Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Alkeran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Alkeran (als hydrochloride) XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 53,4 mg (2,32 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,2 g.
Melfalan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 15,6 mg (0,68 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,0 ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leukeran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De geldende behandelrichtlijn voor multipel myeloom (MM) staat op hovon.nl.
Voor mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, maligne melanoom van de extremiteit en weke delensarcoom van de extremiteit staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor neuroblastoom bij kinderen staat op skion.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor de behandeling van Hodgkinlymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van ovariumcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van morbus Waldenström staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn, met de plaats van chloorambucil daarbij.
Indicaties
Tablet, oraal:
- multipel myeloom;
- gevorderd ovariumadenocarcinoom;
- mammacarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Infuus voor regionale arteriële perfusie:
- gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
- gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.
Intraveneus, conventionele dosering:
- multipel myeloom, als monotherapie of in combinatietherapie;
- gevorderd ovariumcarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Intraveneus, hoge dosering (met of zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie):
- multipel myeloom;
- gevorderd neuroblastoom bij kinderen.
Indicaties
- Hodgkin-lymfoom.
- Non-Hodgkinlymfoom.
- Chronische lymfatische leukemie.
- Ziekte van Waldenström.
Doseringen
De absorptie na orale toediening is variabel. Het kan daarom nodig zijn de dosering voorzichtig te verhogen totdat beenmergsuppressie optreedt om zeker te zijn van het bereiken van therapeutische spiegels.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Bij hoge doses-therapie profylactische toediening van middelen tegen infecties overwegen.
Multipel myeloom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: monotherapie veelal 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag in verdeelde doses (al dan niet in combinatie met prednison) gedurende 4 dagen elke 6 weken.
I.v. als infusie: in mono- of combinatiechemotherapie veelal 8–30 mg/m² lichaamsoppervlak (al dan niet in combinatie met prednison) elke 2–6 weken. Hoge doses tussen 100–200 mg/m² lichaamsoppervlak worden gewoonlijk in een enkelvoudige i.v.-dosis toegediend; bij doses > 140 mg/m² lichaamsoppervlak is autologe hematopoëtische stamcel transplantatie noodzakelijk.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: 6 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag) gedurende 5 dagen, met herhaling elke 6 weken.
Ovariumadenocarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: veelal 0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen elke 4–8 weken.
I.v. als infusie: monotherapie veelal 40 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4 weken. Combinatiechemotherapie: veelal 12–16 mg/m² lichaamsoppervlak/dag of (0,3–0,4 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4–6 weken.
Neuroblastoom
Kinderen
I.v. als infusie: in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of radiotherapie, veelal 100–240 mg/m² lichaamsoppervlak (soms gelijk verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) in combinatie met autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Maligne melanoom en weke-delensarcoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Melfalan wordt toegediend via regionale perfusie onder hyperthermie, meestal in combinatie met operatief ingrijpen. De dosering wordt individueel bepaald.
Verminderde nierfunctie: bij orale toediening een lagere initiële dosering geven totdat de tolerantie is vastgesteld. Bij conventionele i.v.-doses (8–40 mg/m² lichaamsoppervlak) volgens de fabrikant de initiële dosis halveren bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de opvolgende doses vaststellen op geleide van de hematologische suppressie. Bij hoge i.v.-doses (100–240 mg/m² lichaamsoppervlak) de dosis verlagen afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, of er hematopoëtische stamcellen worden teruggegeven en de therapeutische behoefte.
Leverinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.
Toediening: bij i.v.-toediening van normale doses deze langzaam toedienen via een koppelstuk in de slang van een snellopend infuus (of anders verdund in een infusiezak), om de kans op extravasatie met ernstige weefselbeschadiging te voorkómen; bij hoge doses overwegen deze via een centraal veneuze lijn toe te dienen. Bij i.v.-toediening de patiënt beschermen tegen uitwendig contact met de melfalanoplossing.
Doseringen
Ter preventie van hyperurikemie en uraatnefropathie door omvangrijke cellysis bij een groot tumorvolume of hoge concentraties circulerende maligne cellen zorgen voor een ruime diurese en alkaliseren van de urine; zonodig allopurinol of rasburicase geven.
Hodgkinlymfoom
Volwassenen en kinderen
Chloorambucil wordt bij deze indicatie in combinatietherapie toegepast. De dosering is afhankelijk van het gekozen behandelschema.
Non–Hodgkin lymfoom
Volwassenen en kinderen
Monotherapie: 0,1–0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 4 tot 8 weken, gevolgd door een onderhoudsdosis, waarbij óf de dagdosis wordt gereduceerd óf de kuren intermitterend worden voortgezet.
Combinatietherapie: De dosering is afhankelijk van het gekozen behandelschema.
Chronische lymfatische leukemie
Volwassenen
Dagelijkse therapie: 0,07–0,1 mg/kg lichaamsgewicht/dag.
Intermitterende hoge–dosistherapie: max. 15 mg/dag.
Ziekte van Waldenström
Volwassenen
6–12 mg/dag totdat leukopenie optreedt; daarna 2–8 mg/dag voor onbepaalde tijd.
Bij lymfatisch infiltraat van het beenmerg of bij hypoplastisch beenmerg is de maximale dosis 0,1 mg/kg/dag.
Bij ouderen: indien mogelijk met de laagste dosering starten en zorgvuldig titreren.
Bij verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig.
Bij verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsadvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Bij ernstig verminderde leverfunctie wordt wel een verlaging van de dosis aanbevolen (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Toediening: de tabletten met water op een lege maag innemen, minimaal één uur vóór of drie uur na de maaltijd.
Bijwerkingen
Oraal, intraveneus: zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot anemie, neutropenie (en evt. koorts) en trombocytopenie. Misselijkheid, braken (tot 30% bij orale toediening), diarree. Spierpijn, spieratrofie. Sensatie van warmte en/of tinteling bij infusie. Na hoge dosering: stomatitis, alopecia.
Vaak (1-10%): alopecia (conventionele dosering). In het begin van de behandeling tijdelijke significante verhoging van het bloedureum bij patiënten met myeloom en nierbeschadiging.
Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria, oedeem, (maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk en anafylactische shock, met name na i.v.-toediening, zelden gepaard gaand met hartstilstand. Interstitiële pneumonitis en pulmonale fibrose (soms fataal). Stomatitis. Gestoorde leverfunctie variërend van abnormale uitkomsten van een leverfunctietest tot hepatitis en geelzucht. Veno-occlusieve ziekte na hoge i.v.-dosering. Hemolytische anemie.
Verder zijn gemeld: secundaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS), zie ook Waarschuwingen en voorzorgen. Diepveneuze trombose en longembolie (in combinatietherapie). Azoöspermie, amenorroe.
Bij regionale perfusie van een ledemaat: zeer vaak (> 10%): spierpijn, spieratrofie, spierfibrose, verhoogde waarden creatinekinase in bloed.
Vaak (1-10%): compartimentsyndroom.
Verder zijn gemeld: rabdomyolyse, spiernecrose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie (leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie), gewoonlijk reversibel indien chloorambucil vroegtijdig wordt gestopt.
Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen zoals mondulceraties, misselijkheid, braken en diarree. Convulsies bij kinderen met nefrotisch syndroom. Anemie, bij langdurig gebruik acute secundaire hematologische maligniteiten (in het bijzonder leukemie en myelodysplastisch syndroom).
Soms (0,1-1%): huiduitslag.
Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria en angio-oedeem. Koorts. Focale en/of gegeneraliseerde insulten bij kinderen en volwassenen (bij dagelijkse therapeutische doses of bij intermitterende hoge-dosistherapie). Hepatotoxiciteit, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.
Zeer zelden (< 0,01%): (ernstige) interstitiële longfibrose (bij CLL na langdurige behandeling; reversibel na staken therapie), interstitiële pneumonie. Bewegingsstoornissen met tremor, spiertrekkingen en myoklonie (in afwezigheid van convulsies), perifere neuropathie. Steriele cystitis. Irreversibel beenmergfalen.
Verder zijn gemeld: ovariële suppressie en amenorroe, azoöspermie (bij ≥ 400 mg). Chloorambucil kan chromosoomafwijkingen veroorzaken.
Interacties
Immunisatie met levende vaccins wordt ontraden vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.
Toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met cytotoxische middelen geeft meer kans op myelotoxiciteit.
Combinatie met ciclosporine heeft tot een verslechterde nierfunctie geleid bij patiënten die voorbereid werden op een autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Interacties
Vaccinatie met levende vaccins ontraden in verband met meer kans op (ernstige) infecties. De respons op levende en geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren schadelijk gebleken. Melfalan is potentieel mutageen en carcinogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat melfalan tot verminderde fertiliteit kan leiden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Vermijd bij de indicatie ovariumcarcinoom het gebruik van hormonale anticonceptiva.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, nierafwijkingen). Chloorambucil is een cytotoxische stof en daarom potentieel teratogeen.
Advies: Gebruik tijdens het eerste trimester ontraden; tijdens het 2e en 3e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Ovariële suppressie en azoöspermie (dosisafhankelijk en soms reversibel) zijn gemeld na behandeling met chloorambucil. Raad een vrouw of man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van respectievelijk eicellen of sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Chloorambucil wordt oraal opgenomen; schadelijke effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld (bepaling Hb, leukocyten- en trombocytenaantal) in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Bij verminderde nierfunctie extra alert zijn omdat ook uremie beenmergsuppressie kan geven en daarnaast de klaring van melfalan gereduceerd kan zijn. Wees voorzichtig bij toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met andere cytotoxische middelen vanwege het eerder bereiken van toxiciteit op het beenmerg.
Trombo-embolische complicaties: bij gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is er meer kans op trombo-embolische complicaties. Neem tijdens de behandeling met melfalan bij aanwezigheid van risicofactoren voor trombose profylactisch antitrombotische maatregelen.
Vóór aanvang van de behandeling het risico van leukemogenese (AML en MDS) afwegen tegenover het therapeutisch voordeel, vooral bij combinatietherapie met lenalidomide of thalidomide en prednison. Controleer vóór, tijdens én na de behandeling op eerste tekenen van deze aandoeningen.
Hoge dosering in combinatie met stamceltransplantatie: diarree, braken en stomatitis zijn de dosisbeperkende toxiciteiten. Vóórbehandeling met cyclofosfamide vermindert de ernst van deze gastro-intestinale beschadigingen door hoge dosering melfalan.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie de rubriek Zwangerschap.
Voor kinderen is melfalan in conventionele dosering zelden bestemd.
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik van hoge doses bij ouderen (> 65 j.).
De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol (pdf 0,2 MB) hierover.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: het bloedbeeld regelmatig controleren i.v.m. beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapievrije interval nodig zijn. Onderbreking van de therapie bij de eerste tekenen van daling van het aantal neutrofielen is niet noodzakelijk, maar er moet rekening mee worden gehouden dat de daling zich na een dosis 10 dagen of langer kan voortzetten. Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op beenmergdepressie. Wees zeer voorzichtig bij recente behandeling met radiotherapie.
Bij een verminderde leverfunctie controleren op tekenen en symptomen van toxiciteit. Chloorambucil wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; overweeg een verlaging van de dosering bij ernstig verminderde leverfunctie, er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om een specifiek doseeradvies te geven.
Het vergrote risico van acute secundaire hematologische maligniteiten afwegen tegen het te verwachten therapeutisch resultaat. Bij langdurige adjuvante behandeling met chloorambucil bij ovariumcarcinoom is er bij een deel van de patiënten meer kans op acute myeloïde leukemie.
Vanwege meer kans op convulsies voorzichtig zijn bij een anamnese van convulsies, bij hoge pulsdoseringskuren of bij kinderen met nefrotisch syndroom.
Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met melfalan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met chloorambucil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Melfalan is een stikstofmosterdderivaat met alkylerende werking. Door een covalente binding aan guanine van het DNA treedt cross-linking van DNA op. Melfalan interfereert daarmee met de normale mitose en celdeling in snel delend weefsel.
Kinetische gegevens
| Resorptie | grote variatie, aanzienlijk minder bij inname met voedsel. |
| F | 56–85%. |
| T max | 0,5 uur; aanzienlijke variatie. |
| V d | 0,41–0,57 l/kg. |
| Overig | Beperkte penetratie door de bloed–hersenbarrière. |
| Metabolisering | in het plasma wordt melfalan gehydrolyseerd tot inactieve mono- en dihydroxyderivaten. Mogelijk is er ook sprake van spontane afbraak (zonder enzymatisch metabolisme). |
| T 1/2el | ca. 60–90 min (oraal), 80 min (i.v.), 40 min (bij hyperthermische perfusie). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend oncolyticum, stikstofmosterdderivaat. Zowel chloorambucil als de actieve metaboliet fenylazijnzuurmosterd zijn verantwoordelijk voor de oncolytische werking. Door binding aan het DNA worden bruggen gevormd, zowel binnen in een streng als tussen strengen DNA. Hierdoor wordt de celdeling tegengegaan. Chloorambucil induceert tevens accumulatie van cytosolisch p53 en de hierop volgende activering van apoptosepromotor Bax, met als gevolg cellulaire apoptose. Chloorambucil heeft tevens immunosuppressieve eigenschappen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | voedselinname vertraagt en vermindert de absorptie. |
| F | 70–100%. |
| T max | 0,25–2 uur (chloorambucil), 1–3 uur (belangrijkste metaboliet, PAAM). |
| V d | 0,14–0,24 l/kg. |
| Overig | tevens covalente binding aan erytrocyten. |
| Eiwitbinding | 98%. |
| Metabolisering | grotendeels in de lever door o.a. β-oxidatie tot het actieve fenylazijnzuurmosterd (PAAM), tevens hydroxylering en glutathionconjugatie. Ook PAAM wordt verder afgebroken tot monohydroxy- en dihydroxyderivaten. |
| Eliminatie | vnl. met de urine (chloorambucil, PAAM), waarvan < 1% onveranderd chloorambucil of PAAM . |
| T 1/2el | ca. 1½ uur (chloorambucil, PAAM). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
melfalan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
chloorambucil hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk