Samenstelling

Atripla Bijlage 2 Gilead Sciences bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg, efavirenz 600 mg. Bevat tevens: natrium (24 mg).

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als succinaat) 245 mg, efavirenz 600 mg. Afhankelijk van de fabrikant kan de tablet tevens metabisulfiet bevatten.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Combivir Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: lamivudine 150 mg, zidovudine 300 mg.

Lamivudine/zidovudine Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: lamivudine 150 mg, zidovudine 300 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Toedieningsvorm: Drank
Verpakkingsvorm: 300 ml

Bevat per ml: lopinavir 80 mg, ritonavir 20 mg. Bevat tevens: propyleenglycol (15,3%; 152,7 mg/ml), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie en alcohol (42,4% v/v; 356,3 mg/ml).

Toedieningsvorm: Tablet (omhuld)

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg.

Toedieningsvorm: Tablet (omhuld)

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Biktarvy Bijlage 2Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: bictegravir 50 mg (als Na-zout), emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 25 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Gezien er meer kans bestaat op (ernstige) bijwerkingen met zidovudine vergeleken met andere NRTI’s wordt lamivudine/zidovudine afgeraden als onderdeel van een combinatiebehandeling bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lamivudine/zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl. Deze richtlijn noemt gastro-intestinale bijwerkingen, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren bij de inname van de hoeveelheid pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir; redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren. Het dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan 3 maanden.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van een HIV-infectie, in combinatie met één of meer andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van een HIV-1 infectie bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van volwassenen met een infectie met het HIV-1-virus zonder enige bekende mutatie die geassocieerd is met resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse van integraseremmers.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie:

Volwassenen (incl. ouderen):

1 tablet 1×/dag.

Verminderde nierfunctie: het gebruik wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Indien deze combinatie van middelen toch gebruikt dient te worden bij een patiënt met een dergelijke nierfunctiestoornis dan is een aanpassing van het toedieningsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk; dit is niet mogelijk met de combinatietablet; stap over op de losse combinatie. Bij een licht verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: gebruik bij milde leverziekte (Child-Pughscore 5-6) de normale dosering, controleer echter zorgvuldig op bijwerkingen, met name neurologische bijwerkingen van efavirenz. Bij matig-ernstige leverziekte (Child-Pughscore 7-9) wordt de toepassing niet aanbevolen, bij ernstige leverziekte (Child-Pughscore 10-15) is de toepassing gecontra-indiceerd.

Zie voor benodigde dosisaanpassingen van efavirenz en tenofovirdisoproxil bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Bij braken: wanneer de patiënt binnen 1 uur na inname overgeeft, moet hij een nieuwe tablet innemen. Indien hij ná 1 uur na inname overgeeft, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.

Een vergeten dosis alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toedieningsinformatie: de tablet in zijn geheel doorslikken met water op de lege maag. Om de verdraagzaamheid van de bijwerkingen van efavirenz met betrekking tot het zenuwstelsel te verbeteren, wordt toediening voor het slapengaan aangeraden.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie:

Volwassenen en kinderen > 30 kg lichaamsgewicht:

1 tablet 2×/dag.

Kinderen 21–30 kg:

½ tablet in de ochtend en 1 tablet 's avonds. Bij gastro-intestinale intolerantie kan een doseerschema van 3×/dag ½ tablet worden toegepast.

Kinderen 14–21 kg:

½ tablet 2×/dag.

Bij verminderde nier- of leverfunctie en bij het optreden van anemie en/of neutropenie kan het nodig zijn de dosering van één of beide stoffen aan te passen (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Schakel in dat geval over op de losse combinatie. Zie voor meer informatie:

Toedieningsinformatie: de tablet met of zonder voedsel innemen. Deze toedieningsvorm is ongeschikt voor kinderen < 14 kg; maak bij hen gebruik van de losse combinatie; met name de drankformuleringen. Voor patiënten die de tablet niet kunnen doorslikken, kan de tablet worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank worden vermengd; dit mengsel direct innemen.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV middelen van tdm-monografie.org.

Let op! houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven; zie voor de toxische grenzen van propyleenglycol de link in de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter De hulpstof propyleenglycol.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie:

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²:

2×/dag lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg. Dit komt overeen met 2×/dag 2 tabletten 200/50 mg of 2×/dag 5 ml drank. Bij volwassenen kan, wanneer een eenmaaldaagse behandeling noodzakelijk wordt geacht, lopinavir/ritonavir toegediend worden als 800 mg/200 mg (4 tabletten van 200/50 mg 1×/dag). Dit regime wordt echter niet aanbevolen bij zwangeren, vanwege gebrek aan farmacokinetische en klinische gegevens over dit regime bij hen.

Zie voor eventuele benodigde dosisaanpassingen van lopinavir/ritonavir bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Kinderen > 6 mnd. èn < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²:

2×/dag 230 mg lopinavir en 57,5 mg ritonavir/m² lichaamsoppervlak, tot een maximale dosis van 2×/dag 400 mg lopinavir en 100 mg ritonavir.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn (op basis van het lichaamsoppervlak): bij 0,25 m²: 0,7 ml 2×/dag; bij 0,4 m²: 1,2 ml 2×/dag; bij 0,5 m²: 1,4 ml 2×/dag; bij 0,75 m²: 2,2 ml 2×/dag; bij 0,8 m²: 2,3 ml 2×/dag; bij 1,0 m²: 2,9 ml 2×/dag; bij 1,25 m²: 3,6 ml 2×/dag; bij 1,3 m²: 3,7 ml 2×/dag; bij 1,4 m²: 4,0 ml 2×/dag; bij 1,5 m²: 4,3 ml 2×/dag; bij 1,7 m²: 5 ml 2×/dag.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn (op basis van het lichaamsgewicht): bij 7-< 15 kg: 12/3 mg/kg 2×/dag; bij 7-10 kg dus 1,25 ml 2×/dag en bij > 10 tot < 15 kg 1,75 ml 2×/dag. Bij kinderen van 15 tot 40 kg: 10/2,5 mg/kg 2×/dag; bij 15-20 kg dus 2,25 ml 2×/dag, > 20-25 kg 2,75 ml 2×/dag, > 25-30 kg 3,50 ml 2×/dag, > 30-35 kg 4,0 ml 2×/dag, > 35-40 kg: 4,75 ml 2×/dag. Bij kinderen ≥ 40 kg, het voorschrift voor volwassenen en kinderen van betreffend gewicht volgen.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de tabletten bij kinderen (zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine) zijn op basis van het lichaamsoppervlak (op basis van lichaamsgewicht): bij ≥ 0,5 m² tot < 0.9 m² (15–25 kg): 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,9 m² tot < 1,4 m² (>25–35 kg): 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m² (> 35 kg): 400/100 mg 2×/dag. De tabletten zijn geregistreerd voor toepassing bij kinderen ≥ 2 jaar.

Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz en nevirapine: volgens de fabrikant kan bij sommige kinderen de dosering van 230/575,5 mg/m² onvoldoende zijn, gebruik bij deze patiënten tot 300/75 mg/m², tot een maximale dosis van 2×/dag 533 mg lopinavir en 133 mg ritonavir (= bv. 2× dag 6,5 ml suspensie). Bij gebruik van de tabletten én gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine, op basis van het lichaamsoppervlak: bij ≥ 0,5 m² tot < 0,8 m²: 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,8 m² tot < 1,2 m²: 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,2 m² tot < 1,4 m²: 400/100 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m²: 500/125 mg 2×/dag.

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden:

Drank: Gebaseerd op gewicht is de dosering 16/4 mg/kg (overeenkomend met 0,2 ml/kg) 2×/dag. Gebaseerd op lichaamsoppervlak is de dosering 300/75 mg/m² (overeenkomend met 3,75 ml/m²) 2×/dag.

Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz en nevirapine: deze combinatie wordt niet aanbevolen bij kinderen < 6 maanden.

Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis, toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring.

Toedieningsinformatie: bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers noodgedwongen worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd. De orale drank dient te worden toegediend met behulp van een doseerspuit én mét vetbevattende voeding. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage. De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar):

Eén tablet 1×/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig; gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min wordt niet aanbevolen wegens gebrek aan gegevens over de toepassing hierbij.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig; gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) wegens gebrek aan gegevens over de toepassing hierbij.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Bij een vergeten dosis deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 18 uur verstreken, dan de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toedieningsinformatie: de tablet in zijn geheel met of zonder voedsel innemen; de tablet niet kauwen, fijnmaken of breken.

Bijwerkingen

Van de afzonderlijke middelen zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld:

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie, verhoogde waarde CK.

Vaak (1-10%): allergische reactie. Cerebellaire coördinatie en evenwichtsstoornissen, slaperigheid, aandachtsstoornis. Depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid. Buikpijn, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie. Vesicobullaire, pustuleuze, maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn, vermoeidheid. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde waarden van: ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, angio-oedeem. (Acute) hepatitis. Pancreatitis. Gestoorde coördinatie, ataxie, amnesie, abnormale gedachten, agitatie, tremor, convulsies. Affectlabiliteit, euforie, agressie, verwardheid, paranoia, manie, katatonie, hallucinaties, psychose, suïcidale gedachten, suïcidepoging. Wazig zien. Draaiduizeligheid, tinnitus. Rabdomyolyse, spierzwakte. Overmatig blozen (flushing). Ernstige huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Hypercholesterolemie. Anemie. Hypokaliëmie. Verhoogde waarde creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi. Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, leverfalen. Nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus, acute tubulusnecrose, nierfalen (acuut en chronisch). Waanvoorstellingen, neurose, ten uitvoer gebrachte suïcide. Myopathie. Osteomalacie (zich manisterend als botpijn, zelden bijdragend aan fracturen). Foto-allergische dermatitis. Lactaatacidose.

Verder is van efavirenz gemeld: QT-verlenging.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz heeft de volgende nieuwe bijwerkingen, vergeleken met de afzonderlijke middelen:

Vaak (1-10%): anorexie. Soms (0,1-1%): droge mond, onsamenhangende spraak, verhoogde eetlust, verminderd libido, myalgie.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Bijwerkingen

Er is geen aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van de gelijktijdige toediening van de twee stoffen. Voor de bijwerkingen van de afzonderlijke middelen zie:

Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden (zonder hypoxemie, soms met fatale afloop), geassocieerd met hepatomegalie en hepatische stenose, pancreatitis en nierfalen. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op.

Lipoatrofie (meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en de billen; vaak irreversibel) is gemeld bij gebruik van zidovudine.

Het lichaamsgewicht en de serumglucose- en -lipidenspiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het nieuw ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom).

Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Myalgie, artralgie, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, verhoging waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.

Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2^e en 3^e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsie, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.

Verder zijn gemeld: icterus. Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme. Cushingsyndroom.

Verhoogd CK, myalgie, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom). Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Bij kinderen van 14 dagen en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen, depressie. Misselijkheid, diarree. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, jeuk. Slaapstoornissen, angst, suïcidaal gedrag. Dyspepsie, braken, buikpijn, flatulentie. Artralgie. Hyperbilirubinemie. Anemie (bij gebruik van emtricitabine met andere antiretrovirale middelen).

Verder is gemeld: stijging serumcreatinine.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.

Op basis van beperkte gegevens lijkt het veiligheidsprofiel bij een gelijktijdige infectie met HBV conform hierboven vermeld.

Interacties

Volgens de fabrikant is gelijktijdig gebruik van midazolam, pimozide of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine) gecontra-indiceerd, omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van hun metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken (bv. hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie). Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol sterk, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist sterk verhoogt; daarom is gebruik van deze vaste combinatie met voriconazol gecontra-indiceerd. Gelijktijdig gebruik met elbasvir/grazoprevir is eveneens gecontra-indiceerd vanwege significante verlaging van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, door inductie van CYP3A4 of P-glycoproteïne door efavirenz. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid is gecontra-indiceerd, omdat het de plasmaconcentratie van efavirenz kan verlagen; houd er rekening mee dat dit effect van sint-janskruid nog ten minste 2 weken na staken van het gebruik kan aanhouden. Volgens de fabrikant is tevens gebruik met middelen die het QTc-interval verlengen gecontra-indiceerd, voorbeelden zijn: anti-aritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron), flecaïnide, sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, pipamperon), sommige antidepressiva, macroliden, fluorchinolonen, azoolantimycotica, methadon, bepaalde antimalariamiddelen (o.a. artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine, (hydroxy)chloroquine, kinine, mefloquine).

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz, en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Interacties

De AUC en C_max van lamivudine dalen bij gelijktijdige toediening van sorbitol; vermijd chronische combinatie met sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol). Als de combinatie noodzakelijk is, overwegen de HIV-1 viruslast (en indien van toepassing die van HBV) frequenter te controleren.

Zie voor meer interacties van lamivudine en die van zidovudine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Interacties

Zie voor informatie over de interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Interacties

Biktarvy is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Bictegravir is substraat voor CYP3A en UGT1A1 en de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Bictegravir remt in vitro OCT2 en MATE1. Bictegravir is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Bij combinatie van emtricitabine met andere geneesmiddelen kan er competitie zijn bij uitscheiding door actieve tubulaire secretie.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BCRP. Tenofoviralafenamide is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Volgens de fabrikant is comedicatie met rifampicine of Sint-janskruid gecontra-indiceerd vanwege significante afname van de plasmaconcentratie van bictegravir en mogelijk ook tenofoviralafenamide.

Zie voor meer informatie over de interacties van bictegravir, emtricitabine en tenofoviralafenamide de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens laten gegevens van > 1000 zwangerschapsuitkomsten geen toename in teratogene afwijkingen van emtricitabine zien. Met tenofovirdisoproxil is ruime ervaring, hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Prospectieve meldingen van ruim 900 zwangerschappen laten geen toename van neuralebuisdefecten zien bij gebruik van efavirenz. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan dit combinatiepreparaat en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: De fabrikant beveelt aan dat vrouwen die het middel gebruiken, zwangerschap moeten voorkomen en dat bij vrouwen die zwanger kunnen worden voor de start van de behandeling een zwangerschapstest wordt afgenomen. Tevens wordt het gebruik van een barrièremiddel tijdens (en tot 12 weken na, i.v.m. de lange halfwaardetijd van efavirenz) de behandeling sterk aangeraden, in de eerste plaats om transmissie van HIV te voorkomen en daarnaast omdat hormonale anticonceptiva (indien gebruikt) gedurende de behandeling minder betrouwbaar zijn.

Zwangerschap

Lamivudine en zidovudine passeren de placenta.
Teratogenese: Gegevens over het gebruik van lamivudine of zidovudine bij > 3000 zwangerschappen (waarvan > 2000 aan lamivudine+zidovudine), in het 1^e trimester, laten geen toegenomen kans op aangeboren afwijkingen zien. Bij toediening van zidovudine aan HIV-positieve zwangeren na de 14^e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk (± 70%) te worden verminderd.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan lamivudine/zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Indien het kind relevante signalen en symptomen vertoont, volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.

Zwangerschap

Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.
Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 3000 vrouwen (waaronder meer 1000 vrouwen in het 1^e trimester) die aan lopinavir+ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke oorzaak wordt niet waargenomen.
Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is het gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) over bictegravir of tenofoviralafenamide. Bij emtricitabine zijn bij de mens bij > 1000 zwangerschappen geen teratogene of foetaal/neonataal toxische uitkomsten gezien. Bij dieren zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid gevonden bij bictegravir of tenofoviralafenamide.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Het kind dat in utero is blootgesteld aan Biktarvy en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Emtricitabine, tenofovir en efavirenz worden in de moedermelk uitgescheiden. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, beide in concentraties gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is erg laag (< 4% van de maternale serumconcentratie), bij een kind ouder dan 24 weken is de spiegel ondetecteerbaar.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bictegravir, tenofoviralafenamide), ja (emtricitabine). Ja, bij dieren (bictegravir, tenofovir).
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een (kleine; 0-5%) kans is op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15);
in verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QTc-interval (proaritmisch):
- toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QTc-interval op het ECG;
- aandoeningen die het QTc-interval verlengen;
- voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
- congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
- ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties en de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).

Contra-indicaties

aantal neutrofielen < 0,75 × 10⁹/l;
Hb-gehalte < 4,7 mmol/l.

Contra-indicaties

ernstig gestoorde leverfunctie;
toepassing bij kinderen < 2 weken;
de drank tevens bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij combinatie met disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter de hulpstof propyleenglycol).

Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie de link binnen de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

De combinatie niet gebruiken indien virologisch falen is opgetreden bij eerdere antiretrovirale behandeling. Bij patiënten die voor het eerst met antiretrovirale behandeling starten vóóraf vaststellen of er sprake is van significante resistentie zoals die voorkomt bij bv. K65R, M184V/I en K103N-mutaties. Het overstappen van behandeling met een HIV-proteaseremmer op dit combinatiepreparaat kan leiden tot verminderde respons; controleer op stijging van de viruslast (mogelijk verschil in de effectiviteit) en op bijwerkingen (vanwege verschil in het veiligheidsprofiel).

Verlenging van het QTc-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij patiënten met toegenomen risico van torsade de pointes en bij gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico van torsade de pointes (zie ook rubriek Interacties).

Nierfunctie: berekening van de creatinineklaring wordt aangeraden voor aanvang van de behandeling. Het gebruik van de vaste combinatie niet toepassen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt. Controleer na 2 tot 4 weken, na 3 maanden en vervolgens iedere 3 tot 6 maanden creatinine en fosfaat bij patiënten zonder renale risicofactoren en vaker bij patiënten met deze risicofactoren (zoals bij de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen), of met een bekende nierdisfunctie. Indien bij patiënten die de combinatietablet krijgen de serumfosfaatconcentratie < 0,48 mmol/l is of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumconcentraties in het bloed en van de glucoseconcentratie in de urine. Door de vaste combinatie kan het toedieningsinterval van de individuele componenten niet worden gewijzigd, daarom moet de behandeling worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van de serumfosfaatconcentratie naar < 0,32 mmol/l is bevestigd.

Leverfunctie/hepatitis: wees voorzichtig bij licht gestoorde leverfunctie; regelmatig de leverfunctie controleren en controleren op (neurologische) bijwerkingen. Bij matig gestoorde leverfunctie wordt het gebruik van de vaste combinatie niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens. Bij patiënten met al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis (incl. chronische hepatitis B of/en C) en/of bij gebruik van andere geneesmiddelen bekend om levertoxiciteit neemt de kans van ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe. Als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, staken van de therapie overwegen gezien het risico van significante levertoxiciteit. Er zijn ook meldingen gedaan van leverfalen zonder al bestaande leverziekte of andere risicofactoren; het controleren van leverenzymen moet bij elke patiënt in overweging worden genomen, ongeacht bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.

Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis.

Psychische bijwerkingen: symptomen waaronder duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste twee dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en vermeld dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op de lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese, in verband met meer kans op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.

Een afname van de botmineraaldichtheid in heup en wervelkolom is mogelijk. Botafwijkingen (zelden bijdragend aan het ontstaan van fracturen) kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie. Overweeg alternatieve behandelschema's bij patiënten met osteoporose en een grote kans op fracturen.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Indien staken van de behandeling met één van de componenten van de combinatietablet is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz verkrijgbaar. Exacerbaties van hepatitis zijn waargenomen na staken van de behandeling met emtricitabine, tenofovirdisoproxil of efavirenz bij een co-infectie met hepatitis B (HBV). Patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die de behandeling staken, gedurende ten minste 4 maanden na het staken van de behandeling nauwlettend controleren. Hervatting van de behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose is staken van de behandeling af te raden, dit omdat exacerbatie van hepatitis ná het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

Onderzoeksgegevens en ervaring: toepassing bij kinderen (< 18 jaar) wordt vanwege het ontbreken van ervaring niet aanbevolen; wees voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar.

Meer informatie:

Waarschuwingen en voorzorgen

Mutaties in HIV-1: Voor een beoordeling van de afname in activiteit van lamivudine en/of zidovudine bij bepaalde mutaties in HIV-1: zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1) via 'Zie ook'.

Wees voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. bij vrouwen met obesitas), hepatitis, of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose. Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorzaak de toediening onmiddellijk staken.

Bloedbeeld: Het verdient aanbeveling bij hiv-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van behandeling ten minste elke twee weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens eenmaal per maand. Bij patiënten in een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij optreden van ernstige anemie (Hb tussen 4,7–5,6 mmol/l) of beenmergsuppressie (aantal neutrofielen tussen 0,75 × 10⁹ en 1,0 × 10⁹) de dosering aanpassen, dit geldt ook bij gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min) en bij een ernstig gestoorde leverfunctie; aanbevolen wordt in dit geval de middelen afzonderlijk toe te dienen.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie) – meestal in verband gebracht met hepatomegalie, hepatische stenose, pancreatitis, lever- en nierinsufficiëntie – is gerapporteerd tijdens gebruik van zidovudine, in het algemeen na enkele maanden behandeling. Wees voorzichtig bij elke patiënt (in het bijzonder bij obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Staak de behandeling bij symptomatische hyperlactatemie, metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Controleer de patiënt regelmatig op tekenen van lipoatrofie; bij symptomen ervan, overgaan op een andere behandeling.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Co-infectie met hepatitis B: Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die óók zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV). Bij patiënten met chronische hepatitis B behandeld met antiretrovirale combinatietherapie is meer kans op ernstige (en mogelijk fatale) hepatische bijwerkingen; daarom de leverfunctie controleren. Bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Daarnaast kan bij sommige van deze patiënten zich, na het staken van lamivudine, klinisch een terugkerende hepatitis openbaren. Dit kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten met een gedecompenseerde leverfunctie. Indien de behandeling met lamivudine wordt gestaakt bij HIV-geïnfecteerden die tevens met HBV zijn geïnfecteerd, zowel leverfunctietesten (m.n. ALAT) als markers van HBV-replicatie (HBV-DNA, HBeAg) volgen gedurende minstens 4 maanden.

Co-infectie met hepatitis C: Wees, in verband met een toegenomen kans op zowel anemie als ernstige (en mogelijk fatale) leverbijwerkingen tevens voorzichtig bij een co-infectie met hepatitis C, behandeld met ribavirine en α-interferon.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de therapie: het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.

Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij milde tot matige lever- en ernstige nierfunctiestoornis (drank). Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruiken, zijn (toename van, ook in ernst) spontane bloedingen (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen) opgetreden.

Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC₁₂ en 75% lagere C_min) gezien, in vergelijking met volwassenen; mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent virus.

Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.

De hulpstof propyleenglycol (aanwezig in de drank) kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol (pdf 0,2 MB). Bij een verlaagd metabolisme ervan of bij een gestoorde nierfunctie is er meer kans op het optreden van propyleenglycol-toxiciteit met tachycardie, convulsies, stupor, niertoxiciteit, hyperosmolariteit, lactaatacidose en hemolyse. Naast de aanwezige propyleenglycol kan ook de alcohol schadelijk zijn voor patiënten met een leverziekte, epilepsie, alcoholisme, een hersenbeschadiging/-aandoening, voor zwangere vrouwen en (jonge) kinderen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie is beschreven; zie voor meer informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje resistentie) via 'Zie ook'.

