Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lariam (als hydrochloride) Cheplapharm Arzneimittel GmbH
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 250 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Hydroxychloroquine (sulfaat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 200 mg
Plaquenil (sulfaat) Genzyme Europe bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Profylaxe van malaria: Bij het bestrijden van malaria staat voorkómen van muggenbeten voorop, in gebieden met een lage transmissie van malaria is dit de enige te nemen maatregel. Bij reizen van meer dan 7 dagen naar gebieden met een middelmatige transmissie wordt aanbevolen een noodbehandeling mee te nemen; kies artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij reizen naar gebieden met een hoge transmissie wordt de keuze van de profylactische behandeling bepaald door de reisbestemming, karakteristieken van de persoon en de duur van het verblijf. In aanmerking komen atovaquon/proguanil, doxycycline en mefloquine. Bij zwangere en lacterende vrouwen en bij kinderen < 5 kg eventueel ook chloroquine. De GGD's en overige bij het LCR aangesloten gespecialiseerde centra beschikken over de meest recente gegevens van resistentie in malariagebieden. De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.
Mefloquine is het middel van derde keus bij niet-ernstige malaria tropica en tweede keus bij volwassenen met malaria veroorzaakt door P. vivax/ovale (malaria tertiana). Het kent relatief veel neuropsychiatrische bijwerkingen, en bij gelijktijdig of aansluitend gebruik van chloroquine, kinine en kinidine kunnen convulsies en ECG-afwijkingen optreden. Verder is het niet toepasbaar bij kinderen < 3 mnd. en/of < 5 kg.
Advies
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd. Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Hydroxychloroquine heeft bij RA een positief effect op de ziekteactiviteit, maar geen aangetoonde effectiviteit op radiologische progressie. Het kan bij RA een plaats hebben in combinatie met een csDMARD. Houd hierbij rekening met de zeldzame bijwerking retinopathie, zie ook het NVR-standpunt (hydroxy)chloroquine en retinopathiescreening.
Voor de behandeling van SLE kan hydroxychloroquine belangrijk zijn omdat het gebruik van corticosteroïden kan verminderen.
De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.
Hydroxychloroquine heeft geen plaats in de profylaxe of behandeling van malaria bij volwassenen, het komt niet voor in de richtlijnen. Bij kinderen is het tweedekeusmiddel bij malaria veroorzaakt door Plasmodium malariae (malaria quartana). Voor de keuze van de juiste profylaxe, zie malaria.
Indicaties
Behandeling van:
- malaria, m.n. wanneer deze wordt veroorzaakt door stammen van Plasmodium falciparum die resistent zijn tegen andere malariamiddelen;
- Plasmodium vivax en gemengde malaria.
Profylaxe:
- voor reizigers naar malariagebieden waar een groot infectierisico bestaat voor stammen van Plasmodium falciparum die resistent zijn tegen andere malariamiddelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Reumatoïde artritis;
- Juveniele idiopathische artritis;
- Systemische lupus erythematodes (SLE);
- Discoïde lupus erythematodes;
- Fotodermatosen;
- Behandeling van acute aanvallen en profylaxe van malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale en P. malariae.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Acute malaria-aanval
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen
Totale dosis bij niet-immune en gedeeltelijk immune patiënten: 20–25 mg/kg lichaamsgewicht;
dit is bij een lichaamsgewicht van 5–20 kg: ¼ tablet per 2½–3 kg of 1 tablet per 10-12 kg;
20–30 kg: 2–3 tabletten;
> 30–45 kg: 3–4 tabletten;
> 45–60 kg: 5 tabletten;
> 60 kg: 6 tabletten.
Er is weinig ervaring met curatief gebruik van mefloquine bij zuigelingen, leeftijd < 3 mnd. of gewicht < 5 kg.
Totale dosis bij patiënten woonachtig in malariagebieden: 15 mg/kg lichaamsgewicht kán voldoende zijn;
dit is bij een lichaamsgewicht van 5–20 kg: ¼ tablet per 4 kg;
20–30 kg: 1½–2 tabletten;
> 30–45 kg: 2–3 tabletten;
> 45–60 kg: 3 tabletten;
> 60 kg: 4 tabletten.
Er is weinig ervaring met het curatief gebruik van mefloquine bij zuigelingen, leeftijd < 3 mnd. of gewicht < 5 kg.
Om bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkómen of de ernst ervan te verminderen de totale curatieve dosering splitsen in 2–3 doses met een tijdsinterval van 6–8 uur op de volgende wijze: 3+1, 3+2, of 3+2+1 tabletten. Indien binnen 48–72 uur geen verbetering optreedt, een alternatieve behandeling overwegen.
Bij ernstige vormen van acute malaria kan eerst een inleidende kuur van i.v. kinine worden gegeven gedurende 2–3 dagen; na een interval van ten minste 12 uur na de laatste kininedosis mefloquine geven.
Indien binnen 30 minuten na inname wordt gebraakt, een tweede volledige dosis geven. Bij braken 30–60 min na toediening een additionele halve dosis geven.
Als een 'noodbehandeling': Indien directe medische hulp tijdens een reis naar en in malariagebied (naar verwachting) niet voorhanden is kan mefloquine bij volwassenen als een 'stand by'-geneesmiddel worden voorgeschreven. De zelfbehandeling beginnen met ca. 15 mg/kg (dat is voor patiënten ≥ 45 kg 3 tabletten). Indien binnen 24 uur geen professionele hulp kan worden verkregen en er geen ernstige bijwerkingen optreden, dan een tweede gedeelte van de totale dosering (2 tabletten voor patiënten ≥ 45 kg) 6–8 uur later innemen. Patiënten > 60 kg dienen een extra tablet in te nemen 6–8 uur na de tweede dosis. Eén week na beëindiging van de 'stand by'–behandeling de profylaxe hervatten. Altijd bij de eerste gelegenheid die zich voordoet een arts raadplegen, ook al lijkt men volledig hersteld te zijn.
Als malariaprofylaxe
De aanbevolen profylactische dosering bedraagt ca. 5 mg/kg 1×/week;
dit is voor personen > 45 kg: 1 tablet 1×/week;
30–45 kg: ¾ tablet 1×/week;
20–30 kg: ½ tablet 1×/week;
15–20 kg: ¼ tablet 1×/week.
Er is weinig ervaring met profylactisch gebruik van mefloquine bij kinderen met een leeftijd < 2 jaar of een lichaamsgewicht < 15 kg.
Om de tolerantie van de reiziger voor mefloquine te kunnen evalueren de profylaxe idealiter starten 10 dagen vóór vertrek naar een endemisch gebied: dus de eerste dosis 10 dagen vóór vertrek en de 2 e dosis 3 dagen vóór vertrek innemen. De opvolgende doses een week na de 2 e en doorgaan met eenmaal per week innemen op een vaste dag. Indien het 10-dagen-voor-vertrek-starten niet mogelijk is (bv. bij een onverwacht vertrek) per direct het volgende oplaadschema volgen: de profylactische doses op 3 opeenvolgende dagen (laten) innemen (op dag 1, 2 en 3), vervolgens op dag 8 en daarna wekelijks. Hierbij is dag 1 de dag waarop wordt gestart met de inname, idealiter z.s.m. nog vóór vertrek naar malariagebied. Bv. voor volwassenen en kinderen > 45 kg 1 tablet per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen, gevolgd door 1 tablet op dag 8 en daarna 1 tablet per week. De opvolgende wekelijkse doses altijd op dezelfde dag van de week innemen. Het toepassen van dit versnelde oplaadschema kan echter gepaard gaan met meer bijwerkingen. Na vertrek uit het endemische gebied de behandeling nog 4 weken voortzetten (om de kans te verminderen dat alsnog malaria optreedt na vertrek).
Bij comedicatie: Bij gelijktijdig gebruik van andere middelen is het soms gewenst 2–3 weken voor vertrek met de profylaxe te beginnen (indien mogelijk), dit om er zeker van te zijn dat de combinatie van geneesmiddelen goed wordt verdragen.
Ouderen: Geen dosisaanpassing vereist.
Verminderde leverfunctie: De eliminatie van mefloquine kan vertraagd zijn, wat leidt tot een verhoogde plasmaconcentratie en meer kans op bijwerkingen. Toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie: Met voorzichtigheid toepassen vanwege relatief weinig gegevens over toepassing hierbij.
Toediening: De tabletten hebben een bittere smaak; met voldoende vloeistof bij voorkeur heel innemen, bij voorkeur na de maaltijd. De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses. Zo nodig, bijvoorbeeld bij kleine kinderen, de tabletten breken en suspenderen in een beetje vloeistof.
Doseringen
Reumatoïde artritis
Volwassenen
Begindosering: 400 mg per dag, de behandeling 6–8 weken voortzetten voordat het effect kan worden beoordeeld. Na 3 maanden kan de dosering worden verminderd tot een onderhoudsdosering van 200 mg/dag en later eventueel tot 200 mg om de dag.
Juveniele idiopathische artritis
Alleen bij kinderen met een 'ideal body weight' (IBW) ≥ 31 kg
Gebruik de laagst mogelijke effectieve dosering. Gebaseerd op het IBW mag de dosering maximaal 6,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag bedragen.
Systemische en Discoïde Lupus Erythematodes
Volwassenen
Begindosering: 400–600 mg/dag zo nodig gedurende enige weken; onderhoudsdosering: 200–400 mg/dag.
Polymorfe fotodermatosen
Volwassenen
400 mg/dag gedurende de periode van maximale blootstelling aan licht.
Acute malaria-aanval
Volwassenen
Begindosering: 800 mg, gevolgd door 400 mg na 6–8 uur en daarna 400 mg op elk van de 2 volgende dagen; totaal 2 g. Om een acute aanval van Plasmodium falciparum- of P. vivax-infectie te couperen voldoet een eenmalige dosering van 800 mg. Behandeling van P. malariae, P. vivax en P. ovale afsluiten met 15 mg primaquine per dag gedurende 10 dagen teneinde de extra-erytrocytaire fase van de Plasmodiumcyclus te elimineren.
Kinderen met lichaamsgewicht > 35 kg
Begindosering: 13 mg/kg lichaamsgewicht (max. eenmalig 800 mg), gevolgd door 6,5 mg/kg (max. 400 mg) na 6 uur; deze dosering herhalen 18 uur na de tweede en 24 uur na de derde dosering; maximaal 2 g over 3 dagen.
Malariaprofylaxe
Algemeen
De profylaxe beginnen 1 week voor aankomst in malariagebied en ten minste tot 4–8 weken na vertrek voortzetten.
Volwassenen
400 mg 1×/week op dezelfde dag.
Kinderen met lichaamsgewicht > 35 kg
6,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/week, max. 400 mg.
Toediening: De tabletten bij voorkeur innemen na de maaltijd.
Bijwerkingen
Bij profylactische doses komen bijwerkingen minder frequent voor dan bij curatieve doses.
Zeer vaak (> 10%): slapeloosheid, abnormale dromen.
Vaak (1-10%): angst, depressie. (Draai)duizeligheid, hoofdpijn. Visusstoornissen (zie ook onder 'verder zijn gemeld'). Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Jeuk.
Verder zijn gemeld: cardiovasculaire aandoeningen zoals hypo– of hypertensie, opvliegers, tachycardie, bradycardie, ritmestoornissen. Dyspneu, pneumonie, pneumonitis (mogelijk van allergische oorsprong). Hyperhidrose, alopecia, overgevoeligheid variërend van milde huiduitslag tot anafylactische reactie, erytheem, urticaria, erythema multiforme, Stevens–Johnsonsyndroom. Slaperigheid, evenwichtsverlies, loopstoornis, syncope, perifere neuropathie, paresthesie, tremor, ataxie, convulsie, geheugenstoornissen (soms > 3 mnd. aanhoudend), encefalopathie, paralyse van de craniale zenuw. Verminderde eetlust, concentratiestoornis, rusteloosheid, agitatie, paniekaanvallen, stemmingwisselingen, suïcidale gedachten, (poging tot) zelfmoord, agressie, verwardheid, hallucinaties, psychose, paranoia, schizofrenie-achtige stoornis, bipolaire stoornis. Oorsuizen, gehoorbeperking, gedeeltelijke doofheid (soms langdurig), hyperacusis. Wazig zien, cataract, netvliesaandoeningen, optische neuropathie (die vertraagd kan optreden tijdens of na de behandeling). Dyspepsie, pancreatitis. Oedeem, pijn op de borst, vermoeidheid, malaise, asthenie, koorts, rillingen. Spierzwakte, spierspasmen, spierpijn, gewrichtspijn. Aplastische anemie, leukopenie, agranulocytose, trombocytopenie, leukocytose. (Asymptomatische tijdelijke) verhoging van ASAT, ALAT en γ-GT, hepatitis, geelzucht, leverfalen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): anorexie.
Soms (0,1–1%): maag-darmstoornis zoals misselijkheid, diarree, buikpijn. Huiduitslag.
Zelden (0,01–0,1%): braken. Cardiomyopathie eventueel resulterend in (fataal) hartfalen, T-top-afwijkingen op het ECG. Convulsies. Retinopathie met veranderingen in pigmentatie en gezichtsveldsdefecten. Psychose. Beenmergdepressie.
Zeer zelden: (irreversibel) gehoorverlies. Acute gegeneraliseerde exanthematische pustulose (AGEP) die gepaard kan gaan met koorts en hyperleukocytose, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN).
Frequentie niet bekend:
- cardiaal: bi-ventriculaire hypertrofie, hartgeleidingsstoornis (bundeltak- of AV-blok), verlengde QT-tijd bij patiënten met een toegenomen kans daarop, mogelijk leidend tot aritmie ('torsade de pointes', ventriculaire tachycardie);
- allergische reacties, als urticaria, angio-oedeem en bronchospasmen;
- abnormale leverfunctiewaarde en fulminante leverinsufficiëntie;
- neuropsychiatrisch: hoofdpijn, tinnitus, duizeligheid, vertigo, nervositeit, sneller geëmotioneerd zijn. Myopathie, neuromyopathie, atrofie en spierzwakte, gevoelsstoornissen, verminderde peesreflexen, afwijkende zenuwgeleiding;
- ogen: veranderingen in het hoornvlies (voorbijgaand of reversibel na het staken) of netvlies, verstoring van de accommodatie (dosisafhankelijk en reversibel);
- huidaandoeningen (jeuk, pigmentatieveranderingen, alopecia, lichter worden van het haar, fotosensibilisatie, exfoliatieve dermatitis), lichen planus, (verergering van) psoriasis;
- afwijkingen in het bloedbeeld (anemie, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose), remming van de werking van monocyten;
- verergering porfyrie.
Interacties
Gelijktijdige toediening met verwante stoffen (bv. kinine, kinidine, chloroquine) kan elektrocardiografische afwijkingen veroorzaken en meer kans geven op convulsies; mefloquine pas 12 uur na het staken van kinine toedienen. Wees ook voorzichtig met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de prikkelgeleiding van het hart beïnvloeden zoals andere bekende QT-verlengers, β-blokkers, calciumantagonisten, H1-receptorblokkerende middelen, tricyclische antidepressiva en fenothiazinen (bv. promethazine).
Interacties met orale bloedglucoseverlagende middelen en vitamine K antagonisten kunnen niet worden uitgesloten: controle (bij profylaxe vóór vertrek) van relevante parameters (bv. INR) is aan te bevelen.
Bij gelijktijdig gebruik met systemisch ketoconazol stijgt de plasmaconcentratie van mefloquine en neemt de halfwaardetijd van mefloquine toe; bij gebruik van ketoconazol tijdens en gedurende 15 weken na de behandeling met mefloquine is er een kans op een verlenging van de QTc-interval. Voorzichtig bij gebruik van andere matig sterke tot sterke remmers van CYP3A4. Mogelijk veranderen sterke CYP3A4–remmers of -inductoren de plasmaconcentratie van mefloquine.
Mefloquine verlaagt de plasmaspiegels van anti-epileptica (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en valproïnezuur); een dosisaanpassing kan nodig zijn. Bij combinatie van mefloquine en andere geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen (bv. tricyclische antidepressiva, serotonineheropnameremmers (SSRI's), bupropion, antipsychotica, tramadol, chloroquine en sommige antibiotica) is er meer kans op convulsies.
Mefloquine is een substraat en een remmer van het P-glycoproteïne (Pgp); theoretisch kunnen ook interacties optreden via dit mechanisme; sterke remmers van Pgp (o.a. ketoconazol, itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine, claritromycine) zouden de plasmaspiegel van mefloquine kunnen verhogen en mefloquine zou als Pgp–remmer de plasmaspiegel van bv. digoxine (Pgp–substraat) kunnen verhogen.
Wanneer mefloquine gelijktijdig met een oraal toegediend levend tyfusvaccin wordt ingenomen, kan vermindering van de immuniteit, die door dergelijke vaccins wordt bewerkstelligd, niet worden uitgesloten. Dit type vaccinatie dient daarom ten minste 3 dagen voor de eerste inname van mefloquine te zijn voltooid.
Interacties
Hydroxychloroquine is een CYP2D6–remmer. De blootstelling aan een enkele dosis metroprolol (een CYP2D6-substraat) neemt met ca. 1,7× toe, wat suggereert dat hydroxychloroquine een milde remmer van CYP2D6 is. Wees voorzichtig (d.w.z. monitor op bijwerkingen, of op de plasmaconcentratie waar nodig) bij gebruik van CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals flecaïnide en propafenon.
Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het QT-interval verlengen/hartritmestoornissen kunnen induceren, vanwege de toegenomen kans op ventriculaire ritmestoornissen. Voorbeelden zijn:
- antiaritmica: amiodaron, disopyramide, flecaïnide, ibutilide, kinidine, procaïnamide, sotalol;
- fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine);
- macroliden (bv. azitromycine, claritromycine, erytromycine);
- sommige HIV-middelen (bv. atazanavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir);
- imidazool- en triazoolantimycotica (bv. fluconazol, posaconazol, voriconazol);
- pentamidine;
- (es)citalopram, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol, sulpiride);
- droperidol, ondansetron.
De werkzaamheid van anti-epileptica kan worden beïnvloed, omdat hydroxychloroquine de gevoeligheid voor epileptische aanvallen kan verhogen.
Dosisverlaging van insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen kan nodig zijn; hydroxychloroquine kan bij diabetes type 1 en 2 hypoglykemie veroorzaken.
Comedicatie met cimetidine, een remmer van verschillende CYP-enzymen zoals CYP2C8 en -3A4, resulteert in een ca. tweevoudige verhoging van de blootstelling aan hydroxychloroquine. Wees daarom voorzichtig; monitor op bijwerkingen bij comedicatie met andere (matig-)sterke CYP2C8- en CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, clopidogrel, gemfibrozil, itraconazol, lopinavir, ritonavir en bij gebruik van grapefruit-/pompelmoessap.
Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine (een krachtige CYP2C8- en 3A4-inductor) is een gebrek aan werkzaamheid van hydroxychloroquine gemeld. Wees voorzichtig bij comedicatie met andere sterke CYP2C8- en -3A4-inductoren, zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.
Comedicatie met fenylbutazon wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op dermatitis.
Gelijktijdig gebruik van magnesiumbevattende antacida of kaoline, kan resulteren in verminderde absorptie van chloroquine. Dien hydroxychloroquine daarom 2 uur voor óf na dergelijke antacida of kaoline toe.
Comedicatie met middelen die retinale toxiciteit induceren, zoals tamoxifen, wordt niet aanbevolen.
Hydroxychloroquine is een aminochinolon. In vitro observaties tonen aan dat de andere aminochinolinen die zijn onderzocht, P-glycoproteïne (Pgp) remmen. Het is daarom mogelijk dat de plasmaconcentratie van Pgp-substraten toeneemt. Verhoogde plasmaconcentraties zijn al gemeld van ciclosporine en digoxine (Pgp-substraten). Wees voorzichtig, monitor op bijwerkingen en op plasmaconcentraties waar nodig, bij gelijktijdig gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ciclosporine, dabigatran en digoxine). Controleer regelmatig de digoxinespiegel.
Zwangerschap
Mefloquine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens over blootstelling in het 1e trimester. Ruime klinische ervaring met profylactisch gebruik van mefloquine heeft geen aanwijzingen voor teratogene effecten opgeleverd. Echter kanstoename op een miskraam of intra-uteriene vruchtdood is niet uitgesloten. De klinische ervaring met gebruik van een hogere dosering (behandeling van malaria), met name in het 1e trimester, is nog beperkt. Bij dieren zijn er bij hoge dosering aanwijzingen voor schadelijkheid. Een malaria–infectie zelf kan zorgen voor een aanzienlijke morbiditeit voor moeder en kind en kan leiden tot spontane abortus en intra–uteriene vruchtdood. Dit is de reden zwangere vrouwen af te raden om naar gebieden waar malaria voorkomt te reizen.
Advies: Tijdens het 1e trimester van de zwangerschap alleen curatief toepassen als het verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt en bij resistentie voor andere, veiligere middelen. Gezien de schadelijkheid van een malaria-infectie tijdens de zwangerschap weegt de WHO af dat mefloquine als profylaxe kan worden gebruikt, wanneer er in malariagebied resistentie bestaat van de malariaparasiet voor de middelen van voorkeur. Dit geldt ook voor toepassing in het 1e trimester.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient, vanwege relatief weinig gegevens over blootstelling in het 1e trimester, bij voorkeur toch effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen, gedurende de behandeling en tot 3 maanden erna.
Zwangerschap
Hydroxychloroquine passeert de placenta.
Teratogenese: Redelijke ervaring (bij > 1200 zwangerschappen) met gebruik van hydroxychloroquine in dagelijkse dosering (bij SLE en andere reumatische aandoeningen) wijst niet op meer kans op aangeboren afwijkingen.
Farmacologisch effect: Bij direct gebruik kan hydroxychloroquine toxisch zijn voor oog en oor. In meerdere studies is gekeken naar de ogen en het gehoor van neonaten, waarbij geen nadelige effecten gezien zijn. Meer onderzoek hiernaar is wenselijk.
Advies: Hoewel schadelijke effecten niet zijn beschreven voor hydroxychloroquine, langdurig gebruik alleen op strikte indicatie toepassen. Voor profylaxe van malaria kan hydroxychloroquine in de aanbevolen dosering worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in relatief geringe mate; concentratie in de moedermelk is ca. 15% ten opzichte van de plasmaconcentratie van de moeder. Maar gezien de extreem lange eliminatiehalfwaardetijd (2-4 weken) is bij de zuigeling cumulatie van mefloquine bij langdurig gebruik niet uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met borstvoeding vermijden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (< 2% van de maternale dosis, na correctie voor het lichaamsgewicht).
Farmacologisch effect: Er zijn geen nadelige effecten op de zuigeling bekend bij gebruik van hydroxychloroquine als malariaprofylaxe. Er is onvoldoende informatie over de effecten op de zuigeling beschikbaar bij dagelijkse blootstelling via de moedermelk. Hydroxychloroquine heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd en na langdurige blootstelling tijdens de borstvoeding is er een (theoretisch) risico van retentie in specifieke weefsels van de zuigeling, zoals de retina. Er zijn echter nog geen bijwerkingen op ogen (of oren of de groei) beschreven bij kinderen die alleen via de moedermelk zijn blootgesteld.
Advies: Bij dosering voor de profylaxe van malaria kan borstvoeding worden gegeven. De behandeling van malaria met hydroxychloroquine is waarschijnlijk veilig tijdens lactatie. Bij langdurig dagelijks gebruik van hoge doses, de borstvoeding staken.
Overig: De via de melk uitgescheiden hoeveelheid hydroxychloroquine is onvoldoende voor een profylactisch effect tegen malaria bij de zuigeling.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde leverfunctie;
- voorgeschiedenis van 'zwartwaterkoorts' (heftige intravasculaire hemolyse, leidend tot hemoglobinurie);
- overgevoeligheid voor kinine of kinidine.
Voor profylactisch gebruik tevens
- (een voorgeschiedenis van) depressie, suïcidale gedachten, zelfmoordpogingen, algemene angststoornis, psychosen, schizofrenie en andere psychiatrische aandoeningen;
- (een voorgeschiedenis van) convulsies.
Contra-indicaties
- Myasthenia gravis;
- Maculopathie van het oog en retinitis pigmentosa;
- Lichaamsgewicht < 35 kg;
- Overgevoeligheid voor 4-aminochinolinederivaten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Kruisresistentie met kinine komt voor.
Wees voorzichtig bij duizeligheid, evenwichtsstoornissen of andere neurologische aandoeningen. De kans op convulsies neemt toe bij patiënten met epilepsie; bij dergelijke patiënten mefloquine alleen curatief toepassen en indien er een dwingende medische reden is. Bij optreden van tintelingen, branderig gevoel, pijn, gevoelsverlies en/of spierzwakte de behandeling staken om irreversibele neurologische aandoeningen te voorkómen. Bij optreden van nachtmerries, acute angst, rusteloosheid, depressie en verwardheid tijdens de profylaxe het gebruik van mefloquine onmiddellijk staken om ernstiger symptomen te voorkómen. De psychiatrische bijwerkingen kunnen overigens ook pas optreden ná staken van mefloquine. De neurologische en psychiatrische bijwerkingen kunnen een aantal maanden of langer aanhouden.
Andere bijwerkingen kunnen vanwege de lange halfwaardetijd voortduren tot enkele weken na de laatste dosis.
Het optreden van hartkloppingen of hartritmestoornissen kan een voorbode zijn van ernstige cardiale bijwerkingen.
Bij optreden van dyspneu, droge hoest of koorts controleren op (allergene) pneumonitis.
Bij optreden van visuele stoornissen een oogarts raadplegen en de behandeling zonodig staken.
Houd rekening met het optreden van hypoglykemie bij patiënten met aangeboren hyperinsulinemische hypoglykemie.
Mefloquine is in de klinische onderzoeken niet langer dan voor een periode van een jaar toegediend; bij langer gebruik periodieke controle uitvoeren zoals leverfunctietesten en oogheelkundige onderzoeken.
Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een verminderde nierfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Let op! Wees voorzichtig bij:
- aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval (met het oog op het risico op ventriculaire ritmestoornissen, soms met fatale afloop) zoals:
- hartaandoeningen, zoals hartfalen of na een myocardinfarct;
- proaritmische aandoeningen, bv. bradycardie < 50 slagen/min;
- een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen;
- niet-gereguleerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie;
- gelijktijdige toediening van QT-tijd-verlengende geneesmiddelen; zie ook rubriek Interacties.
- verminderde lever- of nierfunctie;
- ernstige gastro-intestinale, hematologische of neurologische aandoeningen (waaronder epilepsie);
- psoriasis, vanwege meer kans op huidreacties;
- porfyrie;
- G6PD-deficiëntie;
- overgevoeligheid voor kinine.
QT-verlenging: de grootte van de verlenging van de QT-tijd kan stijgen met toenemende concentratie van hydroxychloroquine.
Bij het optreden van hartgeleidingsstoornissen de behandeling met hydroxychloroquine staken.
Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinolinederivaten en betrekkelijk geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties met zich meebrengen, zoals dodelijk verlopende ademhaling- en circulatie-insufficiëntie, zie ook rubriek Overdosering.
Kruisresistentie met proguanil en pyrimethamine is opgetreden. In veel gebieden bestaat chloroquine-resistentie van Plasmodium falciparum en in toenemende mate van Plasmodium vivax, wat de bruikbaarheid beperkt. Neem de officiële richtlijnen en lokale informatie over resistentie in acht.
Oogheelkundig onderzoek is geïndiceerd voorafgaand aan de behandeling en daarna periodiek. Retinatoxiciteit is dosisafhankelijk; bij dosering < 6,5 mg/kg/dag is er weinig kans op. De fabrikant adviseert 2×/jaar controle en frequenter bij mensen met verminderde lever- of nierfunctie, afgenomen gezichtsscherpte, bij ouderen, bij een cumulatieve dosering > 200 g of bij langdurig gebruik van doseringen > 6,5 mg/kg mager lichaamsgewicht per dag. Specialisten echter adviseren 2×/jaar controle bij een dosering hoger dan 800 mg per dag, 1×/jaar bij 400–800 mg per dag en verder alleen bij klachten bij 400 mg per dag of lager. Voor de screening op retinopathie bij gebruik van hydroxychloroquine bij de indicatie reumatoïde artritis zie de link naar het NVR-standpunt in de rubriek Advies. Bij de eerste tekenen van retinopathie (bv. verstoring van gezichtsscherpte, kleurenzien) de behandeling onmiddellijk staken. Visusstoornissen kunnen ook na beëindiging progressie vertonen.
Het bloedbeeld regelmatig controleren ('full blood count'), in verband met enige kans op beenmergdepressie. Bij het optreden van bloedbeeldafwijkingen de behandeling met hydroxychloroquine staken.
Spier- en peesfunctie: Bij langdurige behandeling de skeletspierfunctie en peesreflexen periodiek controleren. Bij het optreden van spierzwakte, de behandeling met hydroxychloroquine staken.
Overdosering
Vooral gevaarlijk voor jonge kinderen. Hoeveelheden van 1–2 g zijn fataal gebleken.
Symptomen
Hoofdpijn, visusstoornissen, cardiovasculaire collaps, convulsies, hypokaliëmie en hartritme- en geleidingsstoornissen, inclusief verbreding van het QRS-complex, bradyaritmieën, nodaal ritme, AV-blok, QT-verlenging, 'torsade de pointes', ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren, gevolgd door plotseling vroeg en mogelijk fataal optredende ademhalings- en hartstilstand.
Therapie
Hydroxychloroquine wordt snel geabsorbeerd en is zeer toxisch bij overdosering. Snelle absorptieverminderende therapie is van belang. Opname op een intensivecare-afdeling is (mogelijk) geïndiceerd. Ammoniumchloride kan worden toegediend om via aanzuring van de urine de uitscheiding te versnellen. Bij ernstige intoxicatie (om de cardiotoxiciteit te verminderen): diazepam i.v. 2 mg/kg lichaamsgewicht in 30 min, daarna 1–2 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Bestrijd hypotensie met adrenaline i.v.
Voor meer informatie zie vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Malariamiddel. Mefloquine doodt de aseksuele (intra-)erytrocytaire vormen van de malariaparasieten Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae en P. ovale. Het is effectief gebleken tegen malariaparasieten die resistent waren tegen andere malariamiddelen. Mefloquineresistente stammen van P. falciparum zijn waargenomen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | langzaam; voedsel verhoogt de snelheid en mate van absorptie en vergroot de biologische beschikbaarheid met ca. 40%. |
| T max | ca. 17 uur (6–24 uur). |
| V d | 13–40 l/kg (gem. 20 l/kg). |
| Overig | uitgebreide weefselverdeling met accumulatie in erytrocyten met parasieten. |
| Eiwitbinding | ca. 98%. |
| Metabolisering | voornamelijk in de lever via het cytochroom P450 systeem, zeer waarschijnlijk voornamelijk door de isovorm CYP3A4, tot twee metabolieten. De carboxylzuur metaboliet is niet werkzaam tegen Plasmodium falciparum. |
| Eliminatie | vnl. via de gal en feces, een klein deel (ca. 9%) onveranderd met de urine en als metabolieten (ca. 4%). Mefloquine en diens metaboliet worden nauwelijks geëlimineerd door hemodialyse. |
| T 1/2el | 2–4 weken (gemiddeld ca. 3 weken). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Van oorsprong een malariamiddel; chemisch een derivaat van 4-aminochinoline. Hydroxychloroquine heeft een bloedschizonticide en een geringe gametocide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodia worden gedood.
Het is ook werkzaam tegen de extra-intestinale vorm van Entamoeba histolytica (het betreft een weefselamoebicide werking).
Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is onbekend.
Kinetische gegevens
| F | gem. 79% (SD 12%). |
| T max | 3–4 uur. |
| Overig | Hydroxychloroquine wordt in hoge concentraties onveranderd opgeslagen in weefsels zoals de lever, nieren, longen, de melaninebevattende cellen in de ogen en in erytrocyten. |
| Metabolisering | gedeeltelijk in de lever tot actieve metabolieten; voornamelijk N-desethylhydroxychloroquine en twee andere metabolieten die het gemeen heeft met chloroquine: desethylchloroquine en bidesethylchloroquine. Hydroxychloroquine kan in vitro mogelijk gemetaboliseerd worden door CYP's (CYP2C8, CYP3A en in mindere mate CYP2D6). |
| Eliminatie | langzaam, vnl. met de urine als metabolieten en voor 20–25% onveranderd, ca. 20% met de feces. |
| T 1/2el | 30-50 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mefloquine hoort bij de groep malariamiddelen.
Groepsinformatie
hydroxychloroquine hoort bij de groep malariamiddelen.