Samenstelling

Samenstelling

Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van efavirenz-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege de mogelijke neuropsychiatrische effecten.

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit één van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste mensen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Aangezien er met oudere NRTI’s, zoals zidovudine, een hogere incidentie van (ernstige) bijwerkingen bestaat dan met andere NRTI’s, wordt lamivudine/zidovudine afgeraden als onderdeel van een combinatiebehandeling bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lamivudine/zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

De richtlijn noemt de gastro-intestinale bijwerkingen, een verhoogd risico op cardiovasculaire events, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren met de inname van de benodigde aantallen pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir als redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan 3 maanden.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-infectie, in combinatie met één of meer andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1 infectie bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar en ≥ 14 kg lichaamsgewicht, met een infectie met het HIV-1-virus zonder huidige of eerdere aanwijzingen van virale resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse van integraseremmers (INSTI's).

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet innemen. Bij braken ná 1 uur na inname, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel doorslikken met water op de lege maag.
• Inname voor het slapengaan wordt aangeraden, om de verdraagzaamheid van de bijwerkingen van efavirenz met betrekking tot het zenuwstelsel te verbeteren.

Doseringen

Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) overstappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen voor dosisverlaging, omdat de plasmaspiegels van lamivudine en zidovudine stijgen door een verminderde klaring.

Bij een ernstig verminderde leverfunctie overstappen op de afzonderlijke middelen, omdat dosisaanpassing van zidovudine nodig kan zijn.

Bij optreden van ernstige anemie (Hb tussen 4,7–5,6 mmol/l) of neutropenie (aantal neutrofielen tussen 0,75–1,0 × 10⁹) kan dosisaanpassing van zidovudine nodig zijn; stap over op een losse combinatie van beide middelen. Zie ook:

• dosering lamivudine;
• dosering zidovudine.

Toediening

• De tablet met of zonder voedsel innemen. Deze toedieningsvorm is ongeschikt voor kinderen < 14 kg; maak bij hen gebruik van de losse combinatie; met name de drankformuleringen.
• Voor een patiënt die de tablet niet kan doorslikken, kan de tablet worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank worden vermengd; dit mengsel direct innemen.

Doseringen

Let op! Houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven.

Verminderde leverfunctie

• Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig;
• Toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring, toegenomen plasmaconcentraties worden niet verwacht.

Toediening

• Bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (met een gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd.
• De orale drank dient te worden toegediend met vetbevattende voeding met behulp van een doseerspuit. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage.
• De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.

Doseringen

Verminderde nierfunctie: Bij een gewicht van ≥ 35 kg en een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Vermijd gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min zonder toepassing van chronische hemodialyse; de veiligheid is niet vastgesteld.

Hemodialyse: Er is geen dosisaanpassing nodig bij volwassenen die hemodialyse ondergaan. Dien de dosis op hemodialysedagen toe ná voltooiing van de hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wegens gebrek aan gegevens over de toepassing hierbij.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is > 18 uur verstreken, dan de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel met of zonder voedsel innemen; de tablet niet kauwen of fijnmaken.
• De tablet van 30/120/15 mg kan alleen gedeeld worden om het inslikken makkelijker te maken.
• Let op: In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium, calcium of ijzer bevatten; zie de rubriek Interacties.

Bijwerkingen

Van de afzonderlijke middelen zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld:

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Huiduitslag (matig tot ernstig bij 11,6%, alle gradaties 18%). Hypofosfatemie, verhoogde CK-waarde.

Vaak (1-10%): allergische reactie. Cerebellaire coördinatie en evenwichtsstoornissen, slaperigheid, aandachtsstoornis. Depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid. Buikpijn, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie. Vesicobullaire, pustuleuze, maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn, vermoeidheid. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde waarden van: ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, angio-oedeem. (Acute) hepatitis. Pancreatitis. Coördinatiestoornis, ataxie, amnesie, abnormale gedachten, agitatie, tremor, convulsies. Affectlabiliteit, euforie, agressie, verwardheid, paranoia, manie, katatonie, hallucinaties, psychose, suïcidale gedachten, suïcidepoging. Wazig zien. Draaiduizeligheid, tinnitus. Rabdomyolyse, spierzwakte. Overmatig blozen (flushing). Ernstige huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Hypercholesterolemie. Anemie. Hypokaliëmie. Verhoogde waarde creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi. Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, leverfalen. Nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus, acute tubulusnecrose, nierfalen (acuut en chronisch). Waanvoorstellingen, neurose, ten uitvoer gebrachte suïcide. Myopathie. Osteomalacie (zich manisterend als botpijn, zelden bijdragend aan fracturen). Foto-allergische dermatitis. Lactaatacidose.

Verder zijn gemeld: QT-verlenging (bij efavirenz). Lactaatacidose bij tenofovirdisoproxil (als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen).

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz heeft de volgende nieuwe bijwerkingen, vergeleken met de afzonderlijke middelen:

Vaak (1-10%): anorexie.

Soms (0,1-1%): droge mond. Onsamenhangende spraak. Toegenomen eetlust. Verminderd libido. Spierpijn.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Bij een gelijktijdige HBV- of HCV-infectie worden verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker gezien dan in het algemeen bij de HIV-geïnfecteerde groep.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Er is geen aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van de gelijktijdige toediening van de twee stoffen. Voor de bijwerkingen van de afzonderlijke middelen zie:

• lamivudine#bijwerkingen;
• zidovudine#bijwerkingen.

Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden (zonder hypoxemie, soms met fatale afloop), geassocieerd met hepatomegalie en hepatische stenose, pancreatitis en nierfalen. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, neurologische of respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling). Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op.

Lipoatrofie, vaak irriversibel en het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en op de billen, is gemeld bij gebruik van zidovudine.

Het lichaamsgewicht en de serumglucose- en -lipidenspiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het nieuw ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom.

Osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, waaronder verhoging van waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.

Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2^e en 3^e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsies, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Geelzucht, hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme

Verder zijn gemeld: Cushingsyndroom. Nefrolithiase. Verhoogd CK, spierpijn, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is bij HIV in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen, depressie. Misselijkheid, diarree. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, jeuk. Slaapstoornissen, angst, zelfmoordgedachten, suïcidaal gedrag of suïcidepoging (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een psychische aandoening). Dyspepsie, braken, buikpijn, flatulentie. Gewrichtspijn. Hyperbilirubinemie. Anemie (bij gebruik van emtricitabine met andere antiretrovirale middelen).

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnson-syndroom.

Verder is gemeld: stijging serumcreatinine.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.

In onderzoek bij kinderen werden geen nieuwe bijwerkingen gezien, maar gegevens over botmineraaldichtheid zijn niet verzameld. Bij kinderen die gedurende 48 weken andere tenofoviralafenamide-bevattende producten gebruikten, is vermindering van de botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve het hoofd gemeld.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gecontra-indiceerd volgens de fabrikant is het gelijktijdig gebruik van:

• midazolam, pimozide of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine), omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in remming van hun metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken, bv. een hartritmestoornis, langdurige sedatie en/of ademhalingsdepressie;
• voriconazol met deze vaste combinatie, omdat de plasmaconcentratie van voriconazol sterk daalt door efavirenz, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van de component efavirenz juist sterk verhoogt;
• elbasvir/grazoprevir, vanwege significante verlaging van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, door inductie van CYP3A4 of P-glycoproteïne door efavirenz;
• sint-janskruid, omdat het de plasmaconcentratie van efavirenz kan verlagen. Houd er rekening mee dat dit effect van sint-janskruid nog ten minste 2 weken na het staken van het gebruik kan aanhouden;
• middelen die het QT_c-interval verlengen, bijvoorbeeld:
  • antiaritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron);
  • flecaïnide;
  • sommige antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en pipamperon;
  • sommige antidepressiva;
  • methadon;
  • antibiotica: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- of triazool-antimycotica;
  • bepaalde antimalariamiddelen, o.a. artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine, (hydroxy)chloroquine, kinine, mefloquine.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz, en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Vermijd chronische combinatie met sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol), omdat bij gelijktijdige toediening van sorbitol de AUC en C_max van lamivudine dalen. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, overweeg dan om de HIV-1 'viral load', en waar van toepassing die van HBV, frequenter te controleren.

Zie voor meer interacties van lamivudine en die van zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Lopinavir/ritonavir heeft een uitgebreid interactieprofiel. Lopinavir en ritonavir zijn beide remmers van CYP3A. Dit combinatiepreparaat niet gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige/levensbedreigende aandoeningen. Volgens de fabrikant van Kaletra® zijn voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen:

• alfuzosine;
• amiodaron;
• colchicine;
• ergotamine;
• fusidinezuur;
• oraal toegediend midazolam;
• lurasidon, pimozide, quetiapine;
• lomitapide, simvastatine;
• sildenafil (indien gebruikt voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie), avanafil, vardenafil;
• elbasvir/grazoprevir;
• neratinib, venetoclax;
• sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Interacties

Biktarvy is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Bictegravir is substraat voor CYP3A en UGT1A1 en de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Bictegravir remt in vitro OCT2 en MATE1. Bictegravir is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BCRP. Tenofoviralafenamide is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van rifampicine of sint-janskruid, vanwege significante afname van de plasmaconcentratie van bictegravir en mogelijk ook van tenofoviralafenamide.

Bij gelijktijdig gebruik van emtricitabine met andere geneesmiddelen kan er competitie zijn bij uitscheiding door actieve tubulaire secretie.

In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium of ijzer bevatten, omdat door chelatie met meerwaardige kationen de absorptie en daarmee de plasmaconcentratie van bictegravir aanzienlijk kan afnemen.

Aanbevolen intervallen

• Neem 2 uur vóór antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten in óf, met voedsel, 2 uur erna; voor zwangeren geldt een ander advies, neem ongeacht de inname van voedsel, 2 uur vóór deze middelen in óf 6 uur erna.
• Neem 2 uur vóór ijzerhoudende geneesmiddelen of ijzersupplementen in óf, gelijktijdig met voedsel, op welk tijdstip dan ook; voor zwangeren geldt hier: neem in 2 uur vóór geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
• Voor zwangeren geldt daarnaast: neem in 2 uur vóór calciumhoudende geneesmiddelen of supplementen die calcium bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
• Gelijktijdige toediening met sucralfaat wordt vanwege hetzelfde mechanisme niet aanbevolen, een geschikt interval is niet bekend omdat deze interactie niet is onderzocht.

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Zie voor meer informatie over de interacties van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4500 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester. Met tenofovirdisoproxil is ook ruime ervaring (> 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester, APR), hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Prospectieve meldingen van ruim 1150 zwangerschappen laten geen toename van neuralebuisdefecten zien bij gebruik van efavirenz (in het 1^e trimester, APR). Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan dit combinatiepreparaat en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

Overig: De fabrikant beveelt aan dat vrouwen die dit middel gebruiken, zwangerschap moeten voorkomen en dat bij vrouwen die zwanger kunnen worden voor de start van de behandeling een zwangerschapstest wordt afgenomen. Ook wordt het gebruik van een barrièremiddel tijdens (en tot 12 weken na, i.v.m. de lange halfwaardetijd van efavirenz) de behandeling sterk aangeraden, in de eerste plaats om transmissie van HIV te voorkomen en daarnaast omdat hormonale anticonceptiva (indien gebruikt) gedurende de behandeling minder betrouwbaar zijn.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Lamivudine en zidovudine passeren de placenta.

Teratogenese: Gegevens over het gebruik van lamivudine (van > 5500 zwangerschappen gedocumenteerd in het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) of zidovudine (van > 4200 zwangerschappen in het APR, waarvan > 2000 aan lamivudine+zidovudine), in het 1^e trimester, laten geen toegenomen kans op aangeboren afwijkingen zien.

Overig: Bij toediening van zidovudine aan HIV-positieve zwangeren na de 14^e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk te worden verminderd (± 70%).

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan lamivudine/zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Als het kind relevante signalen en symptomen vertoont, het kind volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.

Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (van het Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 3000 vrouwen (waaronder meer 1450 vrouwen in het 1^e trimester) die aan lopinavir/ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke oorzaak wordt niet waargenomen.

Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over bictegravir (~ 320 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester in het Antiretroviral Pregnancy Registry; APR) duiden erop dat bictegravir niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Van tenofoviralafenamide en emtricitabine is geen significant hogere prevalentie van misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit gezien (> 1000 zwangerschapsuitkomsten voor tenofoviralafenamide en > 4500 uitkomsten na blootstelling aan emtricitabine in het 1^e trimester in het APR). Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de zwangerschap of ontwikkeling van de foetus gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Overig: In een onderzoek bij zwangeren die dit combinatiepreparaat kregen, waren de blootstellingen aan bictegravir, emtricitabine én tenofoviralafenamide lager tijdens de zwangerschap.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer bij toepassing de 'viral load' nauwlettend en in overeenstemming met vastgestelde behandelrichtlijnen, dit vanwege de waargenomen afnames van de blootstelling aan deze middelen. Zie bij maternaal gebruik van antacida, andere geneesmiddelen of supplementen die aluminium, magnesium en/of ijzer bevatten, daarnaast ook de aanbevelingen in de rubriek Interacties; er gelden intervallen specifiek voor zwangeren, voor de inname van deze middelen in relatie tot het moment van inname van Biktarvy. Controleer een kind dat in utero is blootgesteld aan Biktarvy en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten op mitochondriale disfunctie.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Emtricitabine, tenofovir en efavirenz worden in de moedermelk uitgescheiden. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, beide in concentraties gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is erg laag (< 4% van de maternale serumconcentratie), bij een kind ouder dan 24 weken is de spiegel ondetecteerbaar.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bictegravir: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren. Tenofoviralafenamide en tenofovir: Ja, in kleine hoeveelheden. Emtricitabine: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15);
• In verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QT_c-interval (pro-aritmisch effect):
  • toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QT_c-interval op het ECG;
  • andere klinische aandoening die het QT_c-interval verlengt;
  • voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
  • congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
  • ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties en de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Contra-indicaties

• Aantal neutrofielen < 0,75 × 10⁹/liter;
• Hb-gehalte < 4,7 mmol/liter.

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie;
• Toepassing bij kinderen < 2 weken oud;
• De drank ook bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij gebruik van disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter hulpstoffen, propyleenglycol).

Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie (de link binnen) de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

De combinatie niet gebruiken als er virologisch falen is opgetreden bij een eerdere antiretrovirale behandeling. Bij patiënten die voor het eerst met antiretrovirale behandeling starten vóóraf vaststellen of er sprake is van significante resistentie zoals die voorkomt bij bv. K65R-, M184V/I- en K103N-mutaties. Overstappen van een regime met een HIV-proteaseremmer op dit combinatiepreparaat kan leiden tot een verminderde respons; controleer op stijging van de 'viral load' (mogelijk verschil in de effectiviteit) en op bijwerkingen (vanwege verschil in het veiligheidsprofiel).

Verlenging van het QT_c-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij een toegenomen risico op 'torsade de pointes' en bij gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zie ook rubriek Interacties).

Berekening van de nierfunctie middels de creatinineklaring wordt aangeraden voor aanvang van de behandeling. Aandachtspunten:

• Deze vaste combinatie niet toepassen bij patiënten met een (matig-)ernstig verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet haalbaar is met de combinatietablet.
• Controleer na 2 tot 4 weken, na 3 maanden en vervolgens iedere 3 tot 6 maanden serumcreatinine en -fosfaat bij patiënten zonder renale risicofactoren, en vaker bij patiënten met deze risicofactoren (zoals bij de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen), of met bekende nierdisfunctie.
• Als bij patiënten die deze combinatie krijgen de serumfosfaatconcentratie < 0,48 mmol/l is, of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, beoordeel dan de nierfunctie binnen 1 week opnieuw, inclusief metingen van glucose- en kaliumconcentraties in het bloed en van de glucoseconcentratie in de urine.
• Door de vaste combinatie is het toedieningsinterval van de individuele componenten niet te wijzigen. Onderbreek daarom het gebruik bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min, of een afname van de serumfosfaatconcentratie naar < 0,32 mmol/l is bevestigd.

Wees voorzichtig bij licht verminderde leverfunctie; controleer regelmatig de leverfunctie en controleer op (neurologische) bijwerkingen. Aandachtspunten:

• Bij een matig verminderde leverfunctie wordt het gebruik van de vaste combinatie niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
• Bij patiënten met al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis (incl. chronische hepatitis B of/en C) en/of bij gebruik van andere geneesmiddelen bekend om levertoxiciteit neemt het risico op ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe. Als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, overweeg dan het gebruik te staken gezien het risico van significante levertoxiciteit.
• Er zijn ook meldingen gedaan van leverfalen zonder al bestaande leverziekte of andere risicofactoren; neem het controleren van leverenzymen bij elke patiënt in overweging, ongeacht bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis.

Neuropsychiatrische bijwerkingen met symptomen als duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste 2 dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en vermeld dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op de lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese, in verband met een groter risico op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.

Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en daarnaast bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Als staken van de behandeling met één van de componenten van de combinatietablet is geïndiceerd of als dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten van emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz verkrijgbaar. Bij co-infectie met hepatitis B (HBV) zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen na het staken van de behandeling met emtricitabine, tenofovirdisoproxil of efavirenz. Controleer patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die de behandeling staken, gedurende ten minste 4 maanden erna nauwlettend. Hervatting van de behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of -cirrose is staken van de behandeling af te raden, dit omdat exacerbatie van hepatitis ná het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

Toepassing bij kinderen (< 18 jaar) wordt vanwege het ontbreken van ervaring niet aanbevolen; wees voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor een beoordeling van de afname in activiteit van lamivudine en/of zidovudine bij bepaalde mutaties in HIV-1: zie rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Wees voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. bij vrouwen met obesitas), hepatitis, of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose. Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorzaak de toediening onmiddellijk staken.

Ernstig verminderde leverfunctie: Beperkte gegevens bij patiënten met levercirrose wijzen op de mogelijkheid van accumulatie van zidovudine wegens verminderde glucuronidering. Bij een ernstig verminderde leverfunctie overstappen op de afzonderlijke middelen, omdat dosisaanpassing van zidovudine nodig kan zijn.

Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-49 ml/min) is de blootstelling aan lamivudine aanzienlijk (factor 1,6–3,3×) verhoogd; controleer op bijwerkingen van lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, de behandeling met dit combinatiepreparaat staken en de afzonderlijke middelen toepassen, omdat dosisaanpassing van lamivudine nodig is.

Bloedbeeld: Het verdient aanbeveling bij hiv-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij optreden van ernstige anemie (Hb tussen 4,7–5,6 mmol/l) of beenmergsuppressie (aantal neutrofielen tussen 0,75–1,0 × 10⁹) de dosering aanpassen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie) – meestal in verband gebracht met hepatomegalie, hepatische stenose, pancreatitis, lever- en nierinsufficiëntie – is gerapporteerd tijdens gebruik van zidovudine, in het algemeen na enkele maanden behandeling. Wees voorzichtig bij elke patiënt (in het bijzonder bij obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Staak de behandeling bij symptomatische hyperlactatemie, metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat (vaak irreversibele) lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit; dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en op de billen. Controleer de patiënt regelmatig op tekenen van lipoatrofie; bij symptomen ervan, overgaan op een andere behandeling.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Co-infectie met hepatitis B: Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die óók zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV). Bij patiënten met chronische hepatitis B behandeld met antiretrovirale combinatietherapie is meer kans op ernstige (en mogelijk fatale) hepatische bijwerkingen; controleer daarom de leverfunctie. Bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Daarnaast kan bij sommige van deze patiënten zich, na het staken van lamivudine, klinisch een terugkerende hepatitis openbaren. Dit kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten met een gedecompenseerde leverfunctie. Indien de behandeling met lamivudine wordt gestaakt bij HIV-geïnfecteerden die ook met HBV zijn geïnfecteerd, zowel leverfunctietesten (m.n. ALAT) als markers van HBV-replicatie (HBV-DNA, HBeAg) volgen gedurende minstens 4 maanden.

Co-infectie met hepatitis C: Wees, in verband met een toegenomen kans op zowel anemie als ernstige (en mogelijk fatale) leverbijwerkingen ook voorzichtig bij een co-infectie met hepatitis C, behandeld met ribavirine en interferon α.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de therapie het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.

Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij een milde tot matige leverfunctiestoornis, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er een hoger risico op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Kinderen

• Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC₁₂ en 75% lagere C_min) gezien, in vergelijking met volwassenen. Mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent HIV.
• Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.

Hulpstoffen

• Wees voorzichtig met ethanol, in de drank, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals ethanol of propyleenglycol.
• Polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie, in de drank, kan maagklachten en diarree geven.
• Propyleenglycol, in de drank, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Wees voorzichtig met propyleenglycol bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals propyleenglycol of ethanol.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Bictegravir remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een geringe stijging van het serumcreatinine veroorzaken (mediane stijging 8 micromol/l). Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien; ze weerspiegelen geen verandering in de daadwerkelijke glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). In klinisch onderzoek werd de behandeling nooit gestaakt wegens bijwerkingen met betrekking tot de nieren. Risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentratie (in vergelijking met het gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie of bij aanwijzingen voor proximale tubulopathie.

Vermijd bij hemodialysepatiënten in principe het gebruik van deze combinatie; alleen gebruiken als de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's. In klinisch onderzoek was de werkzaamheid behouden, maar was de blootstelling aan emtricitabine aanzienlijk hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Hoewel geen aanvullende bijwerkingen zijn geconstateerd, blijven de consequenties van een verhoogde blootstelling aan emtricitabine onzeker.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie in algemene zin. In klinisch onderzoek zijn stijgingen van de totale bilirubinespiegel gezien (voornamelijk graad 1 of 2 (tot 2,5× ULN)), maar deze zijn niet geassocieerd met bijwerkingen of andere laboratoriumafwijkingen met betrekking tot de lever. Aandachtspunten:

• Bij co-infectie met hepatitis B of C virus (HBV of HCV) is er in het algemeen meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures, bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden, de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
• Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt afgeraden, omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
• Er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HCV.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Bij kinderen van 3-12 jaar die gedurende 48 weken producten kregen die tenofoviralafenamide bevatten, zijn verminderingen in botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve hoofd gemeld. De langetermijneffecten hiervan op het groeiende bot zijn onzeker. Zorg voor een gepaste controle via een multidisciplinaire aanpak.

Er zijn beperkte gegevens bekend over de werkzaamheid en veiligheid bij een co-infectie met HCV. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een significante onderliggende leveraandoening, zoals een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• patiënten met < 35 kg lichaamsgewicht en een nierfunctiestoornis;
• een eGFR van 15–30 ml/min;
• een eGFR < 15 ml/min zonder chronische hemodialyse-toepassing;
• kinderen (< 18 jaar) met eindstadium nierziekte (ESRD);
• kinderen < 2 jaar of met een lichaamsgewicht < 14 kg.

Overdosering

Symptomen

Bij onbedoeld gebruik van efavirenz 600 mg 2×/dag zijn sterkere neurologische symptomen en onwillekeurige spiercontracties gezien.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met lamivudine/zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Therapie

Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is onbekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Bictegravir is in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat het in significante mate wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Biktarvy contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van twee NRTI's en een NNRTI van HIV-1. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat en efavirenz een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).

Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en kinetische gegevens zie:

• emtricitabine#eigenschappen
• tenofovirdisoproxil#eigenschappen
• efavirenz#eigenschappen

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Lamivudine en zidovudine zijn beide antivirale middelen behorend tot de klasse nucleoside-analogen (NRTI's), waarvan het werkingsspectrum hoofdzakelijk beperkt is tot retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2. Lamivudine is daarnaast werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV). De combinatie werkt synergistisch.

Beide middelen worden intracellulair omgezet tot de actieve trifosfaatmetabolieten; deze metabolieten remmen het HIV-reverse-transcriptase en blokkeren daardoor voortijdig de virale ketenverlenging.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Lopinavir en ritonavir zijn antiretrovirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteasen worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2.

Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, respectievelijk), en bictegravir, een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Bictegravir is werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Emtricitabine en tenofovir zijn werkzaam tegen HIV-1, HIV-2 en HBV.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

lamivudine/zidovudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk

Groepsinformatie

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)