Samenstelling
Lysodren XGVS Laboratoire HRA Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Siklos XGVS Theravia
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 1000 mg
Xromi XGVS Addmedica
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 100 mg/ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alimta (als dinatriumzout) XGVS Eli Lilly Nederland
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg, 500 mg
Bevat na reconstitutie 25 mg/ml.
Armisarte (als dinatriumzout) XGVS Actavis bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 4 ml, 20 ml, 40 ml
Conserveermiddel: propyleenglycol 35 mg/ml.
Pemetrexed (als dinatrium 2,5-water) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Infusievloeistof
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml, 50 ml, 100 ml
Pemetrexed (als diarginine) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 4 ml, 20 ml, 40 ml
Conserveermiddel: propyleenglycol 35 mg/ml.
Pemetrexed (als dinatriumzout) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg, 500 mg
Bevat na reconstitutie 25 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De voorkeursbehandeling bij bijnierschorscarcinoom is een operatie. De medicamenteuze behandeling met mitotaan komt in aanmerking wanneer een operatie geen of onvoldoende effect heeft, niet mogelijk is of wanneer de aandoening recidiveert. Overlevingswinst is niet aangetoond, de tumorrespons is beperkt. De therapeutische breedte is smal en de toxiciteit aanzienlijk.
Advies
Hydroxycarbamide-toediening vermindert het aantal (ziekenhuisopnamen door) vaso-occlusieve crises, waaronder het 'acute chest syndrome', bij patiënten met sikkelcelziekte (met ≥ 3 vaso-occlusieve crises in het voorafgaande jaar) met circa de helft. De voornaamste bijwerking is onderdrukking van het beenmerg. In de studies is geen significant effect op overleving aangetoond.
Advies
De geldende behandelrichtlijn Diagnostiek en behandeling van het mesothelioom (sept 2011) staat op NVALT.
De geldende behandelrichtlijn voor niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl.
Zie voor het adviezen van de Commissie BOM nvmo.org (onder emetrexed).
Indicaties
- Symptomatische behandeling van gevorderd (niet resectabel, metastatisch of recidief) bijnierschorscarcinoom.
De invloed op een niet-functioneel carcinoom is niet vastgesteld.
Indicaties
- Preventie van recidiverende pijnlijke vaso-occlusieve crises, bij volwassenen en kinderen > 9 maanden (drank) of kinderen ≥ 2 jaar (tablet) met symptomatische sikkelcelziekte.
Indicaties
- Inoperabel maligne mesothelioom van de pleura bij chemotherapie-naïeve patiënten in combinatie met cisplatine.
- Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), anders dan overwegend plaveiselcelhistologie:
- als eerstelijnsbehandeling in combinatie met cisplatine;
- als onderhoudsbehandeling als monotherapie indien er géén progressie is onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie.
- als tweedelijnsbehandeling als monotherapie;
Doseringen
Gevorderd (niet resectabel, metastatisch of recidief) bijnierschorscarcinoom
Volwassenen
Begindosering: 2–3 g mitotaan per dag verdeeld in 2–3 doses en met intervallen (bv. veertiendaags) de dosering verhogen tot de plasmaconcentratie het therapeutisch venster van 14–20 mg/l heeft bereikt. De drempelwaarde van 20 mg/l niet overschrijden, vanwege de kans op ernstige bijwerkingen (waaronder neurologische toxiciteit) en omdat dit geen verder voordeel biedt voor de werkzaamheid. Bij veel symptomen van Cushing kan worden gestart met een aanvangsdosis tussen 4–6 g per dag en kan de dosis sneller verhoogd worden (bv. wekelijks). Tijdens de instelfase regelmatig de plasmaconcentratie controleren (bv. elke 2 weken, of elke week als er een hogere startdosis is gebruikt). De doelplasmaconcentratie wordt meestal binnen 3 tot 5 maanden bereikt. Ook na de instelfase, vanwege accumulatie in het weefsel, het plasmaniveau van mitotaan regelmatig tijdens (bv. maandelijks) en na behandeling (bv. tweemaandelijks) en na iedere dosisaanpassing controleren. Hierbij is van belang te weten dat een dosisaanpassing niet onmiddellijk leidt tot een verandering van de plasmaconcentratie. Bij lichte toxiciteit de dosering verlagen, bij ernstige toxiciteit de therapie tijdelijk onderbreken. Regelmatige controle van het plasmaniveau is eveneens aangewezen bij onderbreking van de behandeling. De behandeling kan worden hervat indien het plasmaniveau tussen 14–20 mg/ml ligt. Indien na drie maanden geen klinische voordelen worden waargenomen bij een optimale dosis, de behandeling permanent staken.
Kinderen
De ervaring bij kinderen is beperkt. De dosering lijkt gelijk te zijn aan die van volwassenen na correctie voor lichaamsoppervlak. De opstartdosis is 1,5–3,5 g/m²/dag verdeeld in 2–3 doses, met als doel 4 g/m²/dag te bereiken. Het plasmaniveau van mitotaan controleren als bij volwassenen (zie hierboven). Hierbij is van belang te weten dat een dosisaanpassing niet onmiddellijk leidt tot een verandering van de plasmaconcentratie. Voorzichtig bij een plasmaniveau vanaf 10 mg/l en als een snelle stijging van het plasmaniveau wordt waargenomen. Na 2–3 maanden kan de dosering verlaagd worden naargelang de plasmaniveaus van mitotaan of bij ernstige toxiciteit.
Toediening: de tabletten tijdens een vetrijke maaltijd innemen met water.
Doseringen
Sikkelcelziekte
Volwassenen en kinderen > 9 maanden (drank) of kinderen ≥ 2 jaar (tablet)
Begindosering: 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Vervolgens zo nodig verhogen in stappen van 2.5-5 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot veelal 15-30 mg/kg 1×/dag, max. 35 mg/kg 1×/dag. Zolang de patiënt klinisch of hematologisch (bv. toename van hemoglobine F (HbF), 'mean copular volume' (MCV), vermindering van aantal neutrofielen) op de behandeling reageert, de dosis handhaven.
Streefwaarden voor het absolute aantal neutrofielen is 1500-4000/microliter en voor aantal trombocyten > 80.000/microliter. Indien neutropenie of trombocytopenie optreedt de behandeling tijdelijk staken en het volledige bloedbeeld met differentiatie van leukocyten wekelijks controleren. Wanneer het bloedbeeld is hersteld (doorgaans na 2 weken) de behandeling hervatten met een dagdosering die 5 mg/kg lichaamsgewicht lager is.
Houd met de maximaal te verdragen dosis een proeftijd van 6 maanden aan. Een klinische respons duurt doorgaans 3-6 maanden. Indien respons uitblijft definitief staken van de behandeling overwegen.
Ouderen (> 65 jaar): overweeg een lagere dosis.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 30 – ≤ 60 ml/min de begindosis met 50% verminderen. Hydroxycarbamide is gecontra-indiceerd bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: bij een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet nodig; wel het bloedbeeld nauwkeurig controleren. Hydroxycarbamide is gecontra-indiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).
Toediening
- Tabletten: de tabletten 1×/dag, bij voorkeur ’s morgens voor het ontbijt, eventueel met water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel, innemen. Bij slikproblemen de tablet eventueel direct voorafgaand aan de inname oplossen in een kleine hoeveelheid water op een theelepel; eventueel een druppel siroop toevoegen of met wat voedsel vermengen ter maskering van de bittere smaak. De tablet van 100 mg kan in tweeën gebroken worden en die van 1000 mg in tweeën of in vieren; dit mag niet in de buurt van voedingsmiddelen gedaan worden. Poeder dat eventueel achterblijft met een vochtige tissue afnemen en afvoeren.
- Drank: voor het afmeten van het juiste volume van de drank bij doses tot 3 ml de meegeleverde kleine 3 ml injectiespuit gebruiken, en bij doses > 3 ml de meegeleverde grote 10 ml injectiespuit gebruiken. De drank iedere dag op hetzelfde tijdstip en op dezelfde wijze toedienen. Adviseer de patiënt na iedere dosis water te drinken, om te garanderen dat de gehele dosis in de maag terechtkomt. Vermijd contact van de oplossing met de huid of slijmvliezen; indien dit toch gebeurt de huid onmiddellijk grondig wassen met water en zeep.
Doseringen
Ter vermindering van gastro-intestinale toxiciteit bij de combinatie met cisplatine: anti-emetica en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Ter vermindering van huidreacties: geef iedere cyclus gedurende 3 dagen corticosteroïden, equivalent aan oraal 4 mg dexamethason 2×/dag, te beginnen 1 dag vóór toediening van pemetrexed.
Ter vermindering van hematologische en niet-hematologische toxiciteiten: laat de patiënt 0,35–1 mg foliumzuur 1×/dag innemen, te beginnen 5 dagen voor de eerste dosis pemetrexed en voort te zetten tot 21 dagen na de laatste dosis pemetrexed. Geef 1 mg vitamine B12 i.m. in de week vóór de eerste dosis pemetrexed en vervolgens op dag 1 van iedere derde cyclus.
Maligne mesothelioom van de pleura
Volwassenen (incl. ouderen)
Combinatietherapie: op dag 1 van elke 21-daagse cyclus: i.v. pemetrexed 500 mg/m² lichaamsoppervlak via infusie gedurende 10 min, na 30 minuten gevolgd door i.v. cisplatine 75 mg/m² via infusie gedurende 2 uur.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Combinatietherapie: op dag 1 van elke 21-daagse cyclus: i.v. pemetrexed 500 mg/m² lichaamsoppervlak via infusie gedurende 10 min, na 30 minuten gevolgd door i.v. cisplatine 75 mg/m² via infusie gedurende 2 uur.
Monotherapie: op dag 1 van elke 21-daagse cyclus: i.v. pemetrexed 500 mg/m² lichaamsoppervlak via infusie in 10 min.
Vermindere nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 45 ml/min is er geen dosisaanpassing nodig. B
ij een creatinineklaring < 45 ml/min wordt gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde leverfunctie: er zijn geen gegevens over het gebruik.
Bij toxiciteiten: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreken of staken van de behandeling van pemetrexed en/of cisplatine bij (ernstige) bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie, mucositis, diarree, neurotoxiciteit, elke andere niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2,), zie daarvoor de link onder 'zie ook'.
Toediening: de infusievloeistof na reconstitutie en/of verdunning toedienen als i.v.-infuus gedurende 10 minuten.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): gastro-intestinale aandoeningen (10-100% en reversibel bij dosisverlaging) zoals anorexie, misselijkheid, braken, bovenbuikklachten, diarree en mucositis. Verlengde bloedingstijd (90%) en aandoeningen van het zenuwstelsel (ca. 40%), zoals geheugenstoornissen, agressiviteit, centraal vestibulairsyndroom, dysartrie en syndroom van Parkinson. Ernstige neurotoxische bijwerkingen lijken verband te houden met cumulatieve blootstelling en treden vaker op bij plasmaspiegels mitotaan ≥ 20 mg/l. Verder: asthenie, myasthenie, paresthesie, verwardheid, duizeligheid, slaperigheid, nierinsufficiëntie, huiduitslag, gynaecomastie, leukopenie (waaronder neutropenie), hypercholesterolemie en -triglyceridemie, stijging van leverenzymwaarden.
Vaak (1-10%): vertigo, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn, polyneuropathie. Autoimmuun hepatitis. Trombocytopenie, anemie.
Verder zijn gemeld: achteruitgang gezichtsvermogen, maculopathie, diplopie, lens-troebeling, retinatoxiciteit. Schildklierbeschadiging, hypogonadisme bij mannen (met symptomen als gynaecomastie, verminderd libido, erectiestoornis, vruchtbaarheidsstoornis). Gegeneraliseerde pijn. Hypertensie, orthostatische hypotensie, opvliegers. Benigne ovarium-macrocysten bij premenopauzale vrouwen. Evenwichtsstoornissen. Zeer hoge koorts. Overmatige speekselproductie, smaakstoornis, dyspepsie. Leverbeschadiging (hepatocellulair, cholestatisch en gemengd). Hypo-urikemie, daling van de androsteendionconcentratie en de testosteronconcentratie bij vrouwen, stijging van de concentratie geslachtshormoonbindend globuline, daling van het vrij testosteron bij mannen, proteïnurie, hematurie, hemorragische cystitis. Overgevoeligheidsreactie. Bij kinderen tevens: neuropsychologische retardatie (mogelijk verband houdend met schildklierbeschadiging), hypothyroïdie, groeiachterstand en (reversibele) encefalopathie (bij een supratherapeutische mitotaanspiegel).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): dosisafhankelijke, reversibele beenmergsuppressie, waaronder neutropenie (< 2,0 × 109/l), reticulocytopenie (< 80 × 109/l) en macrocytose. (Doorgaans reversibele) azoöspermie en oligospermie.
Vaak (1-10%): trombocytopenie (< 80 × 109/l), ernstige anemie (hemoglobine < 2,8 mmol/l). Hoofdpijn. Huidreacties (bv. pigmentatie van mond, nagels, huid). Orale mucositis, misselijkheid, braken, obstipatie.
Soms (0,1-1%): duizeligheid. Stomatitis, diarree. Huiduitslag, zwarte verkleuring van de nagels, haaruitval.
Zelden (0,01-0,1%): stijging van leverenzymwaarden. Beenzweren.
Zeer zelden (< 0,01%): systemische en cutane lupus erythematodes.
Verder zijn gemeld: huidkanker (bij ouderen), leukemie. Bloeding. Maag- of darmzweer, andere maag-darmstoornissen. Amenorroe. Droge huid, ulceratieve cutane vasculitis. Ernstige hypomagnesiëmie. Gewichtstoename, vitamine D-tekort. Koorts, infectie met Parvovirus B19.
Bij kinderen is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met die bij volwassenen. Wel kwam bij kinderen van 2–10 jaar neutropenie vaker voor, en een droge huid, alopecia, hoofdpijn en anemie minder vaak dan bij volwassenen. Bij kinderen van 10–18 jaar kwam een droge huid, huidzweer, alopecia, gewichtstoename en anemie minder vaak voor dan bij volwassenen.
Bijwerkingen
Monotherapie of in combinatie met cisplatine:
Zeer vaak (> 10%): infectie (met en zonder neutropenie). Stomatitis, faryngitis, misselijkheid, braken, diarree, anorexie. Vermoeidheid. Huiduitslag, afschilfering. Verminderde creatinineklaring. Daling neutrofielen/granulocyten, leukocyten en daling hemoglobine.
Vaak (1-10%): hartfalen. Sepsis. Koorts, niet-cardiale pijn op de borst, mucositis, oedeem. Allergische reacties/overgevoeligheid, hyperpigmentatie, jeuk, urticaria, alopecia, erythema multiforme. Sensorische en/of motorische neuropathie, smaakstoornis, duizeligheid. Obstipatie, buikpijn, dyspepsie. Meer traanafscheiding, conjunctivitis, droge ogen. (Acuut) nierfalen. Dehydratie. Daling trombocyten, febriele neutropenie. Stijging van serum ALAT, ASAT en γ-GT.
Soms (0,1-1%): angina pectoris, myocardinfarct, (supraventriculaire) aritmieën, CVA (incl. herseninfarct en hersenbloeding). Perifere ischemie, soms leidend tot necrose van een extremiteit. Longembolie, interstitiële pneumonitis (incl. ademhalingsinsufficiëntie), bestralingspneumonitis. Rectale hemorragie, maag-darmbloeding, darmperforatie, (bestralings)oesofagitis. Pancytopenie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische shock. Immuungemedieerde hemolytische anemie. Hepatitis. Radiatie-recallfenomeen. Erytheem.
Zeer zelden (< 0,01%): hypodermitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, pemfigus, bulleuze dermatitis, eczeem, erythemateus oedeem (voornamelijk in de onderste ledematen), prurigo, pseudo-cellulitis.
Verder zijn gemeld: tubulusnecrose, nefrogene diabetes insipidus.
Tevens kunnen in combinatie met cisplatine optreden:
Zeer vaak (> 10%): verhoogd creatinine.
Soms (0,1-1%): colitis.
Interacties
Let op: houd rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van mitotaan (zie Kinetische gegevens).
Gelijktijdig gebruik met spironolacton is gecontra–indiceerd omdat dit de werking van mitotaan kan blokkeren; mogelijk geldt dit ook voor eplerenon.
Mitotaan versnelt het metabolisme van orale vitamine K-antagonist-achtige anticoagulantia.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een dempende werking op het centraal zenuwstelsel.
Mitotaan induceert CYP450-enzymen (vooral ook CYP3A4); wees daarom vanwege een verminderde werkzaamheid voorzichtig bij gebruik van geneesmiddelen die in de lever door CYP450 worden gemetaboliseerd (zoals anti-epileptica, midazolam, rifabutine, rifampicine, sunitinib en griseofulvine) en overweeg een dosiverlaging.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met antiretrovirale middelen voor HIV is gecontra-indiceerd, vanwege de kans op falen van de behandeling en ernstige toxiciteiten, zoals leverfalen en pancreatitis, die fataal kunnen zijn.
Vermijd het gebruik van levende vaccins tijdens en tot ten minste zes maanden na de behandeling, omdat de normale afweerreactie verminderd kan zijn.
In combinatie met (een voorgeschiedenis van) andere myelosuppressieve geneesmiddelen of radiotherapie kan verergering van beenmergsuppressie, maag-darmstoornissen en mucositis optreden.
Combinatie van hydroxycarbamide met radiotherapie kan het door radiotherapie veroorzaakte erytheem verergeren.
Hydroxycarbamide kan een onjuiste, verhoogde sensorwaarde van CGM-systemen (voor het continu monitoren van bloedglucose) veroorzaken.
Interacties
Vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte is gelijktijdig gebruik van gelekoortsvaccin gecontra-indiceerd en wordt gelijktijdig gebruik met andere levende verzwakte vaccins ontraden.
Gelijke toediening van nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, vancomycine, aciclovir, trimethoprim (met sulfamethoxazol), amfotericine B, ciclosporine, tacrolimus, ciprofloxacine, H2-receptorantagonisten (zoals cimetidine, famotidine), lisdiuretica en methotrexaat) of stoffen die tubulair worden uitgescheiden, kan resulteren in een vertraagde klaring van pemetrexed; zonodig de creatinineklaring nauwlettend controleren.
Hoge doses NSAID's (prostaglandinesynthetaseremmers) zoals ibuprofen (> 1600 mg per dag) of acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) kunnen de eliminatie van pemetrexed verminderen; bij lichte tot matige nierinsufficiëntie 2 dagen vóór tot en met 2 dagen na pemetrexed hoge doses NSAID's vermijden. Gebruik van NSAID's met lange halfwaardetijd (bv. piroxicam) vermijden van ten minste 5 dagen vóór tot en met 2 dagen na toediening van pemetrexed. Indien de combinatie toch noodzakelijk is, dan monitoren op toxiciteit van pemetrexed, vooral op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit. Bij een creatinineklaring van 45–79 ml/min géén NSAID's gebruiken van twee dagen vóór tot en met twee dagen na toediening van pemetrexed.
Bestralingspneumonitis is gemeld bij patiënten die behandeld werden met bestraling voorafgaand, tijdens of na behandeling met pemetrexed. Daarnaast zijn 'radiation recall'-reacties gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben gekregen.
Zwangerschap
Teratogenese: Gegevens uit een beperkt aantal onderzochte zwangerschappen laten afwijkingen aan de bijnieren zien bij de foetus. Bij dieren, onvoldoende gegevens. Studies met soortgelijke substanties bij dieren toonden een teratogeen effect.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én na de therapie, zolang mitotaan in het plasma kan worden aangetoond. Houd rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van mitotaan.
Zwangerschap
Hydroxycarbamide passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens zeer weinig gegevens (< 50 zwangerschappen), deze wijzen echter niet op negatieve effecten op de zwangerschap of gezondheid van de foetus of pasgeborene. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (verminderde levensvatbaarheid van de foetus, minder levendgeboren jongen per nest en vertraagde ontwikkeling).
Farmacologisch effect: Bij dieren zijn gedeeltelijk verbeende schedelbeenderen, ontbreken van oogkassen, hydrocefalie, bilaterale sternebrae en ontbrekende lumbale wervels aangetoond.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Hydroxycarbamide verminderde bij dieren de vruchtbaarheid van de mannetjes na hoge doses. Bij de mens zijn zeer vaak gevallen van azoö– en oligospermie gemeld; dit kan echter ook verband houden met de aandoening.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie. Zorgvuldige follow-up wordt aanbevolen bij optreden van een zwangerschap als de zwangere en/of de partner hydroxycarbamide heeft gebruikt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (meer foetale sterfte, onvolledige ossificatie, gespleten gehemelte). Van antimetabolieten wordt verwacht dat zij ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat pemetrexed tot infertiliteit kan leiden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Vanwege de lipofiele aard wordt mitotaan waarschijnlijk in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens en na de therapie, zolang mitotaan in het plasma kan worden aangetoond. Houd rekening met de lange eliminiatiehalfwaardetijd van mitotaan.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Bijwerkingen op de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Bij sikkelcelziekte
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min);
- ernstige myelosuppressie: neutrofielen < 2,0 × 109/l, trombocyten < 80 × 109/l, hemoglobine < 2,8 mmol/l;
- reticulocyten < 80 × 109/l bij een hemoglobine < 5,6 mmol/l.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling, grote tumormassa's zoveel mogelijk operatief verwijderen om de kans op infarct en bloeding in de tumor te beperken.
Regelmatige controle van het plasmaniveau van mitotaan tijdens en elke twee maanden na de behandeling is belangrijk vanwege het smalle therapeutische venster en het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen. Voorzichtig bij ouderen, bij mensen met licht tot matig gestoorde lever- of nierfunctie (extra controle van plasmaspiegels van mitotaan wordt aangeraden), bij overgewicht en bij recent sterk gewichtsverlies, omdat door opslag in het vetweefsel een langdurige afgifte van mitotaan kan optreden. Met name bij gewichtsreductie kan een hoge mitotaanspiegel optreden. Toepassen bij ernstig gestoorde lever- of nierfunctie is af te raden, vanwege onvoldoende gegevens. Bij ernstige bijwerkingen de behandeling tijdelijk staken.
Vanwege de kans op hepatotoxiciteit vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling regelmatig ALAT-, ASAT- en bilirubinespiegels bepalen; dit tevens doen bij dosisverhogingen. Controleer ook regelmatig het bloedbeeld. Bij stijging ALAT en/of ASAT > 5 × ULN, of bilirubine of AF > 2× ULN de behandeling onderbreken vanwege de kans op leverfalen.
Controleer regelmatig de triglyceridenwaarden in het bloed, vooral bij patiënten met, of risico op dyslipidemie (bv. bij metabolisch syndroom, alcoholisme, dieet met hoog vetgehalte). Ernstige hyperglyceridemie kan een teken zijn van acute pancreatitis; overweeg in dat geval mitotaan te onderbreken of een triglyceride-verlagende behandeling te starten.
Gedrags- en neurologische controle regelmatig uitvoeren vanwege mogelijke (reversibele) neurotoxiciteit, met name bij een plasmaniveau > 20 mg/l. Anorexia kan een kenmerk zijn van een beginnende beschadiging van het centrale zenuwstelsel.
Mitotaan induceert functionele bijnierschorsinsufficiëntie, waardoor hormonale suppletie noodzakelijk kan zijn. Voor optimale dosering hiervan het vrije cortisol en ACTH in het plasma bepalen, omdat mitotaan de plasmaspiegel van steroïdbindende eiwitten verhoogt. Laat vanwege het risico van acute bijnierinsufficiëntie de patiënt direct contact opnemen in geval van ernstig letsel, infectie of ziekte. In dergelijke situaties en bij shock de behandeling tijdelijk staken en corticosteroïden toedienen. Om deze reden dienen de patiënten een Lysodren-patiëntenkaart bij zich te dragen.
Vanwege de kans op ovarium-macrocysten, premenopauzale vrouwen adviseren direct contact op te nemen bij gynaecologische symptomen, zoals een vaginale bloeding en/of bekkenpijn. Periodieke echografische controle van de eierstokken wordt aanbevolen.
Mitotaan verhoogt de hoeveelheid plasmahormoonbindende eiwitten; bij interpretatie van hormonale testen hiermee rekening houden.
Het gebruik kan leiden tot significant verminderd reactie- en concentratievermogen.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Beenmergdepressie manifesteert zich meestal als eerste met leukopenie, hierna kunnen trombocytopenie en anemie optreden. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld: o.a. bepaling van het hemoglobinegehalte, totale differentiële telling leukocyten en het aantal trombocyten, ook nadat individueel de optimale dosis is vastgesteld. Indien ernstige daling van het aantal leukocyten of trombocyten optreedt de behandeling onderbreken. Na herstel van het bloedbeeld de behandeling hervatten in een lagere dosis, zie ook de rubriek Dosering. Corrigeer ernstige anemie d.m.v. een volledige bloedtransfusie voorafgaand aan de start van de behandeling. Als tijdens de behandeling anemie optreedt, dit corrigeren zonder de behandeling te onderbreken. Evalueer de laboratoriumtesten van patiënten met ernstige anemie op hemolyse. Indien de diagnose hemolytische anemie wordt vastgesteld, dient men de behandeling te staken. Gebruik veroorzaakt tevens macrocytose; dit kan het incidentele tekort aan foliumzuur en vitamine B12 maskeren. Om die reden wordt profylactische toediening van foliumzuur aanbevolen.
Controleer gedurende de behandeling regelmatig de nier- en leverfunctie, met name in het begin van de behandeling. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie gecontra-indiceerd.
Wees voorzichtig bij beenzweren vanwege mogelijk optreden van toxische vasculitis waaronder vasculitische ulceraties en gangreen vooral bij interferongebruik (in de anamnese). Bij optreden van ulceratieve cutane vasculitis de toediening staken en/of de dosering verlagen.
Bij patiënten met beenulcera is voorzichtigheid geboden. Beenulcer is een veelvoorkomende complicatie van sikkelcelziekte, maar is ook gemeld bij met hydroxycarbamide behandelde patiënten.
Huidkanker is gemeld bij langdurige behandeling. Adviseer de patiënt om de huid te beschermen tegen zonlicht en zelf de huid te inspecteren tijdens en na de behandeling.
Controleer regelmatig de urinezuurconcentratie en adviseer de patiënt veel te drinken. Houd er rekening mee dat er sprake is van een analytische interferentie van hydroxycarbamide met de enzymen urease, uricase en lactaatdehydrogenase die worden gebruikt bij de bepaling van ureum, urinezuur en melkzuur, waardoor de resultaten bij patiënten die met hydroxycarbamide worden behandeld vals verhoogd zijn.
Langdurig volgen van de groei van behandelde kinderen wordt aanbevolen. Bij kinderen ≤ 9 maanden zijn de werkzaamheid en veiligheid van de drank niet vastgesteld. Bij kinderen < 2 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid van de tabletten niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór elke dosis het bloedbeeld (incl. gedifferentieerde bepaling van aantal leukocyten en trombocyten) bepalen. Niet toedienen indien het aantal neutrofielen < 1,5 × 10⁹/l, het aantal trombocyten < 100 × 10⁹/l is. De kans op hematologische toxiciteit is kleiner wanneer premedicatie met foliumzuur en vitamine B12 wordt gegeven, zie hiervoor de rubriek Doseringen.
De kans op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (zoals myocardinfarct en CVA) neemt toe bij reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Vóór elke dosis het serumcreatinine bepalen. De creatinineklaring dient ≥ 45 ml/min te zijn. Acuut nierfalen is gemeld; de kans op dit risico neemt toe bij aanwezige risicofactoren zoals hypertensie of diabetes mellitus in de voorgeschiedenis of bij bestaande dehydratie. Ook tubulusnecrose en nefrogene diabetes insipidus zijn gemeld; de meeste van deze gevallen verdwenen na staken van de behandeling. Controleer regelmatig op tekenen en symptomen van tubulusnecrose en nefrogene diabetes insipidus (bv. hypernatriëmie). De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 45 ml/min; toepassing van pemetrexed wordt dan afgeraden.
Vóór elke dosis levertransaminasen en serumbilirubine bepalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij: totaal bilirubine > 1,5× ULN en/of AF/ASAT/ALAT > 3× ULN is (levermetastasen afwezig) óf AF/ASAT/ALAT > 5× ULN (levermetastasen aanwezig); toepassing van pemetrexed wordt dan afgeraden.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Bij kinderen < 18 jaar is de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld.
Overdosering
Therapie
Vanwege de lange halfwaardetijd en lipofiliteit van mitotaan kan het weken duren voor e.a. genormaliseerd is. Vanwege de lipofiliteit is mitotaan waarschijnlijk niet dialyseerbaar.
Voor meer informatie over een vergiftiging met mitotaan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Acute mucocutane toxiciteit ernstige beenmergsuppressie. Verder: neutropenie, pijn, violet erytheem, oedeem op handpalmen en voetzolen gevolgd door schilfering, ernstige gegeneraliseerde hyperpigmentatie van de huid en stomatitis.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met hydroxycarbamide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Infectie met of zonder koorts, diarree.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met pemetrexed contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Polychloorbifenyl-analoog. Werkt cytotoxisch en/of inhiberend op de bijnierschors en wijzigt het perifere metabolisme van steroïden. Veroorzaakt bijnierschorsinsufficiëntie wat leidt tot de verdwijning van het syndroom van Cushing door bijniercarcinoomsecretie. Tijdens de therapie is hormonale substitutie noodzakelijk.
Kinetische gegevens
Resorptie | Vetrijk voedsel verhoogt de absorptie van mitotaan. |
Overig | Therapeutische plasmaspiegel: 14–20 mg/l. |
Overig | Wordt opgeslagen in alle weefsels en met name in vetweefsel. |
Metabolisering | Voornamelijk door de lever. |
Eliminatie | in de vorm van metabolieten. |
T 1/2el | 18 tot 159 dagen. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Het exacte werkingsmechanisme van hydroxycarbamide is niet bekend. De belangrijkste werking van hydroxycarbamide lijkt een blokkering van het ribonucleotidereductasesysteem te zijn, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Cellulaire resistentie is doorgaans het gevolg van een toegenomen concentratie ribonucleotidereductase veroorzaakt door gen-amplificatie. Bij sikkelcelziekte voorkomt hydroxycarbamide mogelijk vaso-occlusieve crises door het aantal sikkelcellen te reduceren. Het verhoogt het percentage foetaal hemoglobine (HbF). HbF gaat de polymerisatie van sikkelcelhemoglobine (HbS) tegen en daarmee de sikkelvorming van rode bloedcellen. Daarnaast onderdrukt hydroxycarbamide het beenmerg. Met name de afname van het aantal perifere neutrofielen lijkt het aantal crises te verminderen.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel. |
T max | 1,2 uur (volwassene), 0,75 uur (kind). |
V d | ca. 0.48-0.9 l/kg bij volwassenen en ca. 0,7 l/kg bij kinderen. |
Overig | hydroxycarbamide verspreidt zich snel door het hele lichaam, dringt door tot in de liquor, is ook aanwezig in peritoneaal vocht (ascites) en concentreert zich in leukocyten en erytrocyten. |
Eliminatie | 50–60% onveranderd met de urine. |
T 1/2el | 3,9-7 uur, afhankelijk van de indicatie en patiëntkenmerken. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Foliumzuuranaloog. Pemetrexed remt de enzymen thymidylaatsynthetase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-ribonucleotide-formyltransferase (GARFT). Deze enzymen zijn essentieel voor de de novo synthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt opgenomen in de cel en snel omgezet tot polyglutamaatvormen, die nog sterkere remmers van TS en GARFT zijn. Polyglutamering is een tijds- en concentratie afhankelijk proces, dat plaatsvindt in tumorcellen en in mindere mate in normale weefsels. De polyglutamaatvormen hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking in maligne cellen.
Kinetische gegevens
V d | 9 l/m². |
Metabolisering | beperkt, in de lever. |
Eliminatie | 70–90% onveranderd via de urine vooral via tubulaire secretie (via OAT3 (organische aniontransporter 3)). |
T 1/2el | ca. 3,5 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mitotaan hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- olaparib (L01XK01) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- venetoclax (L01XX52) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk
Groepsinformatie
hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
- mitotaan (L01XX23) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- olaparib (L01XK01) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- venetoclax (L01XX52) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk
Groepsinformatie
pemetrexed hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
- mitotaan (L01XX23) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- olaparib (L01XK01) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- venetoclax (L01XX52) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk