeld: toegenomen pigmentatie en anemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid. Verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL–cholesterolgehalte (nuchter). Verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Verhoogd pancreasamylase.
Vaak (1-10%): droge mond, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Slaperigheid, abnormale dromen, depressie. Huiduitslag. Vermoeidheid. Verminderde eetlust. Verlaagde waarden van hemoglobine, aantal leukocyten en/of trombocyten. Hypertriglyceridemie. Verhoogde serumlipasespiegels, hyperbilirubinemie.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, jeuk, ernstige huidreacties met systemische symptomen zoals DRESS-syndroom ('drug rash with eosinophilia and systemic symptoms'). Met de combinatie emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine zijn ook andere ernstige huidreacties gezien, waaronder toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS); mogelijk treden zulke bijwerkingen ook op bij emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine. Dyspepsie. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gewrichtspijn. Anemie.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.
Bij NNRTI's zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Interacties
Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.
Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:
- alfuzosine;
- amiodaron, ivabradine, kinidine;
- ticagrelor;
- lomitapide, simvastatine;
- rifampicine;
- dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
- domperidon, naloxegol;
- oraal midazolam;
- sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
- colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
- elbasvir/grazoprevir;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine).
Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.
Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn geen substraten of inductoren van CYP-enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6). Abacavir kan CYP3A4 (beperkt) remmen. Daarom is er geringe kans op interacties met HIV-proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via belangrijke CYP-enzymen.
In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).
In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn onbekend.
Zie voor de interacties van abacavir, lamivudine en zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Rilpivirine wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A. Geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden. Volgens de fabrikant deze combinatie niet gelijktijdig gebruiken met de volgende geneesmiddelen:
- de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital;
- protonpompremmers zoals (es)omeprazol, pantoprazol;
- rifampicine;
- systemisch toegediend dexamethason (uitzondering: toediening van een éénmalige dosis hiervan);
- sint-janskruid.
Vanwege daling van de plasmaconcentratie van rilpivirine (door CYP3A-enzyminductie óf door stijging van de pH in de maag) kunnen de bovenstaande combinaties leiden tot verlies van therapeutisch effect.
Zie ook de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool, voor de interacties van rilpivirine en die van tenofovirdisoproxil en de eventuele benodigde dosisaanpassingen (losse preparaten benodigd). Bij emtricitabine zijn dosisaanpassingen in het kader van interacties niet van toepassing.
Interacties
Odefsey® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gecontra-indiceerd: Volgens de fabrikant niet gelijktijdig gebruiken met geneesmiddelen die kunnen leiden tot een significante afname van de plasmaconcentratie van rilpivirine door enzyminductie van CYP3A of verhoging van de pH in de maag; het therapeutisch effect kan afnemen. Volgens de fabrikant is gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen hierom gecontra-indiceerd:
- de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne en fenobarbital;
- antibiotica: rifampicine, rifabutine;
- protonpompremmers: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
- sint-janskruid;
- dexamethason (oraal en parenteraal), tenzij dexamethason als een eenmalige dosis is gegeven.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens komen bij gebruik van de drie afzonderlijke geneesmiddelen in combinatie, op basis van meer dan 300 zwangerschappen, geen gegevens naar voren die wijzen op een toegenomen kans op misvormingen. Ook uit een grotere hoeveelheid gegevens over de blootstelling aan lamivudine (> 5500 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester) of zowel lamivudine als zidovudine (> 2000 zwangerschapsuitkomsten) en van monotherapie met abacavir (> 1400 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester, > 1000 met blootstelling in het 2e en 3e trimester), komt geen toegenomen kans op misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit naar voren.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Het gebruik afwegen, waarbij meegenomen kan worden dat volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn de drie werkzame stoffen in Trizivir (voor zover bekend zonder gevaar voor teratogene afwijkingen) kunnen worden gebruikt.
Overig: Een kind dat in utero is blootgesteld aan NRTI's en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovirdisoproxil de placenta passeren. Rilpivirine passeert de placenta in beperkte mate (bij dieren).
Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 3900 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) bij de mens. Uitkomsten van meer dan 4800 zwangerschappen met blootstelling in het 1e trimester bij de mens, duiden er niet op dat tenofovirdisoproxil leidt tot teratogene afwijkingen of foetaal/neonataal toxisch is. Er zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dieren. Rilpivirine: de beschikbare gegevens bij de mens (van 500-1000 zwangerschapsuitkomsten) laten geen foetale/neonatale toxiciteit of teratogene afwijkingen zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling aan rilpivirine tijdens de zwangerschap ca. 30% lager. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met een verhoogde kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2e en 3e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap.
Advies: Gebruik kan zo nodig worden overwogen. Controleer de neonaat nauwlettend op eventuele mitochondriale disfunctie. Controleer bij de moeder de 'viral load' nauwlettend. Zie ook de Amerikaanse perinatale richtlijn.
Overig: Volgens de fabrikant dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Rilpivirine passeert de placenta bij dieren, in beperkte mate.
Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester). Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Rilpivirine: de beschikbare gegevens (van ca. 600 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat rilpivirine niet leidt tot teratogene afwijkingen of foetaal/neonataal toxisch is. Ten aanzien van tenofoviralafenamide: bij de mens zijn er beperkte gegevens over het gebruik van tenofoviralafenamide (ca. 680 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester); bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan rilpivirine tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap ca. 30% lager, de Cmin daalt met 35–42%. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met meer kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2e en 3e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer nauwlettend de 'viral load' bij de moeder, en de neonaat op eventuele mitochondriale disfunctie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, alle drie (lamivudine en zidovudine in concentraties gelijk aan die in het serum). De resulterende serumconcentratie lamivudine bij het kind is erg laag (< 4% van de maternale serumconcentratie), bij een kind ouder dan 24 weken is de spiegel ondetecteerbaar.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij de mens (emtricitabine, tenofovirdisoproxil). Ja, bij dieren (rilpivirine).
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie of hyperlipasemie) en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij de mens (emtricitabine, tenofovir). Ja, bij dieren (rilpivirine).
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie of hyperlipasemie) en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat optredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij dit combinatiepreparaat daarnaast vanwege mogelijke bijwerkingen bij de met moedermelk gevoede zuigeling.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Hb-gehalte < 4,7 mmol/l of een neutrofielen aantal < 0,75 × 109/liter;
- Terminale nierinsufficiëntie;
- (Mogelijke) overgevoeligheidsreacties na eerder gebruik van abacavir en/of dragerschap van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:
- als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
- of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
- of als er < 100 × 106 CD4+ cellen zijn.
Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.
Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.
Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
- Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
- een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
- een leeftijd ≥ 65 jaar;
- bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans lopen op ernstige, soms levensbedreigende overgevoeligheidsreacties. Screen daarom vóór het beginnen van de behandeling alle patiënten op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie optreden (0–4%). Deze overgevoeligheidsreacties kunnen verward worden met respiratoire aandoeningen of gastro-enteritis. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701-status) dit direct melden en staak de behandeling met abacavir permanent wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is. Na het staken nooit opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties in geval van hervatten van de behandeling. Controleer iedere 2 weken nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling, hoewel de overgevoeligheidsreacties op elk moment van de behandeling kunnen optreden.
Verminderde lever- en/of nierfunctie: Beperkte gegevens bij patiënten met levercirrose wijzen op de mogelijkheid van accumulatie van zidovudine wegens verminderde glucuronidering. Bij een verminderde nierfunctie nemen de spiegels van lamivudine én zidovudine toe. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine ging een hogere blootstelling aan lamivudine gepaard met een toename van hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie), hoewel van het staken van de therapie vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Ook andere bijwerkingen in verband met lamivudine kunnen optreden (maag-darmstelsel- en leveraandoeningen). Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) nauwkeurig controleren, inclusief de abacavir-plasmaconcentratie, waar mogelijk. Dit combinatiepreparaat wordt niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis wegens gebrek aan klinische gegevens over de toepassing daarbij, tenzij het gebruik noodzakelijk wordt geacht. Aanbevolen wordt om bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of matig of ernstig verminderde leverfunctie de dosering aan te passen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen, zie rubriek Dosering.
Leveraandoeningen: Lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxie) – meestal samenhangend met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose – is gerapporteerd tijdens gebruik van nucleoside-analoga (m.n. zidovudine); wees voorzichtig met het voorschrijven aan patiënten (in het bijzonder obese vrouwen) met reeds bestaande leveraandoeningen, leverenzymafwijkingen of (chronische) hepatitis B of C. De behandeling met nucleoside-analoga staken bij snel toenemende aminotransferasespiegels, verslechtering van eerder bestaande leveraandoeningen of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. Wees, in verband met een toegenomen kans op zowel anemie als ernstige (en mogelijk fatale) leverbijwerkingen ook voorzichtig bij een co-infectie met hepatitis C, behandeld met ribavirine en interferon α. Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die óók zijn geïnfecteerd met hepatitis B virus (HBV). Bij patiënten met chronische hepatitis B behandeld met antiretrovirale combinatietherapie is er meer kans op ernstige (en mogelijk fatale) hepatische bijwerkingen, controleer daarom de leverfunctie. Bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Daarnaast kan bij sommige van deze patiënten zich, na staken van lamivudine, klinisch een terugkerende hepatitis openbaren. Dit kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten met een gedecompenseerde leverfunctie. Als de behandeling met lamivudine wordt gestaakt bij HIV-geïnfecteerden die ook met HBV zijn geïnfecteerd, zowel de leverfunctietesten (m.n. ALAT) als markers van HBV-replicatie (HBV-DNA, HBeAg) volgen gedurende minstens 4 maanden.
Vanwege het frequenter optreden van hematologische bijwerkingen verdient het aanbeveling bij aids in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1 tot 3 maanden. Bij het optreden van ernstige anemie of beenmergsuppressie de dosering aanpassen en hierbij overgaan op de afzonderlijke geneesmiddelen (losse combinatie).
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.
Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Controleer de patiënt regelmatig op tekenen van lipoatrofie; bij symptomen ervan, overgaan op een alternatieve behandeling.
Gewichtstoename en stijging van serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen optreden tijdens de antiretrovirale behandeling.
Toepassen afzonderlijke werkzame stoffen: Bij een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min, en bij een neutrofielenaantal < 1,0 × 109/liter of abnormaal laag Hb-gehalte (van < 5,6 mmol/l) wordt aangeraden de afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen, omdat lagere doseringen van lamivudine en zidovudine noodzakelijk zijn.
De veiligheid en werkzaamheid van dit combinatiepreparaat zijn bij kinderen niet vastgesteld; over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) zijn onvoldoende gegevens bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine is niet beoordeeld bij patiënten met eerder virologisch falen na behandeling met een andere antiretrovirale therapie. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik bij eerder virologisch falen op NNRTI's te rechtvaardigen.
Nierfunctie: Het gebruik wordt niet aanbevolen bij (matig) ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min), omdat door de vaste combinatie de noodzakelijke aanpassing van de dosering van emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet mogelijk is. De nierfunctie controleren vóór de behandeling, daarna na 2–4 weken, na 3 maanden en daarna elke 3–6 maanden. De nierfunctie vaker controleren bij aanwezigheid van risicofactoren. De behandeling onderbreken als de creatinineklaring afneemt naar < 50 ml/min of het serumfosfaatgehalte afneemt naar < 0,32 mmol/l. Eventueel daarna verder behandelen met de afzonderlijke stoffen. De behandeling eveneens onderbreken als de nierfunctie progressief afneemt zonder andere aanwijsbare oorzaak. Proximale niertubulopathie door tenofovirdisoproxil verdwijnt in het algemeen vanzelf of verbetert na het staken van de behandeling. Bij aanwezigheid van renale risicofactoren bij aanvang van de behandeling, bij een voortgeschreden HIV-infectie of bij gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen is herstel van de nierfunctie echter niet altijd volledig. Botafwijkingen kunnen samenhangen met proximale niertubulopathie.
Leveraandoening/functie: Wees voorzichtig bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9); gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen. Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie, waaronder met fatale afloop (bij co-infectie met hepatitis B- of C-virus); de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een verslechtering de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie. De behandeling staken bij het optreden van symptomen van progressieve hepatomegalie, snel stijgende aminotransferasespiegels, hyperlactatemie en/of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende oorsprong.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Ernstige huidreacties met systemische symptomen zijn gerapporteerd. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen van huid- en/of slijmvliesreacties en staak bij vermoeden van een ernstige reactie, de behandeling.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. Dit effect bleek veelal reversibel na staken van het middel. De grootste afname van de BMD is waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijngevolgen van een veranderde BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn en zelden kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI), voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gewichtstoename en stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen optreden tijdens de antiretrovirale behandeling.
Onvoldoende onderzocht: De effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- ouderen > 65 jaar;
- kinderen < 18 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een groter risico op virologisch falen bij een hoge baseline 'viral load' (> 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml), met een hoger percentage van tijdens de behandeling optredende resistentie tegen NNRTI's. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik bij eerder NNRTI-falen te rechtvaardigen. Zie voor een beoordeling van afname van de activiteit van Odefsey® bij bepaalde mutaties in het HIV-1 het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant.
- Het gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min), vanwege een gebrek aan gegevens bij deze patiëntengroep.
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de behandeling in ieder geval als de creatinineklaring afneemt naar < 30 ml/min.
- Bij een terminale nieraandoening (eGFR < 15 ml/min) het gebruik vermijden, tenzij de patiënt chronische hemodialyse ondergaat en de voordelen opwegen tegen mogelijke risico's. De veiligheid is niet vastgesteld bij patiënten met een eGFR van 15–30 ml/min, of bij patiënten met een eGFR < 15 ml/min die (nog) geen hemodialyse ondergaan.
Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie, waaronder met fatale afloop bij co-infectie met hepatitis B- of C-virus. Aandachtspunten:
- Controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een verslechtering de behandeling onderbreken of staken. Wees voorzichtig bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9). De werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zijn niet vastgesteld; gebruik hierbij wordt daarom niet aanbevolen.
- Na het staken van de behandeling kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
- Bij gebruik van NRTI's kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen. De behandeling staken bij het optreden van symptomen van hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Ernstige huidreacties met systemische symptomen zijn gemeld. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen van huid- en/of slijmvliesreacties en staak bij vermoeden van een ernstige reactie deze behandeling.
Osteonecrose: Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden, of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI), voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar, of met een lichaamsgewicht < 35 kg, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over toepassing bij kinderen (< 18 jaar) met een terminale nieraandoening.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met abacavir/lamivudine/zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.
Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.
Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.
Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel (alle componenten). |
F | ca. 93% (emtricitabine). De blootstelling aan darunavir, cobicistat en tenofoviralafenamide is beter in gevoede dan in nuchtere toestand. Door afname in de blootstelling aan cobicistat (afname AUC24u met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. |
T max | ca. 4 uur (darunavir), 4 uur (cobicistat), 2 uur (emtricitabine), en 1,5 uur (tenofoviralafenamide). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | Emtricitabine en tenofovir worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Eiwitbinding | 95% (darunavir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | Darunavir in de lever bijna uitsluitend door CYP3A4. Cobicistat door o.a. CYP3A en CYP2D6. Emtricitabine in beperkte mate, door middel van oxidatie en conjugatie met glucuronzuur. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Darunavir vnl. met de feces, deels met de urine. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Darunavir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 5,5 uur (darunavir); ca. 3,5 uur (cobicistat); ca. 17 uur (emtricitabine); ca. 32 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn antivirale middelen behorend tot de zogenaamde nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's), die werkzaam zijn tegen retrovirussen zoals HIV type 1 en 2. Ze zijn alle drie pas werkzaam als ze intracellulair middels fosforylering zijn omgezet tot de actieve trifosfaatmetabolieten. Deze remmen het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeren daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging en daarmee de virale replicatiecyclus. Lamivudine is ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV) en wordt als zodanig ook toegepast bij chronische hepatitis B.
Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofovirdisoproxil) en een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI; rilpivirine). Tenofovirdisoproxil is een prodrug van tenofovir. Emtricitabine en tenofovir werken specifiek tegen zowel het HIV-1, HIV-2 als het hepatitis B-virus. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase.
Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide) en een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI; rilpivirine). Tenofoviralafenamide is een prodrug van tenofovir. Emtricitabine en tenofovir werken specifiek tegen zowel het HIV-1, HIV-2 als het hepatitis B-virus. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Rilpivirine remt de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ niet.
Kinetische gegevens
Resorptie | Emtricitabine snel en extensief. De blootstelling aan rilpivirine is belangrijk verlaagd (met 40–50%) wanneer ingenomen zonder voedsel of met alleen een eiwitrijke drinkvoeding. Ook de blootstelling aan tenofoviralafenamide is belangrijk verlaagd wanneer ingenomen zonder voedsel. |
T max | 1–2 uur (emtricitabine), ca. 0,5–1,5 uur (tenofoviralafenamide), ca. 4–5 uur (rilpivirine). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | De blootstelling aan rilpivirine tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap is verlaagd, zie rubriek Zwangerschap. |
Eiwitbinding | ca. 99,7% (rilpivirine). |
Metabolisering | Emtricitabine in beperkte mate, door middel van oxidatie (ca. 9%) en conjugatie (ca. 4%). Tenofoviralafenamide tot tenofovir door intracellulaire hydrolasen; tenofovir wordt verder intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. Rilpivirine ondergaat oxidatieve metabolisering gemedieerd door CYP3A. |
Eliminatie | Emtricitabine vnl. door de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofoviralafenamide vnl. door de nieren, door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels als onveranderd tenofovir. Rilpivirine vnl. met de feces (85%), 25% van de toegediende dosis onveranderd; met de urine ca. 6%. Emtricitabine wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 30% van de toegediende dosis na 3 uur hemodialyse). Tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Rilpivirine wordt door de sterke eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate geëlimineerd door dialyse. |
T 1/2el | ca. 0,5 uur (tenofoviralafenamide), ca. 32 uur (tenofovir). |
T 1/2el | ca. 10 uur (emtricitabine), ca. 45 uur (rilpivirine). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
abacavir/lamivudine/zidovudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk