Samenstelling
Veklury XGVS Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg
Na reconstitutie is de concentratie 5 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cidofovir (als dihydraat) Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 75 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van volwassenen met COVID-19 met een mild beloop in de eerstelijnszorg, bestaat zo nodig uit symptoombestrijding met paracetamol (voorkeur) of een NSAID. Start bij een matig ernstig of (zeer) ernstig beloop in de tweedelijnszorg met dexamethason, naast optimale ondersteunende zorg en tromboseprofylaxe. Voeg tocilizumab toe bij een matig ernstig beloop bij CRP ≥ 75 mg/l en noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie, of bij een (zeer) ernstig beloop binnen 24 uur na opname op de IC (indien niet eerder gegeven).
Remdesivir wordt ontraden als standaardbehandeling van opgenomen COVID-19-patiënten, omdat het waarschijnlijk geen effect heeft op harde eindpunten en er wel kans is op bijwerkingen.
Advies
Cidofovir is niet beoordeeld.
Indicaties
Behandeling van 'coronavirus disease 2019' (COVID-19) bij:
- volwassenen en kinderen vanaf 4 weken oud, die minstens 3 kg wegen, met pneumonie die zuurstofsuppletie nodig hebben (zuurstoftoediening met lage of hoge flow, of andere niet-invasieve beademing bij het begin van de behandeling);
- volwassenen en kinderen die minstens 40 kg wegen, die (nog) geen zuurstofsuppletie nodig hebben maar die wel een verhoogd risico hebben op progressie naar ernstige COVID-19.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van CMV-retinitis bij aids-patiënten zonder nierfunctiestoornis, alleen wanneer andere middelen verondersteld worden ontoereikend te zijn, en altijd in combinatie met oraal gebruik van probenecide.
Doseringen
COVID-19, waarbij zuurstofsuppletie nodig is
Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
I.v.-infusie: Oplaaddosis van 200 mg op dag 1, en vanaf dag 2: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: volgens de fabrikant ten minste 5 en maximaal 10 dagen.
Kinderen vanaf 4 weken oud met een lichaamsgewicht 3–40 kg
I.v.-infusie: Oplaaddosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1, vanaf dag 2: 2,5 mg/kg 1×/dag. Behandelduur: volgens de fabrikant maximaal 10 dagen.
COVID-19, (nog) zonder zuurstofsuppletie maar met verhoogd risico op progressie naar ernstige ziekte
Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
I.v.-infusie: Start zo snel mogelijk, in elk geval binnen 7 dagen na aanvang van de symptomen. Oplaaddosis van 200 mg op dag 1, en op dag 2 en 3: 100 mg 1×/dag.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: Kan worden toegediend zonder dosisaanpassing, ook bij patiënten die dialyse ondergaan. Voor de timing van toediening hoeft geen rekening gehouden te worden met dialyse. Zie ook rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen, achter Nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheidsgegevens bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) zijn echter beperkt en alleen gebaseerd op toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg.
Toediening
- Toedienen middels intraveneuze infusie gedurende 30–120 minuten.
- Overweeg de max. infusietijd van 120 minuten om overgevoeligheidsreacties mogelijk te voorkomen.
- Niet toedienen als i.m.-injectie.
- Voor informatie over de reconstitutie, verdunning en infusiesnelheid, zie rubriek 4.2 (tabel 3) en 6.6 van de Veklury® epar (officiële productinformatie) via ema.europa.eu.
Doseringen
Bepaal voorafgaand aan elke toediening het serumcreatinine en de hoeveelheid eiwit in de urine.
Beperk de nefrotoxiciteit door probenecide te geven en door te prehydreren met fysiologische zoutoplossing:
- Geef 3 uur vóór elke dosis van cidofovir: oraal 2 gram probenecide, in te nemen met voedsel om de kans op misselijkheid en braken te verminderen, en eventueel een anti-emeticum.
- Geef 2 uur en 8 uur na het voltooien van de cidofovir-infusie weer 1 gram probenecide (in totaal dus 4 g).
- Geef daarnaast, onmiddellijk voorafgaand aan elke infusie van cidofovir, 1 liter 0,9 % natriumchloride-oplossing over een periode van 1 uur. Eventueel (bij patiënten die de volumebelasting aankunnen) tot een totaal van 2 liter, waarbij de tweede liter wordt toegediend over een periode van 1–3 uur gelijktijdig met of onmiddellijk na de infusie van cidofovir.
CMV-retinitis bij aids-patiënten
Volwassenen (incl. ouderen)
I.v.-infusie: Startbehandeling 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/week gedurende 2 weken. Begin de onderhoudsbehandeling 2 weken na voltooiing van de startbehandeling. De onderhoudsbehandeling bedraagt 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken.
Ouderen: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij personen > 60 jaar.
Verminderde nierfunctie: Gebruik bij een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl) is gecontra-indiceerd.
Leverinsufficiëntie: Voorzichtig toepassen, de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met leverziekte zijn niet vastgesteld.
Toediening
- Het concentraat verdunnen met 100 ml 0,9% NaCl-oplossing.
- Als cidofovir in aanraking komt met de huid, de betrokken huid grondig met water wassen.
- De aanbevolen dosis, frequentie en infusiesnelheid niet overschrijden. Dien het gehele volume toe als i.v.-infusie over een periode van 1 uur met behulp van een standaard infuuspomp.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): verhoogde transaminasewaarden, verlengde protrombinetijd.
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag.
Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheidsreacties, incl. infusiegerelateerde reacties. Tekenen en symptomen kunnen bestaan uit: hypotensie, hypertensie, tachycardie, bradycardie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, koorts, rillen, zweten, angio-oedeem, huiduitslag, misselijkheid en braken.
Verder zijn gemeld: anafylactische reactie (incl. anafylactische shock). Sinusbradycardie (gewoonlijk genormaliseerd binnen 4 dagen na de laatste toediening en zonder extra medisch ingrijpen). Hoesten.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken. Koorts, asthenie. Proteïnurie, toename van het serumcreatinine. Neutropenie. Alopecia, huiduitslag.
Vaak (1-10%): iritis, uveïtis, hypotonie van het oog. Dyspneu. Nierfalen (soms fataal), gevallen van acuut nierfalen na slechts 1 of 2 doses zijn gemeld. Diarree. Koude rillingen.
Soms (0,1-1%): verworven syndroom van Fanconi (overwegen bij: glucosurie, proteïnurie/amino-acidurie, hypo-urikemie, hyposfofatemie en/of hypokaliëmie).
Verder zijn gemeld: pancreatitis. Verminderd gehoor.
Omdat cidofovir altijd in combinatie met probenecide gegeven wordt, zie ook probenecide#bijwerkingen.
Interacties
In vitro is remdesivir substraat voor de volgende enzymen: plasma- en weefselesterasen, CYP3A4 en de transporteiwitten organisch anion transporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en P-glycoproteïne (Pgp), één van de metabolieten is substraat voor OATP1B1 en -1B3. Interacties met remmers van OAT1B1/1B3 en/of met sterke inductoren van CYP3A4 en/of Pgp worden niet verwacht. Het risico op klinische interacties met remmers/inductoren van de overige enzymen of bij gebruik van meerdere remmers/inductoren is niet bekend.
In vitro is remdesivir een remmer van CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 en -1B3; het risico op klinische interacties met gevoelige substraten van deze enzymen/transporters is niet bekend; wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik. Remdesivir heeft waarschijnlijk geen significant effect op de blootstelling aan dexamethason (CYP3A4-substraat), gezien de snelle klaring van remdesivir na i.v.-toediening.
In vitro induceert remdesivir CYP1A2 en mogelijk -3A4, gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen met een smalle therapeutische breedte kan mogelijk leiden tot verlies van hun effectiviteit.
Gelijktijdig gebruik met (hydroxy)chloroquine wordt niet aanbevolen op basis van in vitro gegevens, waaruit een antagonistisch effect van chloroquine op de intracellulaire metabole activering en antivirale effectiviteit van remdesivir blijkt. Toenemende concentraties van chloroquinefosfaat verminderen de vorming van actief remdesivirtrifosfaat in o.a. humane bronchiale epitheelcellen.
Interacties
Van gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische stoffen (bv. foscarnet, i.v. pentamidine, amfotericine B, tenofovir, aminoglycosiden, vancomycine, NSAID's) is de veiligheid niet beoordeeld. Dergelijk gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd. Aanbevolen wordt om ten minste 7 dagen vóór de start van de behandeling met cidofovir het gebruik van potentieel nefrotoxische stoffen te staken.
Niet gelijktijdig gebruiken met tenofovirdisoproxil, omdat dit een verhoging van het risico op het syndroom van Fanconi kan geven.
Cidofovir wordt altijd in combinatie met probenecide toegediend. Probenecide beïnvloedt het metabolisme en de tubulaire secretie van veel geneesmiddelen. Raadpleeg daarom voor de interacties van probenecide ook de geneesmiddeltekst probenecide#interacties.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) betreffende reproductietoxiciteit. Bij 113 zwangerschappen waarbij behandeld werd met remdesivir, vaak in combinatietherapie, tijdens het 2e of 3e trimester zijn geen ernstige nadelige effecten gezien. Bij dieren zijn bij (supra)therapeutische doseringen, bij blootstellingen aan de belangrijkste metaboliet van remdesivir rond of boven het therapeutisch niveau bij de mens geen negatieve effecten gezien op de embryofoetale en de pre- en postnatale ontwikkeling.
Advies: Vanwege de zeer beperkte ervaring remdesivir volgens de fabrikant niet gebruiken tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw het gebruik van remdesivir vereist. Het gebruik in het 2e of 3e trimester kan (volgens de fabrikant) worden overwogen.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Vruchtbaarheid: In dieronderzoek is vermindering van het aantal corpora lutea, aantal innestelingsplaatsen en levensvatbare embryo's waargenomen. De relevantie voor mensen is onbekend.
Zwangerschap
De metabolieten van cidofovir passeren de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. embryotoxiciteit, minder (levendgeboren) pups per worp, significante toename van externe, wekedelen- en skeletanomalieën). Bij een enkele diersoort gaven de gebruikte doses ook maternale toxiciteit.
Farmacologisch effect: Mogelijk genotoxisch.
Advies: Gebruik ontraden. Een vruchtbare vrouw of man dient, vanwege de mogelijke genotoxiciteit, anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot 6 maanden en mannen tot 3 maanden na de therapie.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is een verminderd testesgewicht en hypospermie gezien. Hoewel dit niet in klinische onderzoeken met cidofovir is waargenomen, kunnen dergelijke veranderingen mogelijk ook bij mensen optreden en onvruchtbaarheid veroorzaken.
Overig: Ook na de behandeling blijven geschikte voorzorgsmaatregelen (barrièremiddel) van kracht om de overdracht van HIV te voorkomen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer geringe mate (remdesivir en de actieve metaboliet).
Farmacologisch effect: Naast de lage overdracht in moedermelk is de orale opname van remdesivir en de actieve metaboliet beperkt. De verwachte blootstelling bij de zuigeling via de moedermelk is dus laag (er is een relatieve kinddosis <2% gemeten); een klinisch effect op de zuigeling wordt niet verwacht.
Advies: Volgens de fabrikant: zowel het gebruik van dit geneesmiddel als het geven van borstvoeding ontraden, vanwege de mogelijke bijwerkingen van het middel bij de zuigeling en de niet uitgesloten mogelijkheid van virale transmissie naar een SARS-CoV-2 negatieve zuigeling. Volgens het Standpunt COVID-19 en zwangerschap, bevalling en kraambed (2021) van de NVOG kan borstvoeding door een SARS-CoV-2 positieve vrouw wel gegeven worden, met adequate hoest- en handhygiëne en het dragen van een chirurgisch mondneusmasker. Het masker max. 3× gebruiken (of 3 uur achtereen). Horizontale transmissie kan met deze maatregel echter niet 100% voorkomen worden. Een andere optie is om afgekolfde melk door een ander te laten geven voor de duur van de besmettelijke periode.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens (voor cidofovir en metabolieten).
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- Toepassing bij patiënten die geen probenecide of andere sulfapreparaten mogen krijgen (bv. vanwege ernstige overgevoeligheid);
- Verminderde nierfunctie met een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of ≥ 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl);
- Gelijktijdige toediening met potentieel nefrotoxische middelen; aanbevolen wordt ten minste 7 dagen vóór de start van de behandeling met cidofovir het gebruik van deze middelen te staken;
- Directe intra-oculaire injectie, vanwege significante verlaging van de intra-oculaire druk en visusstoornissen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de nierfunctie voor aanvang, en gedurende de therapie wanneer klinisch aangewezen, middels de eGFR. De veiligheidsgegevens bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min) en terminale nierziekte (ESRD) zijn vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel van remdesivir. De gegevens zijn echter beperkt en gebaseerd op een 5-daagse behandelduur. Controleer nauwlettend op bijwerkingen, rekening houdend met een significant hogere blootstelling aan de metaboliet GS-441524.
Overgevoeligheidsreacties met inbegrip van infusiegerelateerde en anafylactische reacties zijn gemeld. Tekenen en symptomen kunnen bestaan uit: hypotensie, hypertensie, tachycardie, bradycardie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, koorts, rillen, zweten, angio-oedeem, huiduitslag, misselijkheid en braken; controleer hierop tijdens en na toediening. Overweeg een lagere infusiesnelheid met een max. infusietijd van 120 minuten, om ze mogelijk te voorkomen. Bij klinisch significante overgevoeligheidsreacties de toediening onmiddellijk staken en een passende behandeling instellen.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 4 weken;
- een lichaamsgewicht < 3 kg;
- immuungecompromitteerden. Over toepassing bij deze patiënten zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar. Onduidelijk is of de behandelduur van 3 dagen voldoende is om de 'viral load' te verminderen bij immuungecompromitteerden, bij wie langdurige virusuitscheiding optreedt. Er is een potentieel risico op het ontwikkelen van resistentie.
Waarschuwingen en voorzorgen
De nefrotoxiciteit van cidofovir is grotendeels te beperken door altijd gelijktijdig probenecide te geven en door te prehydreren met fysiologisch zout, zie bovenin de rubriek Doseringen.
- Bepaal voorafgaand aan elke toediening het serumcreatinine, de hoeveelheid eiwit in de urine en de leukocytendifferentiatie in het bloed (neutropenie door cidofovir en leukopenie door probenecide zijn mogelijke bijwerkingen). Start cidofovir niet bij een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl) vanwege onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid en het ontbreken van optimale start- en onderhoudsdoses.
- Onderbreek de behandeling als het serumcreatinine met 44 micromol/l of meer (> 0,5 mg/dl) toeneemt, intraveneuze hydratie wordt dan aanbevolen.
- Onderbreek de behandeling ook bij proteïnurie van ≥ 2+ (100 mg/dl) en geef dan intraveneuze hydratie. Herhaal daarna de test op eiwit in de urine. Staak de behandeling met cidofovir definitief als na rehydratie de proteïnurie nog steeds ≥ 2+ bedraagt. Het blijven toedienen van cidofovir in geval van persisterende proteïnurie ≥ 2+ kan resulteren in proximale tubulaire schade (aanwijzingen hiervoor zijn: glucosurie, afname van het serumfosfaat, urinezuur en bicarbonaat en stijging van het serumcreatinine).
- De verschijnselen van nefrotoxiciteit zijn soms gedeeltelijk reversibel. De baten-risico verhouding van hernieuwd gebruik van cidofovir na volledig herstel van met cidofovir geassocieerde nefrotoxiciteit is nog niet vastgesteld.
Overweeg bij optreden van misselijkheid en/of braken ten gevolge van probenecide een anti-emeticum te geven.
Overweeg bij optreden van allergische- of overgevoeligheidsreacties door probenecide (bv. uitslag, koorts, koude rillingen en anafylaxie) het profylactisch of therapeutisch gebruik van een geschikt antihistaminicum en/of paracetamol. Een desensibilisatiekuur met probenecide wordt niet aangeraden.
Regelmatig oogheelkundig onderzoek wordt geadviseerd. Staak de behandeling als ontstane uveïtis of iritis onvoldoende kan worden behandeld met een lokaal corticosteroïd, als de toestand verslechtert, of als iritis/uveïtis opnieuw optreedt na een succesvolle behandeling ervan. Wees voorzichtig bij diabetes mellitus vanwege de mogelijk verhoogde kans op het ontstaan van oculaire hypotonie.
Cidofovir dient als een potentieel carcinogeen te worden beschouwd.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie ook de rubriek Zwangerschap.
De veiligheid en werkzaamheid zijn volgens de fabrikant niet vastgesteld bij:
- andere ziekten dan CMV-retinitis bij volwassenen met aids;
- patiënten met een leverziekte;
- leeftijd < 18 jaar of > 60 jaar; gebruik bij kinderen < 18 jaar wordt niet aanbevolen;
- een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of ≥ 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl); de optimale start- en onderhoudsdoses voor patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zijn onbekend.
Overdosering
Neem voor informatie over een overdosering van remdesivir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Voorbijgaande verandering in de nierfunctie.
Therapie
Overweeg profylactische toediening van probenecide en krachtige hydratie gedurende 3–7 dagen.
Neem voor meer informatie over een overdosering van cidofovir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Nucleotide-analoog, polymeraseremmer. Remdesivir is een adenosinenucleotide-prodrug. Het wordt binnen gastheercellen gemetaboliseerd tot het farmacologisch actieve remdesivirtrifosfaat (GS-443902). Dit fungeert als analoog van adenosinetrifosfaat (ATP) en concurreert met het natuurlijke ATP-substraat om door het coronavirus SARS-CoV-2 RNA-afhankelijke RNA-polymerase-enzym ingebouwd te worden in nieuwe RNA-ketens, wat resulteert in vertraagde ketenterminatie tijdens replicatie van het virale RNA. Substituties in het virale RNA-afhankelijke RNA-polymerase zijn niet geassocieerd met resistentie tegen remdesivir. Als bijkomend mechanisme kan remdesivirtrifosfaat ook de virale RNA-synthese remmen na het inbouwen ervan in het virale RNA-template als gevolg van 'read-through' door het virale polymerase, wat kan plaatsvinden in de aanwezigheid van hoge nucleotideconcentraties. Wanneer een remdesivir-nucleotide in het template van het virale RNA aanwezig is, neemt de efficiëntie waarmee het complementaire natuurlijke nucleotide wordt ingebouwd af, waardoor de virale RNA-synthese wordt geremd.
Coronavirussen zijn RNA-virussen. Remdesivir toont in vitro activiteit tegen het coronavirus SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, in humane luchtwegepitheelcellen.
Kinetische gegevens
Overig | De meeste farmacokinetische eigenschappen zijn onderzocht bij gezonde vrijwilligers, er zijn weinig gegevens beschikbaar van COVID-19-patiënten. |
T max | 1,5–2 uur na start van een 30 min durende infusie (meest gevormde metaboliet; GS-441524). |
Eiwitbinding | ca. 93% aan humane plasma-eiwitten (o.b.v. ex-vivo gegevens). |
Metabolisering | uitgebreid. Via hydrolyse door esterasen tot een intermediaire metaboliet. In de lever zijn carboxylesterase 1 en cathepsine A verantwoordelijk voor resp. 80% en 10% van het metabolisme. Na fosforylering van de intermediaire metaboliet ontstaat intracellulair het farmacologisch actieve trifosfaat: GS-443902. Defosforylering van alle gefosforyleerde metabolieten kan leiden tot de vorming van de metaboliet GS-441524, welke zelf niet efficiënt opnieuw wordt gefosforyleerd. Decyanering van remdesivir en/of zijn metabolieten, gevolgd door een door rhodaan gemedieerde omzetting, genereert thiocyanaat anion. |
Overig | De thiocyanaatspiegels na toediening van 100 of 200 mg remdesivir zijn aanzienlijk lager dan de endogene niveaus in menselijk plasma. |
Eliminatie | ca. 74% met de urine (49% als de metaboliet GS-441524, en ca. 10% onveranderd) en ca. 18% met de feces. |
T 1/2el | ca. 1 uur (remdesivir), ca. 27 uur (GS-441524). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Cidofovir is een nucleotide-analogon van cytidine. Het heeft een antivirale werking tegen diverse DNA-virussen, o.a. humaan cytomegalovirus (HCMV), een virus behorend tot de familie van de Herpesviridae. Cidofovir wordt pas actief na intracellulaire fosforylering tot het difosfaat. Hier zijn geen virale enzymen bij betrokken.
Cidofovir onderdrukt de HCMV-replicatie door selectieve remming van de virale DNA-synthese. Biochemische gegevens ondersteunen de hypothese van selectieve remming van de virale DNA-polymerasen van HCMV, HSV-1 en HSV-2 door cidofovirdifosfaat. Het inbouwen van cidofovir in viraal DNA heeft een vermindering van de snelheid van de virale DNA-synthese tot gevolg. Cidofovirdifosfaat remt de virale DNA-polymerasen bij (8–600×) lagere concentraties dan nodig voor het remmen van de humane DNA-polymerasen α, β en γ.
HCMV-variëteiten die resistent zijn tegen ganciclovir kunnen nog gevoelig zijn voor cidofovir. Na in vitro-selectie van ganciclovir-resistente HCMV-isolaten is kruisresistentie gezien tussen ganciclovir en cidofovir met ganciclovir-geselecteerde mutaties in het HCMV DNA-polymerase-gen, maar niet met mutaties in het UL97-gen. Er is geen kruisresistentie gezien tussen foscarnet en cidofovir met foscarnet-geselecteerde mutanten. Cidofovir-geselecteerde mutanten hebben een mutatie in het DNA-polymerase-gen en zijn kruisresistent tegen ganciclovir, maar gevoelig voor foscarnet.
Kinetische gegevens
V d | 0,39 (0,26-0,51) l/kg. |
Eliminatie | 80–100% in 24 uur onveranderd met de urine, door een combinatie van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. 'High flux'-hemodialyse verlaagt de serumconcentratie met ca. 75%. De fractie van de dosis die tijdens hemodialyse wordt geëxtraheerd is 52% (± 11%). |
T 1/2el | 2,2 (± 0,5) uur; de intracellulaire halfwaardetijd is 17–65 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
remdesivir hoort bij de groep nucleoside en nucleotide analoga.
Groepsinformatie
cidofovir hoort bij de groep nucleoside en nucleotide analoga.