Samenstelling
Trecondi XGVS Pharmanovia Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1000 mg, 5000 mg
Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Ledaga (als hydrochloride) XGVS Helsinn Birex Pharmaceuticals
- Toedieningsvorm
- Gel
- Sterkte
- 160 microg/g
- Verpakkingsvorm
- 60 gram
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Busulfan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 6 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Myleran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Temodal XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg, 250 mg
Temozolomide XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cyclofosfamide XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 500 mg, 1000 mg, 2000 mg
Endoxan XGVS Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 750 mg, 2000 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor informatie over allogene stamceltransplantatie: vademecum hematologie.
Advies
Voor dit middel is geen advies vastgesteld.
Advies
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).
Voor de plaats van busulfan bij stamceltransplantatie: zie Vademecum Hematologie.
Advies
Zie voor de adviezen van temozolomide in combinatie met radiotherapie bij multiform glioblastoom en temozolomide bij het maligne glioom de commissie BOM. De geldende behandelrichtlijn voor de behandeling van maligne glioom en multiform glioblastoom staat op richtlijnendatabase: gliomen.
Advies
Voor de behandeling van solide tumoren staat op Richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Zie voor de behandeling van hematologische tumoren de behandelrichtlijnen op hovon.nl.
Indicaties
Als onderdeel van een conditioneringsbehandeling voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) bij volwassenen en kinderen ≥ 1 maand met maligne of niet-maligne aandoeningen. Geef in combinatie met fludarabine, met of zonder thiotepa.
Indicaties
- Lokale behandeling van cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoides (CTCL, type MF) bij volwassenen.
Indicaties
Tablet:
- Palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie (zonder blastenformatie).
- Myelofibrose met ernstige hypermetabole symptomen, met hepatomegalie na splenectomie of met symptomatische trombocytose.
- Essentiële trombocytemie en polycytemia vera, als tweedelijnsbehandeling.
- Voorbereiding op een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) als onderdeel van een hooggedoseerde chemotherapie (meestal in combinatie met cyclofosfamide).
Infusievloeistof:
- Voorbereiding op een conventionele hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT):
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) bij volwassenen als deze combinatie de beste optie is;
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) bij kinderen.
- Voorbereiding op een hematopoëtische stamceltransplantatie bij volwassenen die in aanmerking komen voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime. Hierbij wordt busulfan gevolgd door fludarabine.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom bij volwassenen, in combinatie met radiotherapie en daarna als monotherapie.
- Maligne glioom bij kinderen vanaf 3 jaar en volwassenen, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, bij recidieven of progressie na standaardtherapie.
Indicaties
Solide tumoren:
- gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom;
- als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom;
- als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.
Hematologische tumoren:
- bij chronische lymfatische leukemie;
- als consolidatiebehandeling bij acute lymfatische leukemie, bij subtypen rijpe B-cel en T-cel ook als remissie-inductiebehandeling;
- maligne lymfoom, multipel myeloom;
- als voorbereiding op beenmergtransplantatie bij acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie (in combinatie met totale lichaamsbestraling of busulfan).
Bij levensbedreigende auto-immuunziekten:
- zoals systemische lupus erythematodes, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Goodpasture en granulomatose van Wegener.
Doseringen
AlloHSCT bij volwassen met een maligne aandoening
Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine.
Treosulfan: 10 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v. -infusie gedurende 2 uur, op dag –4 tot en met –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30 g/m².
Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag –6 tot en met –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag –4 tot en met –2 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig.
AlloHSCT bij volwassenen met een niet-maligne aandoening
Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met of zonder thiotepa.
Treosulfan: 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag –6 tot en met –4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.
Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag –7 tot en met –3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag –6 tot en met –4 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.
Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0). Zie voor meer informatie thiotepa.
AlloHSCT bij kinderen ≥ 1 maand met maligne of niet-maligne aandoening
Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met of zonder thiotepa
Treosulfan: 10 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak < 0,4 m²), 12 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak ≥ 0,4 - < 0,9 m²) of 14,0 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak >0,9 m²) als i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag –6 tot en met –4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30–42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.
Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag –7 tot en met –3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag –6 tot en met –4 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.
Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0). Zie voor meer informatie thiotepa.
Bij een licht tot matig verminderde nier- of leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.
Toediening: als intraveneuze infusie gedurende twee uur.
Doseringen
Let op: vermijd contact met slijmvliezen, vooral de ogen; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Let op: de gel bevat ontvlambare stoffen: vuur, vlammen en roken vermijden totdat de gel is opgedroogd.
Cutaan T-cellymfoom:
Volwassenen:
Eénmaal daags een dunne laag gel op aangetaste delen van de (droge) huid aanbrengen (zie ook Toedieningsinformatie hieronder) en 5–10 min laten drogen alvorens te bedekken met kleding. Géén lucht- of waterdicht verband gebruiken. In klinisch onderzoek werden verbeteringen gezien na 4 weken therapie, daarna kunnen nog verdere verbeteringen optreden. In klinisch onderzoek is de gel ten minste 6 maanden gebruikt, oplopend tot 12 maanden.
Bij bijwerkingen: onderbreek de behandeling als ulceratie of blaarvorming optreedt (ongeacht de ernst) óf matig ernstige of ernstige dermatitis (bv. opvallende roodheid van de huid met oedeem). Start de behandeling opnieuw zodra verbetering optreedt, met een lagere toedieningsfrequentie: éénmaal per 3 dagen. Indien dit gedurende ten minste 1 week goed wordt verdragen, kan bij verder goed verdragen de applicatiefrequentie worden verhoogd tot om de dag gedurende ten minste 1 week en daarna tot éénmaal daags.
Andere lokale producten: indifferente vochtinbrengende crèmes of andere lokale producten 2 uur vóór of 2 uur ná het aanbrengen van chloormethine aanbrengen.