Nierfunctie: bictegravir remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een geringe stijging van het serumcreatinine veroorzaken (mediane stijging 8 micromol/l). Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien; ze weerspiegelen geen verandering in de daadwerkelijke glomerulaire filtratiesnelheid. In klinisch onderzoek werd de behandeling nooit gestaakt wegens bijwerkingen met betrekking tot de nieren.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens anti-retrovirale combinatietherapie in algemene zin. In klinisch onderzoek zijn stijgingen van de totale bilirubinespiegel gezien (voornamelijk graad 1 of 2 (tot 2,5× ULN), maar deze zijn niet geassocieerd met bijwerkingen of andere laboratoriumafwijkingen met betrekking tot de lever. Bij co-infectie met hepatitis B of C virus (HBV of HCV) is er in het algemeen meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie. Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HCV.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie vanwege meer kans op ontstekingsreacties op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden kunnen leiden (bv. CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Onderzoeksgegevens en ervaring: er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een co-infectie met HCV. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

een significante onderliggende leveraandoening, zoals een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
kinderen (< 18 jaar).

Overdosering

Symptomen
Bij onbedoeld gebruik van efavirenz 600 mg 2×/dag zijn sterkere neurologische symptomen en onwillekeurige spiercontracties gezien. NB. In geval van een eenmalige toediening is de halfwaardetijd verlengd (52–76 uur), als nog geen zelfinductie door eerdere en recente efavirenz-toediening heeft plaatsgevonden.

Therapie
Er is geen specifiek antidotum voor efavirenz. Actieve kool kan gebruikt worden om recent ingenomen niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen.

Neem voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Therapie
hemodialyse kan lamivudine verwijderen, heeft een beperkt effect op zidovudine, maar bevordert wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet.

Neem voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met lamivudine/zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen
bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.

Therapie
er is geen specifiek antidotum. Gebruikelijke maatregelen ter absorptievermindering toepassen, indien geïndiceerd. Dialyse draagt gezien de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van lopinavir en ritonavir; dialyse kan in geval van toepassing van de drank wél alcohol en propyleenglycol verwijderen, indien de situatie dit wenselijk acht.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Therapie
Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is niet bekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijderd. Bictegravir is in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat het in significante mate wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Biktarvy contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van twee NRTI's en een NNRTI. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat en efavirenz een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer. Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en kinetische gegevens zie:

Kinetische gegevens

Eliminatie

gezien de sterke eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat dialyse significante hoeveelheden efavirenz uit het bloed verwijderd. Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovirdisoproxil kan door middel van hemodialyse worden verwijderd.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Lamivudine en zidovudine zijn beide antivirale middelen behorend tot de klasse nucleoside-analogen (NRTI's), waarvan het werkingsspectrum hoofdzakelijk beperkt is tot retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2. Lamivudine is daarnaast werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV). De combinatie werkt synergistisch. Beide middelen worden intracellulair omgezet tot de actieve trifosfaatmetabolieten; deze metabolieten remmen het HIV-reverse-transcriptase en blokkeren daardoor voortijdig de virale ketenverlenging.

Kinetische gegevens

Resorptie	goed. Inname met voedsel vertraagt de resorptie, de blootstelling aan beide stoffen is echter onveranderd.
F	80–85% (lamivudine), 60–70% (zidovudine).
T _max	ca. 1 uur (lamivudine), ca. 0,5–1 uur (zidovudine).
V _d	1,3 l/kg (lamivudine), 1,6 l/kg (zidovudine).
Overig	penetratie in liquor: 12% van plasma (lamivudine), 50% van plasma (zidovudine).
Metabolisering	lamivudine in geringe mate in de lever (5-10%) tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide, zidovudine via glucuronidering in de lever tot een inactieve metaboliet.
Eliminatie	lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Zidovudine met de urine door (vnl.) tubulaire secretie, ook door glomerulaire filtratie, als metaboliet (50-80%) en deels onveranderd. Lamivudine wordt door hemodialyse verwijderd. Hemo- en peritoneaaldialyse hebben geen significante invloed op de uitscheiding van zidovudine, wel is er een bevorderend effect op de eliminatie van de glucuronide metaboliet.
T _1/2el	1 uur (zidovudine).
T _1/2	ca. 5–7 uur (lamivudine in plasma), intracellulair lamivudinetrifosfaat 16-19 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Lopinavir en ritonavir zijn antiretrovirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteasen worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2. Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.

Kinetische gegevens

Overig	Lopinavir:
F	bij de drank hoger bij inname met voedsel: inname met een matig vette maaltijd verhoogt de blootstelling aan lopinavir met ca. 80 % en met een hoog vetgehalte met ca. 130%.
T _max	ca. 4 uur.
Eiwitbinding	98–99%, zowel aan α-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, met een hogere affiniteit voor AAG.
Overig	dalconcentraties stabiliseren zich na ca. 10 dagen tot 2 weken.
Metabolisering	lopinavir kent een uitgebreid oxidatief metabolisme in de lever, bijna uitsluitend door CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarmee de plasmaconcentratie van lopinavir verhoogt. Ten minste dertien oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens, het 4-oxo- en 4-hydroxy-metaboliet zijn de hoofdmetabolieten, en deze hebben enige antivirale activiteit.
Eliminatie	ca. 83% met de feces en ca. 10% met de urine, vnl. in de vorm van metabolieten (in de feces ca. 20% onveranderd). Door de hoge mate van eiwitbinding is het niet aannemelijk dat hemodialyse of peritoneale dialyse lopinavir en ritonavir in aanzienlijke mate verwijdert.
T _1/2	5–6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, respectievelijk), en een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; bictegravir). Bictegravir is werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Emtricitabine en tenofovir zijn werkzaam tegen HIV-1, HIV-2 en HBV.

Kinetische gegevens

T _max	2–4 uur (bictegravir), 1,5–2 uur (emtricitabine), 0,5–2 uur (tenofoviralafenamide).
V _d	ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide).
Eiwitbinding	> 99% (bictegravir).
Metabolisering	in de lever hoofdzakelijk door CYP3A en UGT1A1 (bictegravir). Emtricitabine in beperkte mate door oxidatie en conjugatie. Intracellulair tot tenofovir door hydrolasen (tenofoviralafenamide); tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat.
Eliminatie	bictegravir met de feces (ca. 60%, onveranderd en als metabolieten) en met de urine (ca. 35%, voornamelijk als metabolieten). Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Bictegravir wordt door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%); tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend.
T _1/2	ca. 17 uur (bictegravir), ca. 10 uur (emtricitabine), ca. 0,5 uur (tenofoviralafenamide), ca. 32 uur (tenofovir).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

lamivudine/zidovudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

emtricitabine/​tenofovirdisoproxil/​efavirenz

lamivudine/​zidovudine

lopinavir/​ritonavir

bictegravir/​emtricitabine/​tenofoviralafenamide

Samenstelling

Atripla Bijlage 2 Gilead Sciences bv

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Uitleg symbolen

Samenstelling

Combivir Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.

Lamivudine/zidovudine Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Uitleg symbolen

Samenstelling

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Uitleg symbolen

Samenstelling

Biktarvy Bijlage 2Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Dosering

HIV-1-infectie:

Volwassenen (incl. ouderen):

Dosering

HIV-infectie:

Volwassenen en kinderen > 30 kg lichaamsgewicht:

Kinderen 21–30 kg:

Kinderen 14–21 kg:

Dosering

HIV-infectie:

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²:

Kinderen > 6 mnd. èn < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²:

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden:

Dosering

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar):

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Meer informatie:

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz

lamivudine/zidovudine

lopinavir/ritonavir

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide