clozapine

antipsychotica, atypische N05AH02

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Clozapine Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg

Leponex Mylan bv

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
25 mg, 100 mg

Zaponex Leyden Delta bv.

Toedieningsvorm
Tablet, orodispergeerbaar
Sterkte
12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

clozapine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Geef bij een psychose zonder agitatie een antipsychoticum op basis van oorzaak van de psychose, effectiviteit, bijwerkingen en toedieningsvorm (voorkeur olanzapine bij schizofreniespectrum).

Geef een benzodiazepine als agitatie de overhand heeft. Indien dit niet mogelijk is, geef (als noodmedicatie) de combinatie haloperidol en promethazine.

Therapieresistente psychose kan, na gebruik van achtereenvolgens twee verschillende antipsychotica, met clozapine worden behandeld. Hierbij zijn intensieve controles geïndiceerd, zoals leukocytencontrole vanwege de kans op agranulocytose. Zie voor meer informatie het NHG-Standpunt Herhalen gespecialiseerde ggz-medicatie en de bijlage Voorzorgen bij patiënten die clozapine gebruiken .

Bij psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson is als medicamenteuze behandeling clozapine in een lagere dosering dan toegepast bij andere psychotische stoornissen een middel van eerste keus, omdat de andere antipsychotica – op quetiapine na – zijn gecontra-indiceerd bij de ziekte van Parkinson vanwege een grote kans op verergering van de motorische symptomen.

Offlabel: De behandeling van een delier bestaat vooral uit het borgen van een veilige omgeving en het behandelen van de oorzaak (uitlokkende factor). Wanneer deze primaire behandeling onvoldoende effect heeft op symptomen als angst, hallucinaties en motorische onrust kan bij de ziekte van Parkinson (na indien mogelijk staken of verlagen van de antiparkinsonmedicatie) of ‘Lewy body’-dementie in (overleg met) de tweedelijnszorg clozapine (offlabel) of quetiapine (offlabel) overwogen worden. Overweeg bij blijvende onrust een benzodiazepine toe te voegen, bij voorkeur lorazepam oraal of indien nodig parenteraal (offlabel), óf midazolam i.m. of nasaal (offlabel; voorkeur in crisissituaties als orale toediening niet mogelijk is).

Antipsychotica worden niet aanbevolen voor de behandeling van angststoornissen, vanwege de kans op ernstige bijwerkingen als extrapiramidale stoornissen en metabool syndroom. Voor de keuze van de juiste standaardbehandeling zie Angststoornissen.

Offlabel: Een multifactoriële aanpak gericht op de behoeften van de individuele patiënt en mantelzorger is vereist bij de behandeling van dementie. Het voorschrijven van cholinesteraseremmers of memantine heeft een beperkte plaats en is bij de meeste patiënten niet effectief.

Bij lichte tot matige Alzheimer-dementie kan in de tweedelijnszorg een proefbehandeling met cholinesteraseremmers overwogen worden, volgens het behandelprotocol. Bij patiënten met ernstige Alzheimer-dementie kan in de tweedelijnszorg eventueel een proefbehandeling met memantine overwogen worden. Bij ‘Lewy body’-dementie of Parkinson-dementie met neuropsychiatrische symptomen heeft, indien medicamenteus behandeld wordt, de cholinesteraseremmer rivastigmine de voorkeur. Overweeg bij onvoldoende effect clozapine.

Probleemgedrag bij dementie vereist een methodische aanpak; consulteer hierbij laagdrempelig een specialist ouderengeneeskunde of een ouderenpsychiater.

In een crisissituatie bij dementie is het soms nodig kortdurend antipsychotica toe te dienen. Bij heftige agitatie, angst of agressie bij dementie, heeft kortdurende medicamenteuze behandeling een plaats indien de patiënt ondanks de-escalerende technieken onderzoek of behandeling weigert en hiermee zichzelf of zijn omgeving schade berokkent. In crisissituaties zonder psychotisch gedrag komt een kortwerkende benzodiazepine (lorazepam) in aanmerking. In crisissituaties met psychotisch gedrag heeft haloperidol de voorkeur (niet bij ‘Lewy body’-dementie en de ziekte van Parkinson).

Indicaties

  • Therapieresistente schizofrenie, die niet of onvoldoende heeft gereageerd op ten minste twee andere antipsychotica (waaronder één atypisch middel) of waarbij andere antipsychotica (waaronder één atypisch middel) onbehandelbare neurologische bijwerkingen gaven.
  • Psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.
  • Offlabel: Delier bij ziekte van Parkinson.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Clozapine van tdm-monografie.org.

Controleer vóór start van de behandeling het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC). Behandeling mag alleen worden begonnen bij een WBC ≥ 3,5 × 109/l of een ANC van ≥ 2,0 × 109/l. zie voor meer gegevens over controle en maatregelen bij afwijkingen onder Waarschuwingen en voorzorgen.

De tablet van 25 mg heeft een breukgleuf, zodat kan worden gedoseerd per 12,5 mg.

Klap alles open Klap alles dicht

Therapieresistente schizofrenie

Volwassenen (uitgezonderd ouderen) en kinderen > 16 jaar

Bouw vóór de start met clozapine eerst eventuele andere antipsychotica af. Voorzichtig insluipend doseren met verdeelde doses over de dag om de kans op hypotensie, toevallen en slaperigheid te verkleinen: begindosering: eerste dag 12,5 mg 1–2×/dag; tweede dag 25 mg 1–2×/dag; bij goed verdragen daarna binnen 2–3 weken geleidelijk met 25–50 mg/dag verhogen tot max. 300 mg/dag; daarna zonodig verder verhogen met stappen van 50–100 mg 1 of eventueel 2×/week, tot max. 900 mg/dag. Onderhoudsdosering: meestal 200–450 mg/dag verdeeld over meerdere doses, geef bij ongelijke doses het grootste deel 's avonds voor het slapen gaan. Een dagdosering tot 200 mg kan 's avonds als eenmalige dosis worden toegediend. Houd bij doseringen hoger dan 450 mg/dag rekening met meer bijwerkingen. Na het bereiken van een maximaal effect kan veelal langzaam de dosis worden verlaagd. Behandeling ten minste 6 maanden voortzetten. Bij beëindigen van de therapie de dosering in 1–2 weken geleidelijk afbouwen. Bij herstarten van de behandeling na een onderbreking van meer dan 2 dagen opnieuw beginnen met 12,5 mg 1–2×/dag; hierna is snellere titratie mogelijk.

Ouderen (≥ 60 jaar)

Begindosering: eerste dag 1× 12,5 mg, daarna geleidelijk verhogen in stappen van maximaal 25 mg.

Psychotische aandoeningen en delier (offlabel) bij de ziekte van Parkinson

Volwassenen

Begindosering: max. 12,5 mg 1×/dag 's avonds, deze in stappen van 12,5 mg 1–2×/week verhogen tot de gemiddelde onderhoudsdosering van 25–37,5 mg/dag; maximaal 50 mg 1×/dag aan het einde van de tweede week. Daarna in uitzonderlijke gevallen verhogen met stappen van 12,5 mg/week tot max. 100 mg/dag. Dosisverhogingen beperken of uitstellen als orthostatische hypotensie, excessieve sedering of verwardheid optreedt. Tevens de bloeddruk controleren tijdens de eerste weken van de behandeling. Bij een complete remissie van de psychotische symptomen gedurende ten minste 2 weken is op geleide van de motorische status eventuele verhoging van de parkinsonmedicatie mogelijk. Bij beëindigen van de therapie de dosering in 1–2 weken afbouwen in stappen van 12,5 mg.

Toediening: Orodispergeerbare tablet: met droge handen op de tong plaatsen, waarna de tablet snel uiteenvalt in het speeksel.

Bijwerkingen

Kans op (fatale) granulocytopenie (3%) en agranulocytose (0,7%), voornamelijk in de eerste 18 behandelweken (incidentie 32:100.000 persoonsweken).

Kans op (fatale) myocarditis en cardiomyopathie bij aanhoudende tachycardie in rust of bij symptomen van hartfalen, met name tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling.

Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, duizeligheid, obstipatie, hypersalivatie en tachycardie.

Vaak (1-10%): leukopenie, neutropenie, eosinofilie, leukocytose, droge mond, orthostatische hypotensie, urine-incontinentie en/of –retentie, hypertensie, syncope, maag-darmklachten, anorexie, gewichtstoename, dysartrie, stijging van leverenzymwaarden, verandering van ECG, hoofdpijn, tremor, stijfheid, acathisie, extrapiramidale symptomen, convulsies, vermoeidheid, koorts, stoornis in zweet- en temperatuurregulatie.

Soms (0,1-1%): granulocytopenie, granulocytose, neuroleptisch maligne syndroom, stotteren, vallen.

Zelden (0,01-0,1%): anemie, gestoorde glucosetolerantie en diabetes mellitus, obesitas, rusteloosheid, agitatie, verwardheid, delirium, circulatoire collaps, pericarditis, aritmie, myocarditis (met name in de eerste twee maanden van behandeling, waarvan enkele gevallen met fatale afloop), trombo-embolie, aspiratie van ingenomen voedsel, mogelijk fatale pneumonie en onderste luchtweginfectie, slaap-apneu syndroom, dysfagie, hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis, verhoogd CPK.

Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie, trombocytemie, ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, tardieve dyskinesie, obsessieve compulsieve symptomen, cardiomyopathie, hartstilstand, ademhalingsdepressie of -stilstand, vergroting van parotis, darmobstructie, paralytische ileus, fulminante levernecrose, huidreacties, tubelo-interstitiële nefritis, priapisme, plotseling onverklaarbaar overlijden.

Verder zijn gemeld: pigmentatiestoornis, sepsis, polyserositis, angio-oedeem, hypotensie, leukocytoclastische vasculitis, geneesmiddelexantheem met eosinofiele en systemische symptomen (DRESS), systemische lupus erythematodes, cholinerg syndroom (na abrupt stoppen, veranderingen in EEG, pleurothotonus (Pisa-syndroom), rustelozebenen-syndroom, pijn op de borst, angina pectoris, (fataal) myocardinfarct, atriumfibrilleren, palpitaties, mitralisklepinsufficiëntie geassocieerd met clozapinegerelateerde cardiomyopathie, pseudofeochromocytoom, veneuze trombo-embolie, verstopte neus, buikklachten, dyspepsie, colitis, diarree, (fataal) megacolon, (fataal) darminfarct/-ischemie, (fatale) darmnecrose, (fatale) darmzweren, (fatale) darmperforatie, leversteatose, levernecrose, levertoxiciteit, leverfibrose, levercirrose, (fataal) leverfalen, spierzwakte, -spasme, -pijn, rabdomyolyse, nierfalen, enuresis nocturna, retrograde ejaculatie, acute onthoudingsverschijnselen, neonataal geneesmiddelonthoudingssyndroom.

Interacties

Combinatie met andere geneesmiddelen die agranulocytose kunnen veroorzaken (carbamazepine, chlooramfenicol, sulfonamiden, fenylbutazon, penicillamine, cytostatica) is gecontra-indiceerd.

Combinatie met langwerkende (depot)antipsychotica is gecontra-indiceerd.

Gelijktijdig gebruik met alcohol wordt afgeraden.

Bij comedicatie met CYP1A2-remmers (coffeïne, ciprofloxacine, fluvoxamine) kan het nodig zijn de clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen; als de gewoonte van het nuttigen van coffeïne-bevattende dranken verandert, zijn wijzigingen in de clozapinedosis nodig (staken van coffeïne kan de clozapinespiegel met 50% verlagen).

Bij starten of staken van hormonale anticonceptie tijdens de behandeling kan een dosisaanpassing van clozapine nodig zijn.

CYP1A2-inductoren als omeprazol kunnen de clozapinespiegel verlagen. Ook roken induceert CYP1A2; abrupt stoppen met roken leidt tot een verhoging van de clozapinespiegel. Bij combinatie met citalopram is er meer kans op bijwerkingen. Fenytoïne kan de clozapinespiegel verlagen.

Clozapine kan door eiwitverdringing de plasmaspiegel van digoxine verhogen. De centrale werking van sedativa, analgetica, hypnotica, antihistaminica, narcotica, MAO-remmers en andere psychofarmaca kan worden versterkt. Combinatie met benzodiazepinen kan leiden tot circulatoire collaps met ademhalingsdepressie of stilstand. De werking van adrenaline (epinefrine) kan worden verzwakt. Clozapine kan de anticholinerge werking van parasympathicolytica en het hypotensieve effect van antihypertensiva versterken. Door gelijktijdig gebruik van lithium is er meer kans op het neuroleptisch maligne syndroom.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of de elektrolytenbalans verstoren.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die obstipatie veroorzaken (met name die met anticholinerge eigenschappen).

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens relatief weinig gegevens. Vooralsnog geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Antipsychotica kunnen bij toepassing in het 3e trimester extrapiramidale stoornissen en bij langdurig gebruik tot aan de partus onthoudingsverschijnselen bij de neonaat veroorzaken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Bij gebruik in het 3e trimester de pasgeborene controleren op extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen.

Overige: Het niet adequaat behandelen van een zwangere vrouw met een psychose of manie kan ernstige gevolgen hebben voor zowel moeder als kind. Plotseling staken of switchen van een antipsychoticum tijdens de zwangerschap vergroot de kans op een recidiefpsychose. Switch daarom indien mogelijk vóór de conceptie van antipsychoticum. Bij overschakeling van andere antipsychotica kan een normale menstruatie terugkeren, waardoor vruchtbare vrouwen adequate anticonceptieve maatregelen moeten overwegen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Bij gebruik van clozapine tijdens de borstvoeding is slaperigheid bij de zuigeling gemeld. Daarnaast beschrijven een aantal case-reports agranulocytose bij de zuigeling en vertraagde spraakontwikkeling.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Overige: Streef bij gebruik naar monotherapie in een zo laag mogelijke dosering. Controleer de zuigeling op sufheid of irritatie, apneu, droge mond, niet wakker worden voor de voeding, slecht drinken, gewichtstoename of extrapiramidale symptomen.

Contra-indicaties

  • patiënten die niet in staat zijn regelmatig bloedonderzoek te ondergaan;
  • granulocytopenie of agranulocytose in de voorgeschiedenis (uitgezonderd indien door chemotherapie);
  • gestoorde beenmergfunctie;
  • alcoholpsychosen en psychosen ten gevolge van intoxicaties, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden;
  • circulatoire collaps of depressie van het centrale zenuwstelsel;
  • ongecontroleerde epilepsie;
  • ernstige nier- of hartziekte;
  • actieve leverziekte (met misselijkheid, anorexie of geelzucht) of progressieve leverziekte, leverfalen;
  • paralytische ileus.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controles

Agranulocytose: Controleer het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) vóór de start van de behandeling, vervolgens de eerste 18 weken wekelijks en daarna ten minste iedere 4 weken. Controle voortzetten gedurende de gehele behandeling en tot 4 weken na definitief staken van de behandeling. Behandeling mag nooit worden begonnen bij een WBC < 3,5 × 109/l of een ANC van < 2,0 × 109/l. Als tijdens de behandeling het WBC daalt tot tussen 3,0–3,5 × 109/l of het ANC daalt tot tussen 1,5–2,0 × 109/l, controleer dan ten minste 2×/week het bloedbeeld. Staak direct de behandeling bij een WBC-daling tot < 3,0 × 109/l of een ANC-daling tot < 1,5 × 109/l en hervat nooit meer de behandeling met clozapine. Als na staken een verdere daling van WBC optreedt tot < 2,0 × 109/l of van ANC tot < 1,0 × 109/l, is begeleiding door een ervaren hematoloog vereist. Extra controle is vereist bij symptomen van infecties (zoals keelpijn en koorts). Controleer bij een onderbreking van de behandeling (vanaf 3 dagen tot 4 weken) het WBC en ANC de eerste 6 weken weer wekelijks; controleer bij een onderbreking > 4 weken, de eerste 18 weken wekelijks.

Eosinofilie: Staak het gebruik als het eosinofielenaantal stijgt boven 3,0 × 109/l; behandeling hervatten nadat eosinofielen aantal < 1,0 × 109/l.

Trombocytopenie: Staak het gebruik als het trombocytenaantal daalt onder 50 × 109.

Metabole effecten: Controleer vooraf en tijdens de behandeling periodiek lipiden en gewicht. Bij (risicofactoren voor) diabetes mellitus is controle van de glucosewaarden aanbevolen; indien bij gestoorde glucosetolerantie actieve medische behandeling van hyperglykemie faalt, stopzetten van clozapine overwegen.

Parkinson: Controleer bij parkinsonpatiënten gedurende de eerste weken van de behandeling bloeddruk in staande en liggende positie.

Hepatische toxiciteit: Controleer bij een verminderde leverfunctie en leveraandoeningen regelmatig de leverfunctie.

Anticholinerge effecten: Zorgvuldige controle is aangewezen bij prostaatvergroting en nauwe-kamerhoekglaucoom. Het middel kan door pupilverwijding de oogdruk verhogen en een aanval van acuut glaucoom veroorzaken. Symptomen van obstipatie actief behandelen, om complicaties te voorkomen.

Temperatuurverhoging: Bij koorts zorgvuldig controleren op tekenen van infectie, agranulocytose en maligne neuroleptisch syndroom. De temperatuurverhoging is meestal benigne en voorbijgaand.

Overig

Neuroleptisch maligne syndroom (NMS): Staak direct de behandeling bij ontwikkeling van NMS.

Cardiovasculaire effecten: Bij vermoeden van myocarditis of cardiomyopathie (tachycardie in rust en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere symptomen van myocardinfarct of hartfalen) de behandeling onderbreken en doorverwijzen naar een cardioloog. Bij clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie de patiënt niet opnieuw blootstellen aan clozapine. Mitralisklepinsufficiëntie is gemeld bij gevallen van cardiomyopathie in verband met clozapine-gebruik. Wees voorzichtig bij cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familie-anamnese, risicofactoren voor een beroerte of (risicofactoren voor) veneuze trombo-embolie. Myocardinfarct (soms met fatale afloop) is gemeld.

Afbouwen: Vanwege het risico van acute onthoudingsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk afbouwen. Als abrupt staken vereist is, zorgvuldig controleren op rebound-effecten.

Epilepsie: Bij een voorgeschiedenis van epilepsie zorgvuldig observeren, aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn gemeld. Indien nodig dosis verlagen en aanvullende behandeling starten.

Dementie: Er is iets meer kans op overlijden bij ouderen met dementie bij gebruik van antipsychotica; clozapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie. Lage initiële doses moeten worden gegeven bij ouderen > 60 jaar; deze patiënten kunnen gevoeliger zijn voor orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten.

Valrisico: Beoordeel het valrisico bij risicopatiënten; clozapine kan toevallen, slaperigheid, posturale hypotensie en motorische en sensorische instabiliteit veroorzaken.

Onderzoeksgegevens: Niet gebruiken bij kinderen jonger dan 16 jaar, omdat bij deze groep de veiligheid en werkzaamheid niet is onderzocht.

Hulpstoffen: Aspartaam (in orodispergeerbare tablet) kan schadelijk zijn bij fenylketonurie (PKU).

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum en toxicologie.org/clozapine.

Eigenschappen

Dibenzodiazepinederivaat met antipsychotische en snel intredende sedatieve werking en nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenolytische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigenschappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een sterk effect op de dopamine D4-receptor en een zwakke antidopaminerge werking op de andere dopaminereceptoren.

Kinetische gegevens

Resorptie goed, 90–95%.
F 50–60% door een matig 'first pass'-effect.
T max 1–3 uur.
V d 1,6 l/kg.
Eiwitbinding 95%.
Metabolisering volledig; voornamelijk via CYP1A2 en in mindere mate via CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6.
Eliminatie met de urine (50%) en feces (30%).
T 1/2el 12 (6–26) uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

clozapine hoort bij de groep antipsychotica, atypische.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links