Toediening: de gel dun aanbrengen op de volledig droge huid (ten minste 4 uur vóór of 30 minuten na het douchen of wassen) en daarna 5–10 min laten drogen. Nitril wegwerphandschoenen dragen bij het aanbrengen van de gel. Alleen aanbrengen op aangetaste delen van de huid; na abusievelijke blootstelling van de gel aan niet-aangetaste huid, deze direct wassen met water en zeep. Na het uittrekken van de handschoenen (binnenstebuiten keren) de handen grondig wassen met water en zeep. Bij abusievelijk contact van de gel met de handen bij het uittrekken van de handschoenen, de handen gedurende ten minste 15 minuten grondig wassen met water en zeep. Verontreinigde kleding uittrekken en wassen.
Doseringen
Geef vooral bij de parenterale toediening als premedicatie anti-emetica en verder middelen tegen epileptische aanvallen, zoals fenytoïne of benzodiazepinen, van 12 uur voor de eerste dosis tot 24 na de laatste dosis busulfan. Ter preventie van uraatnefropathie vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, gebruik van allopurinol of febuxostat en alkaliseren van de urine.
Chronische myeloïde leukemie in de chronische fase:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal ca. 0,06 mg/kg lichaamsgewicht/dag (afgerond op een heel aantal tabletten) in 1 gift. Aanvankelijk max. 4 mg/dag. Op geleide van de respons na 3 weken eventueel verhogen. De inductiebehandeling onderbreken indien het aantal leukocyten is gedaald tot 15–25 × 10 9/l (gewoonlijk na 12–20 weken). Verdere daling van het leukocytenaantal kan optreden in de hierop volgende 2 weken. Voortgezette inductiedosis na dit punt of een daling van het trombocytenaantal < 100 × 10 9 gaat gepaard met een grote kans op langdurige, mogelijk irreversibele, beenmergaplasie.
Onderhoudsbehandeling: individueel, gebruikelijk is oraal 0,5–2 mg/dag in 1 gift, maar de individuele behoefte kan veel minder zijn. De tablet niet breken, maar bij een dosering lager dan 2 mg/dag therapievrije dagen inlassen. Het doel is een aantal leukocyten van 10–15 × 10 9/l te handhaven. In combinatie met andere cytotoxische middelen lagere doses gebruiken.
Myelofibrose:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag onder strikte controle van het bloedbeeld; niet toedienen bij leukopenie of trombocytopenie.
Essentiële trombocytemie:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag. De behandeling onderbreken wanneer het aantal trombocyten < 500 × 10 9/l is of het aantal leukocyten < 5 × 10 9/l.
Polycythaemia vera:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal 4–6 mg/dag gedurende 4–6 weken onder strikte controle van het bloedbeeld, in het bijzonder van de trombocytenaantallen. Bij een terugval opnieuw behandelen of een onderhoudsdosering instellen met 2–3 mg/dag. Indien de polycytemie voornamelijk onder controle wordt gebracht met behulp van aderlating, kunnen kortdurende behandelingen met busulfan worden gegeven om het aantal trombocyten onder controle te houden.
Voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie:
Volwassenen en kinderen:
Oraal of i.v.: zie voor de doseringschema's bij de voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie (conventioneel of verminderde intensiteit conditionering regime) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Overweeg bij obese patiënten de dosis aan te passen aan het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht. Gebruik bij kinderen met een BMI > 30 wordt afgeraden.
Toediening: tabletten niet breken; indien een lagere sterkte tablet nodig is, de toedieningsfrequentie verlagen (naar bv. 1 tablet om de dag). Het concentraat voor infusie verdunnen tot een eindconcentratie van ca. 0,5 mg/ml. Het infuus toedienen via een centraalveneuze katheter, afhankelijk van de indicatie met een inlooptijd van 1–2 uur.
Doseringen
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Volwassenen:
Combinatiebehandelingsfase: 75 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 42 dagen (max. 49 dagen) in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Bij een neutrofielenaantal 0,5–1,5 × 10 9/l, trombocytenaantal 10–100 × 10 9/l óf CTCAE graad 2 niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken), de behandeling onderbreken tot herstel; bij een neutrofielenaantal < 0,5 × 10 9/l, trombocytenaantal < 10 × 10 9/l óf graad 3–4 niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken), de behandeling definitief staken.
Monotherapiefase (start 4 weken na de combinatiebehandelingsfase; max. 6 cycli): cyclus 1: 150 mg/m² lichaamsoppervlak 1× /dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Indien neutrofielenaantal ≥ 1,5 × 10 9/l, trombocytenaantal ≥ 100 × 10 9/l én niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken) ≤ graad 2, de dosis verhogen tot 200 mg/m²/dag bij de start van cyclus 2. Bij uitblijven van toxiciteit deze dosis handhaven in de volgende cycli. Indien de dosis bij cyclus 2 niet is verhoogd, geen verdere dosisescalatie toepassen in de volgende cycli.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Volwassenen en kinderen ≥ 3 jaar:
Niet eerder behandelde patiënten: 200 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (cyclusduur van 28 dagen).
Bij eerder behandelde patiënten (chemotherapie): begindosering 150 mg/m²/dag, te verhogen tot 200 mg/m²/dag in de tweede cyclus, indien neutrofielenaantal ≥ 1,5 × 10 9/l én trombocytenaantal ≥ 100 × 10 9/l is.
Ouderen (> 65 j.): er is geen dosisaanpassing nodig. Er is bij personen > 70 jaar wel meer kans op neutropenie en trombocytopenie.
Nier- of leverfunctiestoornis: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.
Bij braken na inname géén tweede dosis innemen.
Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie, niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toediening: de capsules heel (zonder openmaken of fijnkauwen) innemen op de nuchtere maag met een glas water.
Doseringen
Dien mesna toe indien:
- de dosis cyclofosfamide ≥ 10 mg/kg lichaamsgewicht is;
- eerder cystitis is opgetreden na gebruik van alkylerende middelen;
- eerdere radiotherapie van het kleine bekken heeft plaatsgevonden en mictie- of urinewegklachten bestaan.
Hematologische maligniteiten en solide tumoren:
Volwassenen en kinderen
Dagelijkse behandeling: i.v. 3–6 mg/kg lichaamsgewicht.
Intervalbehandeling: i.v. 10–15 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 2–5 dagen.
Intervalbehandeling met hoge dosis: i.v. 20–40 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 21–28 dagen.
Voorbereiding op beenmergtransplantatie:
Volwassenen en kinderen
i.v. 60 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 2 dagen óf 50 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 4 dagen. Toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan.
Auto-immuunziekten:
oraal of i.v.: 500–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per maand.
Bij myelosuppressie: Verlaag de dosis met 50% bij een leukocytenaantal van 2,5–4,0× 109/l en/of een trombocytenaantal van 50–100× 109/l. Staak de behandeling tijdelijk tot normalisatie bij een leukocytenaantal van < 2,5× 109/l en/of een trombocytenaantal van < 50× 109/l.
Bij nierfunctiestoornis (m.n. ernstige), overwegen de dosis te verlagen. Verlaag de dosis met 50% bij een GFR < 10 ml/min.
Bij ernstige leverfunctiestoornis de dosis verlagen. Verlaag de dosis met 25% bij een serumbilirubinegehalte van 53–86 micromol/l.
Toedieningsinformatie: Oraal en i.v.: cyclofosfamide ’s ochtends toedienen met voldoende vocht (≥ 3 liter per 24 uur) om de urineproductie te bevorderen. De tablet zonder kauwen (in zijn geheel) met water innemen. Intraveneuze toediening bij voorkeur via een infuus gedurende 30 min tot 2 uur; eventueel via zeer langzame injectie.
Bijwerkingen
Voorbereiding op hematopoëtische stamceltransplantatie, in combinatie met fludarabine:
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, buikpijn, mucositis, stomatitis, diarree. Vermoeidheid, asthenie, lethargie. Verhoogd bilirubine, beenmergdepressie incl. pancytopenie, febriele neutropenie.
Vaak (1-10%): hartaritmieën (bv. artriumfibrillatie, sinusaritmie). Hypertensie, hypotensie, bloedneus, overmatig blozen. Infecties (bacterieel, viraal, fungaal), sepsis. Hoofdpijn. Dyspneu. Gastritis, dyspepsie, obstipatie, dysfagie, orale pijn, oesofageale of gastro-intestinale pijn,. Maculopapuleuze huiduitslag, purpura, erytheem, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, jeuk, alopecia. Acute nierschade, hematurie. Slapeloosheid. Koorts, koude rillingen, oedeem. Hoofdpijn, duizeligheid. Pijn in de ledematen, rugpijn, botpijn, artralgie. Verminderde eetlust, gewichtsverandering. Allergische reactie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, γ-GT, C-reactieve proteïne. Bij kinderen tevens exfoliatieve dermatitis.
Soms (0,1-1%): hematoom. Pneumonitis, pleurale effusie, farynxontsteking, strottenhoofdontsteking, pijn in het strottenhoofd, hik. Mondbloeding, abdominale distensie, droge mond. Erythema multiforme, acneïforme dermatitis, huiduitslag, droge huid, vertigo. Verwardheid. Myalgie. Perifere neuropathie. Veno-occlusieve leverziekte, hepatotoxiciteit. Niet-cardiale pijn op de borst. Hyperglykemie, hypoglykemie, gestoorde glucosetolerantie. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF)
Verder zijn gemeld: hartstilstand, hartfalen, myocardinfarct, pericardeffusie. Embolie, bloeding. Septische shock. Encefalopathie, intracraniële bloeding, extrapiramidale symptomen, syncope, paresthesie. Agitatie. Hypoxie, dysfonie, keelpijn, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, neutropene colitis, oesofagitis, anale ontsteking. Nierfalen, cystitis, dysurie. Leverfalen, vergrote lever, leverpijn. Spierzwakte. Dermatitis, huidulcus, huidnecrose, geelbruine verkleuring van de huid. Droge ogen. Reactie op de injectieplaats. Secundaire maligniteiten. Acidose, elektrolytenevenwichtsstoornis. Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, lactaatdehydrogenase (LDH). Bij kinderen tevens capillairleksyndroom, convulsies, gingivale pijn, bulleuze dermatitis, luierdermatitis, conjunctivale bloeding, scrotaal erytheem, gezichtsoedeem, alkalose, hypomagnesiëmie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): dermatitis (bij ca. 55%, zoals huidirritatie, erytheem, huiduitslag, urticaria, brandend gevoel van de huid, pijnlijke huid), huidinfecties (bij ca. 11%), jeuk (bij ca. 20%).
Vaak (1–10%): huidulceratie, blaarvorming, hyperpigmentatie. Overgevoeligheid (inclusief incidentele gevallen van anafylaxie).
Ouderen: het veilligheidsprofiel bij ouderen komt overeen met die van de algehele populatie.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel en de frequenties van bijwerkingen kunnen verschillen naargelang de gebruikte dosering en toegevoegde oncologische medicatie. Meer details hierover zijn te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA, paragraaf 4.8.
Zeer vaak (> 10%): virale infectie (waaronder rinitis, faryngitis), bacteriële infectie, CMV- of EBV-reactivatie. Allergische reactie. Anorexia. Angst, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid. Tachycardie, hypertensie, hypotensie, trombose, vasodilatatie. Dyspneu, hoest, epistaxis, hikken, neusbloeding. Stomatitis, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, ascites. Hepatomegalie, geelzucht. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Spierpijn, rugpijn, artralgie. Dysurie, oligurie, hemorragische cystitis. Asthenie, koude rillingen, koorts, pijn (aan de borst), oedeem, pijn of ontsteking op de plaats van de infusie, slijmvliesontsteking. Gewichtstoename. Anemie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verhoogde waarden van: creatinine, transaminasen, bilirubine, γ-GT en alkalische fosfatase. Stoornis in de elektrolytenhuishouding, hypoalbuminemie, hyperglykemie.
Vaak (1-10%): invasieve schimmelinfectie. Aritmie, atriumfibrilleren, cardiomegalie, pericardiale effusie, pericarditis, verminderde ejectiefractie. Hyperventilatie, alveolaire bloeding, astma, atelectase, pleurale effusie, pneumonie. Hematemese, ileus, oesofagitis. Veno-occlusieve leveraandoening (HVOD; vaker bij kinderen en vaker bij eerdere bestraling of een eerdere stamceltransplantatie). Verwardheid. Huidschilfering, erytheem, pigmentatiestoornis. Hematurie, matige nierinsufficiëntie, verhoogde serumconcentratie van ureum.
Soms (0,1-1%): hypoxie. Epileptische aanvallen, encefalopathie, cerebrale bloeding. Ventriculaire extrasystolen, bradycardie, trombose in de dijbeenslagader, capillaire-leksyndroom. Delier, nervositeit, hallucinaties, agitatie. Bloeding van het maag-darmstelsel.
Verder zijn gemeld: trombotische microangiopathie. ARDS met respiratoir falen. Sepsis, hersenabces, cellulitis. Secundaire maligniteiten. Myasthenia gravis. Dunner worden van de cornea, ooglensafwijking o.a. cataract. Voortijdige menopauze, ovariumfalen. Hypoplasie van de tanden. Verhoogd LDH in bloed, hyperurikemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): convulsie, hemiparese, dysfasie, afasie, hoofdpijn. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Anorexie. Vermoeidheid. Huiduitslag, alopecia.
Vaak (1-10%): bloeding, longembolie, diepveneuze trombose, hypertensie. Pneumonie, bronchitis, bovenste luchtweginfectie, bv. sinusitis, dyspneu, hoest. Infectie (o.a. met Herpes zoster),, faryngitis (o.a. nasofaryngeaal, streptokokkenfaryngitis), orale candidiase.. Stomatitis, buikpijn, dyspepsie, smaakstoornis, dysfagie. Ataxie, evenwichtsstoornis, verminderde cognitie, geheugenstoornis, verminderde concentratie, verminderd bewustzijn, spraakstoornis, (draai-)duizeligheid, slaperigheid, neuropathie (o,a, perifere neuropathie, polyneuropathie), paresthesie, tremor. Agitatie, depressie, angst, verwardheid, slapeloosheid. Visusstoornis (zoals gezichtsuitval, verminderd zicht, wazig zien, diplopie, oogpijn). Doofheid (o.a. bilateraal, unilateraal, neurosensorisch), oorsuizen, oorpijn. Droge huid, jeuk, erytheem. Spierzwakte, myalgie, myopathie, artralgie, rugpijn. Allergische reactie. Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, (perifeer) oedeem. Cushing-achtig beeld. Hyperglykemie. Stijging van leverenzymwaarden (o.a. ALAT, ASAT). Anemie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, (febriele) neutropenie. Veranderingen in het gewicht.
Soms (0,1-1%): hartkloppingen. Hersenbloeding, blozen, opvliegers. Respiratoir falen (soms fataal), (interstitiële) pneumonitis, longfibrose, neusverstopping. Opportunistische infectie, soms fataal (o.a. pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), sepsis, herpes-meningo-encefalitis, cytomegalovirus (CMV)-infectie, infectie met hepatitis B, infectie met herpes simplex, wondinfectie). Abdominale distensie, fecale incontinentie, (virale) gastro-enteritis, aambeien, droge mond. Anafylaxie. Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiplegie, reukstoornis, hyperesthesie, afwijkende coördinatie, loopstoornis, sensibiliteitsstoornis. Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie, apathie. Droge ogen. Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media. Toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), angio-oedeem, erythema multiforme, erytrodermie, huidexfoliatie, fotosensibilisatie, urticaria, dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende pigmentatie. Stijfheid. Leverbeschadiging, hepatitis, cholestase, leverfalen (soms fataal). Dysurie. Diabetes insipidus. Menorragie, amenorroe, vaginitis, erectiestoornis, borstpijn. Gezichtsoedeem, tongverkleuring, dorst, tandaandoening. Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire maligniteiten (o.a. myeloïde leukemie). Hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, stijging waarden alkalische fosfatase (AF), γ-glutamyltransferase. Pancytopenie, aplastische anemie (soms fataal), petechiën.
Verder zijn gemeld: geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts.
Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Gestoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise.
Soms (0,1-1%): pneumonie, sepsis. Allergische of anafylactische/anafylactoïde reactie (zeer zelden incl. shock). Trombocytopenie, anemie. Anorexie. Perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie. Doofheid. Cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie. Ovulatiestoornis (zelden irreversibel), verlaagde vrouwelijke geslachtshormonen. Verhoogde LDH in bloed, verhoogde CRP, ECG-verandering, verminderde LVEF.
Zelden (0,01-0,1%): myelodysplastisch syndroom, secundaire maligniteiten (zoals acute leukemie, blaascarcinoom, uretercarcinoom). Dehydratie. Convulsies. Visusstoornis. (Supra)ventriculaire aritmie. Bloedingen. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Huiduitslag, dermatitis. Amenorroe, azoöspermie, oligospermie, aspermie. Borstpijn.
Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysissyndroom. Gedissemineerde intravasale stolling. Hemolytisch uremisch syndroom. SIADH (zelden fataal). Hyponatriëmie. Smaakstoornis, duizeligheid, paresthesie. Conjunctivitis, oogoedeem. Ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis. Trombo-embolie, hypertensie, hypotensie. ARDS, interstitiële pulmonaire fibrose, longoedeem, bronchospasmen, dyspneu, hypoxie, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, acute pancreatitis, enterocolitis, diarree. Ascites. Veno-occlusieve leverziekte (zelden fataal), hepatomegalie, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verkleuring van nagels of huid, jeuk. Rabdomyolyse, spierkramp. Blaaswandoedeem, blaasfibrose, nierinsufficiëntie, niertubulusnecrose, verhoogde creatinine in bloed. Hoofdpijn, multi-orgaanfalen. Reactie op de injectieplaats (incl. necrose, trombose). Gewichtstoename.
Verder zijn gemeld: andere secundaire maligniteiten (non-Hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, pyelumcarcinoom, schildklierkanker). Agranulocytose, lymfopenie, verlaagd Hb. Verhoogde of verlaagde bloedglucose. Encefalopathie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS), myelopathie, hypo-esthesie, tremor, parosmie. Verhoogde traanproductie. Tinnitus. Cardiogene shock, pericardiale effusie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Vasculitis, perifere ischemie, blozen. Verstopte neus, loopneus, keelpijn, veno-occlusieve longziekte, bronchiolitis obliterans, pneumonitis, pleurale effusie. Parotitis, caecitis, stijging van leverenzymwaarden. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, urticaria, gezichtsoedeem, erytheem, overmatig zweten. Sclerodermie, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasme. Toxische nefropathie, ureteritis, blaasconstrictie, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasurotheelcellen, verhoogde waarden bloedureum. Vroeggeboorte, onvruchtbaarheid, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagde waarden oestrogeen in bloed, verhoogde waarden gonadotropine in het bloed.
Interacties
Vaccinatie met levende vaccins is gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infectie bij alloHSCT. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
Vermijd gelijktijdig gebruik met substraten van CYP3A4 of CYP2C19 met een smalle therapeutische breedte (bv. digoxine). Op basis van in vitro onderzoek is treosulfan een zwakke tot matige remmer van CYP3A4 en een zwakke remmer van CYP2C19.
Om de kans op interacties in het algemeen zo klein mogelijk te houden, adviseert de fabrikant om alle gelijktijdig gebruikte middelen 2 uur vóór of 8 uur na de infusie van treosulfan toe te dienen.
Interacties
Chloormethine kan de plasma(pseudo)cholinesterase-activiteit verlagen en daarmee de werkingsduur van suxamethonium verlengen.
De veiligheid van het gelijktijdig gebruik van lokale corticosteroïden is nog niet vastgesteld.
Interacties
Itraconazol en metronidazol kunnen de uitscheiding van busulfan in klinisch belangrijke mate verminderen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden, indien dit niet mogelijk is dan vaker het bloedbeeld controleren. Met fluconazol is deze interactie niet waargenomen. Een verminderde klaring van busulfan treedt mogelijk ook op bij comedicatie met paracetamol, indien gelijktijdig of voorafgaand (< 72 uur) aan busulfan toegevoegd; paracetamol vermindert de glutathionspiegel in bloed en weefsels (zie ook de rubriek Kinetische gegevens).
Deferasirox kan de blootstelling aan busulfan verhogen. Controleer bij (onlangs) gebruik van deferasirox de plasmaspiegel van busulfan regelmatig en pas zo nodig de dosis aan.
Bij combinatie met hoge doses cyclofosfamide, de eerste dosis cyclofosfamide ≥ 24 uur na laatste toediening busulfan toedienen zodat er minder kans is op ernstige bijwerkingen, zoals afsluiting van de leverader (HVOD). Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Indien anesthesie moet worden toegepast bij patiënten met mogelijke pulmonale toxiciteit de concentratie ingeademende medicinale zuurstof zo laag mogelijk houden; na de operatieve ingreep de ademhalingsfunctie nauwgezet volgen.
Vaccinatie met levende vaccins vermijden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie.
Bij combinatie met tioguanine kunnen nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever, portale hypertensie en/of oesofagusvarices ontstaan.
Fenytoïne kan op theoretische gronden, in combinatie met hoge doses oraal toegediend busulfan, door inductie van glutathion-S-transferase leiden tot afname van het myeloablatief effect; bij i.v. toegediend busulfan is hiervoor echter geen bewijs gevonden.
Indien mogelijk busulfan niet geven in combinatie met óf kort na radiotherapie.
Interacties
Er is meer kans op beenmergsuppressie bij de combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen; dit is ook gezien bij de comedicatie met carbamazepine, fenytoïne en cotrimoxazol.
In combinatie met corticosteroïden is er meer kans op Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In combinatie met dexamethason (of andere corticosteroïden) is fataal respiratoir falen gemeld.
Valproïnezuur kan een kleine vermindering van de temozolomideklaring veroorzaken.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de activering van cyclofosfamide verminderen en daarmee de effectiviteit wijzigen: aprepitant, bupropion, chlooramfenicol, fluconazol, itraconazol, ondansetron, prasugrel, sulfonamiden, thiotepa, grapefruit(sap) of pompelmoes(sap).
Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de toxiciteit van cyclofosfamide verhogen: allopurinol (toename myelosuppressie), azathioprine (toename hepatotoxiciteit), cimetidine, disulfiram, proteaseremmers (mucositis) of geneesmiddelen die een klinisch belangrijke inductie van leverenzymen veroorzaken (zoals corticosteroïden, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid). Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, natalizumab, paclitaxel, thiazide-diuretica of zidovudine kan de hematotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.
Gelijktijdig gebruik met antracyclinen, cytarabine, suxamethonium, trastuzumab, of gelijktijdige bestraling van de hartstreek of totale lichaamsbestraling kan de cardiotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.
Gelijktijdig gebruik met amiodaron of G(M)-CSF kan de longtoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met amfotericine B of indometacine kan de nefrotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.
Bij gelijktijdig gebruik met busulfan de toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan in verband met veno–occlusieve levertoxiciteit.
Cyclofosfamide kan de werkzaamheid verminderen van de volgende middelen: ciclosporine, digoxine, verapamil.
Cyclofosfamide versterkt de werking van sulfonylureumderivaten (versterkte bloedglucosedaling) en depolariserende spierrelaxantia (o.a. suxamethonium; geeft verlengde apneu door een verminderde pseudocholinesterase-concentratie).
Gelijktijdig gebruik met tamoxifen kan leiden tot een toename van trombo-embolieën. Alcohol kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid versterken. Gelijktijdig gebruik met metronidazol kan mogelijk leiden tot een toename van toxiciteit (o.a. acute encefalopathie).
Gelijktijdig gebruik met etanercept bij Wegener-granulomatose is geassocieerd met een toename van niet–cutane solide tumoren.
Het gebruik van levende vaccins tijdens behandeling met cyclofosfamide vermeerdert de infectiekans en een verminderde werking van het vaccin door immunosuppressie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd bij de toepassing voorbereiding alloHSCT, bij de toepassing ovariumcarcinoom de voordelen en risico's van de therapie afwegen .
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat treosulfan tot irreversibele verminderde fertiliteit kan leiden. Bij premenopauzale vrouwen kan treosulfan leiden tot ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen informatie over het lokale gebruik. Systemisch gebruik (een enkele injectie van 1–2,5 mg/kg bij muizen) veroorzaakte foetale misvormingen en daarnaast embryoletaliteit en groeiachterstand.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Wel is aangetoond dat busulfan bij de mens chromosoomafwijkingen kan veroorzaken. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen skeletspieren en ledematen, onvruchtbaarheid door ontbreken van kiemcellen in testes en ovaria).
Farmacologisch effect: Verminderde groei na toediening in het 3e trimester.
Advies: Gebruik van de tablet ontraden, met name in het 1e trimester. Gebruik van de infusievloeistof is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Busulfan en dimethylacetamide kunnen schadelijk zijn voor de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele onvruchtbaarheid.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma omdat temozolomide tot irreversibele infertiliteit kan leiden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Cyclofosfamide en metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens; gebruik van cyclofosfamide is schadelijk gebleken in het eerste trimester (ernstige meervoudige congenitale afwijkingen). Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Vroeggeboorte is gemeld.
Advies: Gebruik ontraden tijdens het eerste trimester; tijdens het tweede en derde trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Cyclofosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij jongens die zijn behandeld in de prepuberteit is later azoöspermie en oligospermie gemeld. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6–12 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik ontraden bij de toepassing voorbereiding alloHSCT, gebruik is gecontra-indiceerd bij de toepassing ovariumcarcinoom.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. De concentratie in het bloed van de moeder is minimaal, die in de moedermelk waarschijnlijk ook. Een nadelig effect bij de zuigeling kan echter niet worden uitgesloten vanwege de kans op lokale of systemische blootstelling door contact met de huid van de moeder.
Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Een carcinogene werking bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Farmacologisch effect: neutropenie, trombocytopenie, verlaagd Hb, diarree.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- actieve infectieziekte die niet onder controle is;
- ernstige verminderde nier- of leverfunctie;
- ernstige hart- of longfunctiestoornis;
- Fanconi-anemie en andere stoornissen in het DNA-herstel.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Contra-indicaties
Zie rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstige myelosuppressie (ANC < 0,5 × 109/l en/of trombocyten < 10 × 109/l);
- overgevoeligheid voor dacarbazine.
Contra-indicaties
- beenmergdepressie;
- acute urotheeltoxiciteit door chemo- of radiotherapie;
- acute infecties;
- lagere urinewegobstructies;
- urineweginfecties.
Voor meer contra-indicaties, zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige beenmergsuppressie met pancytopenie is bij toepassing als conditioneringsbehandeling voor alloHSCT het gewenste therapeutische effect. Controleer regelmatig het bloedbeeld totdat het hematopoëtische systeem is hersteld. Overweeg bij ernstige neutropenie profylactische behandeling van (bacteriële, virale of fungale) infectie. De mediane duur van de neutropene periode bedraagt 14–18 dagen bij volwassenen en 20–22 dagen bij kinderen.
Orale mucositis, waaronder zeer ernstige gevallen, komt zeer vaak voor. Neem maatregelen om de ernst en duur van mucositis te beperken (bv. gebruik van topische antimicrobiële middelen, mucosaprotectiva, ijs en een goede mondhygiëne).
Vanwege een toegenomen kans op convulsies, zuigelingen ≤ 4 maanden met primaire immunodeficiëntie op tekenen van neurologische bijwerkingen controleren.
Luierdermatitis kan optreden bij jonge kinderen, als gevolg van uitscheiding van treosulfan in de urine. Verschoon de luier regelmatig tijdens de eerste 6–8 uur na elke toediening.
Voorzichtig injecteren om extravasatie met plaatselijk pijn en weefselbeschadiging te voorkomen. Bij optreden van extravasatie algemene veiligheidsmaatregelen treffen.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen , zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Contact met slijmvliezen en ogen: vermijd contact met slijmvliezen, vooral die van de ogen. Blootstelling van slijmvliezen, zoals het mond- of neusslijmvlies, veroorzaakt pijn, roodheid en ulceratie, die ernstig van aard kunnen zijn. Blootstelling van de ogen veroorzaakt pijn, brandwonden, ontsteking, fotofobie en wazig zien. Blindheid en ernstig, onherstelbaar letsel van de voorkant van het oog kunnen optreden. Bij blootstelling aan slijmvliezen deze onmiddellijk gedurende ten minste 15 minuten spoelen met overvloedige hoeveelheden water (of 0,9% NaCl-oplossing) of een gebalanceerde zoutoplossing voor oogspoeling (bij blootstelling aan de ogen). Daarna medische hulp inroepen.
Lokale huidreacties: tijdens de behandeling alert zijn op het ontstaan van huidreacties zoals dermatitis, jeuk, blaarvorming, ulceratie en huidinfecties. Bij het gezicht, de genitalia en de intertrigineuze huid is er meer kans op huidreacties. Een dosisaanpassing kan nodig zijn.
Huidkanker: lokale therapieën voor CTCL, type MF, zijn in verband gebracht met secundaire huidkanker; een specifieke bijdrage van chloormethine is niet vastgesteld. Desalniettemin tijdens én na de behandeling met chloormethine controleren op het ontstaan van huidkanker.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: bij de palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie is busulfan niet werkzaam zodra blastentransformatie heeft plaatsgevonden. Bij kinderen met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) kan busulfan worden gebruikt, Ph- CML bij kinderen reageert echter slecht op behandeling met busulfan.
Busulfan niet geven in combinatie met of kort na radiotherapie.
Het complete bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Gedurende de inductiefase bij CML de toediening onderbreken, wanneer het aantal leukocyten is gezakt tot 15–25 × 109/l of eerder wanneer het aantal trombocyten < 100 × 109/l wordt en het bloedbeeld ten minste wekelijks controleren. De dosis niet eerder verhogen dan wanneer na 3 weken onvoldoende respons is verkregen. Gedurende onderhoudsbehandeling van CML is het doel om het aantal leukocyten tussen 10–15 × 109/l te handhaven, waarbij minstens iedere 4 weken het bloedbeeld wordt gecontroleerd.
Overige controles: er zijn geen gegevens over het gebruik bij verminderde leverfunctie. Bij verminderde leverfunctie regelmatig leverfunctietesten uitvoeren om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te constateren; na een stamceltransplantatie óók gedurende 28 dagen na de transplantatie. Controleer regelmatig de hartfunctie (zowel een ECG (voor de ritmestoornissen) als echografie (verminderde ejectiefractie, cardiomegalie, pericardiale effusie/harttamponade) en overweeg regelmatige controle van de nierfunctie.
Longtoxiciteit: het toxische effect van andere cytotoxische stoffen op de longen of van eerdere bestraling van het mediastinum kan additief zijn; bij optreden van longtoxiciteit de toediening staken. Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Zie ook de rubriek Interacties.
Hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) is een ernstige complicatie die kan optreden tijdens gebruik van busulfan. Bij een stamcelceltransplantatie of bij radiotherapie (sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie) in de geschiedenis is er meer kans op deze complicatie.
Carcinogeniteit: busulfan wordt als carcinogeen geclassificeerd, Het gebruik van busulfan wordt in verband gebracht met het ontstaan van leukemie en een aantal maligne solide tumoren. Verder is na langdurige behandeling uitgebreide epitheliale dysplasie gemeld, soms lijkend op premaligne laesies. Wees daarom terughoudend met busulfan bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose, met name bij jongere of asymptomatische patiënten.
Tevens zijn chromosoomafwijkingen gemeld. Busulfan interfereert met oögenese en spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Lleverbeschadiging, soms met fataal verloop, is gemeld. Vóór de behandeling een leverfunctietest uitvoeren; bij afwijkende waarden behandeling zorgvuldig afwegen. Na elke behandelcyclus, en bij een behandelcyclus van 42 dagen tevens halverwege de cyclus, een leverfunctietest uitvoeren. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer ná de laatste behandeling met temozolomide nog optreden.
Opportunistische infecties en reactivatie van infecties: bij gelijktijdige behandeling met temozolomide en radiotherapie is profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci-pneumonie vereist voor de 42 dagen behandeling, ongeacht de lymfocytentelling. Bij lymfopenie de profylaxe voortzetten tot de lymfopenie tot graad ≤ 1 hersteld is. Alle patiënten, in het bijzonder die corticosteroïden krijgen, controleren op de ontwikkeling van deze pneumonie. In combinatie met radiotherapie zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met fataal verloop) gemeld. Reactivatie van HBV komt ook voor (ook met fataal verloop). Vóór aanvang van de behandeling controleren op hepatitis B; bij een positieve hepatitis B-serologie (waaronder actieve hepatitis) een expert op het gebied van leveraandoeningen raadplegen. Tijdens de behandeling de patiënt nauwgezet controleren en begeleiden.
Vanwege misselijkheid en braken wordt bij multiform glioblastoom anti-emetische therapie aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandeling met radiotherapie en tijdens monotherapie. Bij recidiverend of progressief maligne glioom kan anti–emetische therapie nodig zijn bij ernstig braken tijdens de voorafgaande cyclus.
Beenmergremming treedt bij maligne glioom meestal binnen de eerste cycli op, met een nadir tussen dag 21–28 en een herstel binnen 1–2 weken. Het volledige bloedbeeld controleren op dag 22 van de cyclus (of binnen 48 uur van die dag), en wekelijks tot het neutrofielenaantal > 1,5 × 109/l en trombocytenaantal > 100 × 109/l is. Langdurige pancytopenie komt voor, wat kan leiden tot aplastische anemie (soms met fataal verloop); comedicatie met carbamazepine, fenytoïne en cotrimoxazol kan echter ook de oorzaak van de aplastische anemie zijn. Wees voorzichtig bij ouderen (> 70 jaar) in verband met een toegenomen kans op neutropenie en trombocytopenie.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) of bij een verminderde nierfunctie vanwege het ontbreken van gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan drie jaar zijn niet vastgesteld; bij oudere kinderen is de ervaring zeer beperkt.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Beenmergsuppressie: Controleer vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld; controleer vaker indien het aantal leukocyten < 3,0 × 109/l is. Wees voorzichtig bij een bestaande ernstige aantasting van de beenmergfunctie of bij ernstige immunosuppressie; in het bijzonder bij eerdere of gelijktijdige chemo- en/of radiotherapie.
Uro- en nefrotoxiciteit: Het optreden van urotoxiciteit kan onderbreken van de behandeling nodig maken. Sluit voor de behandeling urinewegobstructies uit en controleer tijdens de behandeling regelmatig het urinesediment op tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Staak de behandeling indien ernstige hemorragische cystitis optreedt; eerdere radiotherapie of behandeling met busulfan vergroot het risico van hemorragische cystitis. Wees voorzichtig bij actieve urineweginfecties. Geforceerde diurese door sterke hydratie en/of toedienen van mesna, verkleint het risico van blaastoxiciteit.
Cardiotoxiciteit: Wees voorzichtig bij al bestaande hartafwijkingen, ouderen, hoge doses cyclofosfamide, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen, omdat deze factoren de kans op cardiotoxiciteit vergroten.
Longtoxiciteit: Zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide, kan pneumonitis optreden waardoor een hoge mortaliteit ontstaat.
Secundaire maligniteiten: Tot jaren na de behandeling kunnen zich ook secundaire maligniteiten ontwikkelen; voorkom hemorragische cystitis om de kans op blaascarcinoom te verminderen.
Veno-occlusieve leverziekte: Wees voorzichtig bij bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van het abdomen of een lage performance status van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), vanwege een toenemende kans op veno-occlusieve leverziekte.
Bij diabetici kan interactie optreden met insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen.
Wondgenezing kan verstoord worden. Aanbevolen wordt om 10-14 dagen na een operatieve ingreep niet te behandelen met cytostatica.
Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met treosulfan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Sterke myeloablatie en pancytopenie, ook effecten op het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maag-darmkanaal. Van de hulpstof dimethylacetamide (DMA): effecten op het centrale zenuwstelsel, hepatotoxiciteit.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Case reports melden de mogelijkheid van dialyseren. Ook tegen de hulpstof DMA is geen specifiek antidotum.
Voor meer informatie over een vergiftiging met busulfan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
met name hematologisch van aard; beenmergsuppressie, pancytopenie, met of zonder infectie. Bij één casus na 10 g in 5 dagen pancytopenie, koorts, multi-orgaanfalen en overlijden.
Voor meer informatie over een vergiftiging met temozolomide neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Dosisafhankelijke bijwerkingen zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit en veno-occlusieve leverziekte.
Therapie
Ter preventie van cystitis en urotoxische effecten, mesna geven. Snelle hemodialyse is aangewezen.
Eigenschappen
Bifunctioneel alkylerend middel. Treosulfan is een prodrug, die in het lichaam spontaan wordt omgezet in o.a. een werkzaam mono-epoxide. Hecht zich met instabiele, reactieve alkylgroepen aan de basen in het DNA, waardoor kruisverbindingen worden gevormd binnen en tussen de DNA-ketens. Deze kruisverbindingen zijn verantwoordelijk voor de stamceldepletie en anti-neoplastische effecten.
Kinetische gegevens
V d | ca. 0,3–0,4 l/kg. |
Overig | de penetratie in de bloed-hersenbarrière is beperkt. |
Metabolisering | wordt in het lichaam spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een farmacologisch actieve mono-epoxide (S,S-EBDM) en een di-epoxide (S,S-DEB). |
Eliminatie | 25–40% onveranderd met de urine binnen 24 uur, waarvan 90% binnen de eerste 6 uur. |
T 1/2el | ca. 2 uur; bij kinderen 1,3–1,6 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend middel. Chloormethine wordt in de literatuur ook wel mechlorethamine genoemd. Stikstofmosterdanalogen, dat bindt aan DNA en een crosslinking aanbrengt tussen 2 DNA-strengen. Het remt hiermee de groei van snel-prolifererende cellen.
Kinetische gegevens
Resorptie | na een aantal uren na applicatie op dag 1 en na 2, 4 of 6 maanden behandeling worden géén meetbare concentraties van chloormethine of het afbraakproduct ervan (half-mosterd) in het bloed aangetroffen. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend oncolyticum. In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen, die het DNA kunnen alkyleren met als gevolg een cytotoxisch effect. Het selectieve effect van busulfan op de granulocytopoëse bij chronische myeloïde leukemie is niet volledig begrepen.
Kinetische gegevens
F | oraal zeer variabel, bij volwassenen 47–100% en bij kinderen grotere spreiding, vanaf 22% |
V d | ca. 0,6 l/kg, > 1 l/kg bij kinderen. |
Overig | bij hogere doses is de concentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma. Deels irreversibele binding aan bloedcellen en plasma-eiwitten, respectievelijk ca. 47 en 32%. |
Metabolisering | via een reactie met glutathion in de lever tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | vnl. met de urine, 1–2% onveranderd. Met de feces verwaarloosbaar. Mogelijk is er vanwege de irreversibele proteïnebinding sprake van lang in het lichaam achterblijvende metabolieten. Er is gemeld dat busulfan gedialyseerd kan worden. |
T 1/2el | 2–3 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triazeenderivaat, verwant aan dacarbazine (DTIC). Temozolomide wordt snel omgezet in de actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazoolcarboxamide (MTIC), dat na hydrolyse tot (o.a.) methylhydrazine een DNA-alkylerende werking heeft.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel. Beïnvloeding door gelijktijdige toediening met voedsel is niet uitgesloten. |
T max | ca. 20 min. |
Overig | passeert snel de bloed-hersenbarrière. De blootstelling in de liquor cerebrospinalis is ca. 30% van die in het plasma. |
Metabolisering | Niet in de lever. Wordt snel omgezet in de metaboliet MTIC, waarna na hydrolyse het werkzame methylhydrazine ontstaat. |
Eliminatie | vnl. met de urine, waarvan 5–10% onveranderd. |
T 1/2el | ca. 1,8 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Prodrug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werkingvan cyclofosfamide berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G2– of S–fase van de celcyclus. De immunosuppressieve werking berust op een remmend effect op B-cellen, CD4+ T-cellen en in mindere mate op CD8+ T-cellen. Daarnaast wordt verondersteld dat het een remmende werking heeft op suppressorcellen, die de IgG2-klasse van antilichamen reguleren.
Kinetische gegevens
Overig | cyclofosfamide is zelf onwerkzaam. |
Resorptie | oraal bijna volledig (cyclofosfamide). |
T max | i.v. en oraal 2–4 uur (actieve metabolieten). |
Overig | passeert de bloed-hersenbarrière (cyclofosfamide). |
Metabolisering | in de lever door diverse CYP-enzymsystemen in de actieve metabolieten 4-hydroxy-cyclofosfamide (4-OHCP) en aldofosfamide (cyclofosfamide). In de lever door glutathion-S-transferasen en alcoholdehydrogenase tot inactieve metabolieten (actieve metabolieten). |
Eliminatie | vnl. met de urine (cyclofosfamide en metabolieten). |
T 1/2el | 4–8 uur (cyclofosfamide), ca. 3 en 9 uur (actieve metabolieten). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
treosulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
Groepsinformatie
chloormethine hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
busulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
temozolomide hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
cyclofosfamide hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk