Samenstelling

Samenstelling

Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

De richtlijn noemt de gastro-intestinale bijwerkingen, een verhoogd risico op cardiovasculaire events, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren met de inname van de benodigde aantallen pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir als redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Het komt dan wel alleen in aanmerking bij een HIV-RNA < 100.000 kopieën/ml en een aantal CD4+cellen > 200 cellen/mm³.

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil plus dolutegravir is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Het komt in specifieke situaties ook in aanmerking als (veel gebruikte) ‘backbone’ van 2 NRTI’s, in combinatie met een ander, derde antiretroviraal middel.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is daarnaast het middel van eerste keus als pre-expositie profylaxe (PrEP) bij volwassenen 'at risk' voor het verkrijgen van een HIV-infectie. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Bij gebruik als profylaxe (PrEP).

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1 infectie bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg:

• Behandeling van een HIV-1-infectie zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen de klasse van NNRTI's, emtricitabine of tenofovir, én met een 'viral load' ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij:
  • volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
  • kinderen van 12–18 jaar, waarbij sprake is van NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluit.
• Als pre-expositieprofylaxe (PrEP) bij personen die bewezen HIV-negatief zijn en ten minste elke 3 maanden een HIV-test ondergaan, dit in combinatie met maatregelen voor veilig seksueel contact, om de kans op seksueel verworven HIV-1-infectie te verminderen bij personen met een toegenomen kans daarop.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Let op! houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis, toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring, toegenomen plasmaconcentraties worden niet verwacht.

Toediening

• Bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (met een gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd.
• De orale drank dient te worden toegediend met vetbevattende voeding met behulp van een doseerspuit. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage.
• De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Odefsey® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.

Braken: Wanneer de patiënt binnen 4 uur na inname overgeeft, moet hij een nieuwe tablet met wat voedsel innemen. Als hij ná 4 uur na inname overgeeft, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.

Vergeten dosis

• Volgens de fabrikant kan binnen 12 uur de dosis alsnog zo snel mogelijk met een maaltijd worden ingenomen, daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Ná 12 uur de gemiste dosis niet meer innemen, en doorgaan met het gebruikelijke schema.
• Volgens de NVHB-richtlijn een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht wanneer dit bemerkt wordt; eventueel een dubbele dosis bij het volgende gebruikelijke tijdstip innemen en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Deze informatie komt van de pagina Adviezen m.b.t inname van anti-hiv middelen bij vergeten van slikmoment van de NVHB-richtlijn HIV.

Toediening: Neem de tablet heel in tijdens de maaltijd; vanwege de bittere smaak niet breken, kauwen of fijnmalen.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Als het staken van de behandeling met één van de componenten of een dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn de afzonderlijke componenten los verkrijgbaar.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Ouderen: Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis

• Volgens de NVHB-richtlijn: een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt; eventueel een dubbele dosis bij het volgende gebruikelijke tijdstip innemen en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
• Volgens de fabrikant deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening: Voor een betere absorptie innemen met voedsel. Bij slikproblemen kan de tablet worden opgelost in ca. 100 ml water of sap, daarna direct opdrinken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, waaronder verhoging van waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.

Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2^e en 3^e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsies, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Geelzucht, hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme

Verder zijn gemeld: Cushingsyndroom. Nefrolithiase. Verhoogd CK, spierpijn, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is bij HIV in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.

Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.

Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid. Verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL–cholesterolgehalte (nuchter). Verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Verhoogd pancreasamylase.

Vaak (1-10%): droge mond, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Slaperigheid, abnormale dromen, depressie. Huiduitslag. Vermoeidheid. Verminderde eetlust. Verlaagde waarden van hemoglobine, aantal leukocyten en/of trombocyten. Hypertriglyceridemie. Verhoogde serumlipasespiegels, hyperbilirubinemie.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, jeuk, ernstige huidreacties met systemische symptomen zoals DRESS-syndroom ('drug rash with eosinophilia and systemic symptoms'). Met de combinatie emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine zijn ook andere ernstige huidreacties gezien, waaronder toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS); mogelijk treden zulke bijwerkingen ook op bij emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine. Dyspepsie. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gewrichtspijn. Anemie.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.

Bij NNRTI's zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Uit gegevens van klinische onderzoeken is gebleken dat het combinatiepreparaat emtricitabine/tenofovirdisoproxil (óók voor de toepassing als PrEP) geen nieuwe bijwerkingen liet zien vergeleken met de afzonderlijke middelen. De volgende gegevens zijn vastgesteld op basis van het bijwerkingenprofiel van de afzonderlijke middelen:

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Hypofosfatemie. Verhoogde waarde creatinekinase.

Vaak (1-10%): allergische reactie. Opgezette buik, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Slapeloosheid, abnormale dromen. Huiduitslag (vesiculobulleus, pustuleus, maculopapuleus), urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde spiegels van: ASAT, ALAT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Pancreatitis. Spierzwakte, rabdomyolyse. Anemie. Hypokaliëmie. Stijging creatininewaarde, proteïnurie. Proximale tubulopathie, waaronder het syndroom van Fanconi (hierbij kunnen voorkomen o.a. myopathie, spierzwakte, rabdomyolyse, hypokaliëmie, hypofosfatemie, osteomalacie).

Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, hepatitis. Nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulusnecrose, nefritis (incl. acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn en draagt zelden bij aan ontstaan van fracturen). Lactaatacidose.

Bij kinderen komt proximale tubulopathie vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Lopinavir/ritonavir heeft een uitgebreid interactieprofiel. Lopinavir en ritonavir zijn beide remmers van CYP3A. Dit combinatiepreparaat niet gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige/levensbedreigende aandoeningen. Volgens de fabrikant van Kaletra® zijn voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen:

• alfuzosine;
• amiodaron;
• colchicine;
• ergotamine;
• fusidinezuur;
• oraal toegediend midazolam;
• lurasidon, pimozide, quetiapine;
• lomitapide, simvastatine;
• sildenafil (indien gebruikt voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie), avanafil, vardenafil;
• elbasvir/grazoprevir;
• neratinib, venetoclax;
• sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Interacties

Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.

Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:

• alfuzosine;
• amiodaron, ivabradine, kinidine;
• ticagrelor;
• lomitapide, simvastatine;
• rifampicine;
• dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
• domperidon, naloxegol;
• oraal midazolam;
• sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
• colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
• elbasvir/grazoprevir;
• ergotalkaloïden (bv. ergotamine).

Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Odefsey® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gecontra-indiceerd: Volgens de fabrikant niet gelijktijdig gebruiken met geneesmiddelen die kunnen leiden tot een significante afname van de plasmaconcentratie van rilpivirine door enzyminductie van CYP3A of verhoging van de pH in de maag; het therapeutisch effect kan afnemen. Volgens de fabrikant is gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen hierom gecontra-indiceerd:

• de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne en fenobarbital;
• antibiotica: rifampicine, rifabutine;
• protonpompremmers: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• sint-janskruid;
• dexamethason (oraal en parenteraal), tenzij dexamethason als een eenmalige dosis is gegeven.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Zie voor de interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.

Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (van het Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 3000 vrouwen (waaronder meer 1450 vrouwen in het 1^e trimester) die aan lopinavir/ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke oorzaak wordt niet waargenomen.

Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC_24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC_24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de C_min met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Rilpivirine passeert de placenta bij dieren, in beperkte mate.

Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1^e trimester). Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Rilpivirine: de beschikbare gegevens (van ca. 600 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat rilpivirine niet leidt tot teratogene afwijkingen of foetaal/neonataal toxisch is. Ten aanzien van tenofoviralafenamide: bij de mens zijn er beperkte gegevens over het gebruik van tenofoviralafenamide (ca. 680 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester); bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan rilpivirine tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap ca. 30% lager, de C_min daalt met 35–42%. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met meer kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2^e en 3^e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer nauwlettend de 'viral load' bij de moeder, en de neonaat op eventuele mitochondriale disfunctie.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4500 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester. Bij de mens laten gegevens in het APR van > 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling aan tenofovirdisoproxil in het 1^e trimester geen toegenomen kans op teratogene afwijkingen zien. Bij dieren eveneens geen aanwijzingen voor malformaties.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- en nucleotide-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumonderzoek controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij de mens (emtricitabine, tenofovir). Ja, bij dieren (rilpivirine).

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie of hyperlipasemie) en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat optredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij dit combinatiepreparaat daarnaast vanwege mogelijke bijwerkingen bij de met moedermelk gevoede zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine, tenofovir). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie;
• Toepassing bij kinderen < 2 weken oud;
• De drank ook bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij gebruik van disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter hulpstoffen, propyleenglycol).

Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Contra-indicaties

• Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialyse omdat er geen dosisverlaging mogelijk is met de combinatietablet;
• Als profylaxe voor blootstelling (PrEP): bij personen met een onbekende of positieve HIV-status.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de therapie het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.

Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij een milde tot matige leverfunctiestoornis, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er een hoger risico op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Kinderen

• Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC₁₂ en 75% lagere C_min) gezien, in vergelijking met volwassenen. Mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent HIV.
• Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.

Hulpstoffen

• Wees voorzichtig met ethanol, in de drank, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals ethanol of propyleenglycol.
• Polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie, in de drank, kan maagklachten en diarree geven.
• Propyleenglycol, in de drank, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Wees voorzichtig met propyleenglycol bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals propyleenglycol of ethanol.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:

• als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
• of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
• of als er < 100 × 10⁶ CD4+ cellen zijn.

Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.

Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.

Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:

• Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
• Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
• Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
• een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
• een leeftijd ≥ 65 jaar;
• bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.

Waarschuwingen en voorzorgen

Er is een groter risico op virologisch falen bij een hoge baseline 'viral load' (> 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml), met een hoger percentage van tijdens de behandeling optredende resistentie tegen NNRTI's. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik bij eerder NNRTI-falen te rechtvaardigen. Zie voor een beoordeling van afname van de activiteit van Odefsey® bij bepaalde mutaties in het HIV-1 het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:

• Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant.
• Het gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min), vanwege een gebrek aan gegevens bij deze patiëntengroep.
• Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de behandeling in ieder geval als de creatinineklaring afneemt naar < 30 ml/min.
• Bij een terminale nieraandoening (eGFR < 15 ml/min) het gebruik vermijden, tenzij de patiënt chronische hemodialyse ondergaat en de voordelen opwegen tegen mogelijke risico's. De veiligheid is niet vastgesteld bij patiënten met een eGFR van 15–30 ml/min, of bij patiënten met een eGFR < 15 ml/min die (nog) geen hemodialyse ondergaan.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie, waaronder met fatale afloop bij co-infectie met hepatitis B- of C-virus. Aandachtspunten:

• Controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een verslechtering de behandeling onderbreken of staken. Wees voorzichtig bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9). De werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zijn niet vastgesteld; gebruik hierbij wordt daarom niet aanbevolen.
• Na het staken van de behandeling kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
• Bij gebruik van NRTI's kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen. De behandeling staken bij het optreden van symptomen van hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.

Ernstige huidreacties met systemische symptomen zijn gemeld. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen van huid- en/of slijmvliesreacties en staak bij vermoeden van een ernstige reactie deze behandeling.

Osteonecrose: Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden, of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI), voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar, of met een lichaamsgewicht < 35 kg, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over toepassing bij kinderen (< 18 jaar) met een terminale nieraandoening.

Waarschuwingen en voorzorgen

Niet toepassen bij HIV-geïnfecteerde patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen én tevens een virusstam met de K65R-mutatie hebben. Er is melding gemaakt van een hoog percentage van virologisch falen en ontwikkeling van resistentie bij gebruik van tripel-nucleoside-therapie (therapie met 3 NRTI's), mogelijk kunnen dezelfde problemen worden waargenomen wanneer dit combinatiepreparaat wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog (NRTI).

Bij gebruik als profylaxe (PrEP) is dit combinatiepreparaat niet altijd effectief gebleken. Onbekend is hoeveel tijd moet verstrijken voordat de door PrEP geboden bescherming van kracht is. PrEP alleen gebruiken in combinatie met andere maatregelen ter preventie van HIV-transmissie zoals consistent en correct gebruik van condooms, regelmatig onderzoek naar andere SOA's, bekendheid van de HIV-1-status (de vereiste HIV-negatieve status regelmatig (bv. 1×/3 maanden) herbevestigen). In geval van klinische symptomen van een acute virusinfectie en vermoeden van recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 het gebruiken van PrEP gedurende één maand opschorten en de HIV-1-status opnieuw verifiëren voordat opnieuw wordt begonnen met het gebruik. Wijs de gebruiker van PrEP op het belang van therapietrouw voor de effectiviteit van PrEP om de kans op het oplopen van HIV-1 te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van PrEP is niet vastgesteld bij patiënten met een HBV- of HCV-infectie of bij een creatinineklaring < 60 ml/min.

Nierfunctie: Emtricitabine en tenofovir worden beide renaal geëlimineerd (door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie) en tenofovir is bovendien nefrotoxisch. Aandachtspunten:

• Toepassing als behandeling van HIV bij een creatinineklaring < 30 ml/min is gecontra-indiceerd, wees voorzichtig bij een licht of matig-ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 80 ml/min). Controleer de nierfunctie bij elke patiënt vóór het begin van de behandeling, na 2 tot 4 weken, 3 maanden én daarna om de 3 tot 6 maanden als er geen renale risicofactoren aanwezig zijn. Controleer vaker bij renale disfunctie in de voorgeschiedenis of met een pre-existent verhoogd risico op renale disfunctie, zoals bij het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Bij een serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l (volwassenen) of < 0,96 mmol/l (kinderen 12–18 jaar) of een creatinineklaring < 50 ml/min bij volwassenen de nierfunctie binnen 1 week opnieuw beoordelen, incl. bepaling kalium in bloed en glucose in bloed en urine. Voor de behandeling van een HIV-1-infectie bij een creatinineklaring van 30–49 ml/min het toedieningsinterval aanpassen, zie rubriek Doseringen. Bij een serumfosfaatgehalte < 0,32 mmol/l of als de creatinineklaring afgenomen is tot < 50 ml/min tevens overwegen om de behandeling te onderbreken.
• Vóór het gebruik als pre-expositieprofylaxe (PrEP) de nierfunctie controleren, het gebruik van de profylaxe bij een creatinineklaring < 60 ml/min is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen. Indien al toegepast als profylaxe overwegen deze te onderbreken als de creatinineklaring daalt tot < 60 ml/min.
• Bij kinderen zijn er onzekerheden over de langetermijneffecten op de nieren; de reversibiliteit van nefrotoxiciteit van tenofovirdisoproxil na het staken van de behandeling is onvoldoende vastgesteld.

Leverziekten: Wees voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas), hepatitis (m.n. chronische hepatitis B of C), of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en -steatose (waaronder gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Na staken van de behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil bij een co-infectie met hepatitis B zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen; de patiënt gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek nauwlettend vervolgen. Bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt het staken van de behandeling afgeraden omdat exacerbatie van hepatitis kan leiden tot leverdecompensatie.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandelregime met een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Voor aanvullende gegevens zie ook emtricitabine#waarschuwingen en tenofovirdisoproxil#waarschuwingen.

Onderzoeksgegevens

• Deze combinatie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen < 12 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
• Wees bij ouderen extra voorzichtig, omdat de kans op een verminderde nierfunctie bij hen toeneemt.
• Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matig-ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 30–49 ml/min) voor de behandeling van HIV en géén gegevens bij de (niet aanbevolen) toepassing als pre-expositieprofylaxe bij een dergelijke nierfunctie.

Overdosering

Symptomen

Bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Gebruikelijke maatregelen ter absorptievermindering toepassen, indien geïndiceerd. Dialyse draagt gezien de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van lopinavir en ritonavir; dialyse kan in geval van toepassing van de drank wél alcohol en propyleenglycol verwijderen, als de situatie dit wenselijk maakt.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Lopinavir en ritonavir zijn antiretrovirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteasen worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2.

Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.

Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.

Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.

Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide) en een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI; rilpivirine). Tenofoviralafenamide is een prodrug van tenofovir. Emtricitabine en tenofovir werken specifiek tegen zowel het HIV-1, HIV-2 als het hepatitis B-virus. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Rilpivirine remt de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ niet.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Combinatie van een NRTI en een NtRTI. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat.

Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en de kinetische gegevens, zie de afzonderlijke geneesmiddelteksten:

• emtricitabine#eigenschappen;
• tenofovirdisoproxil#eigenschappen.

Groepsinformatie

lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)