Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komt bloedglucoseverlagende medicatie in aanmerking, indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met het aanpassen van de leefstijl. Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is metformine eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist. Bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, blijkend uit een voorgeschiedenis van hart- of vaatziekte, chronische nierschade en/of systolisch hartfalen, is een SGLT2-remmer eerste keus (alternatief GLP1-agonist). Voeg bij onvoldoende effect eerst metformine toe en vervolgens een GLP1-agonist.

SGLT2-remmers (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine) hebben aangetoonde gunstige effecten op harde eindpunten (cardiovasculair en renaal) bij patiënten met een zeer hoog risico op HVZ. Van ertugliflozine is een eventuele meerwaarde vooralsnog onvoldoende aangetoond. Er is relatief weinig ervaring met canagliflozine.

Wees alert op het mogelijk optreden van ernstige bijwerkingen, namelijk (euglykemische) ketoacidose, amputatie aan de onderste ledematen en Fournier-gangreen. Van ketoacidose is een causaal verband aangetoond.

Start bij hartfalen met matige (‘midrange’) of verminderde (‘reduced’) ejectiefractie (HFmrEF of HFrEF) met een ACE-remmer en geef bij tekenen van overvulling een lisdiureticum. Voeg een selectieve bètablokker toe als de patiënt klinisch stabiel is (met name geen tekenen van overvulling). Overweeg bij persisterende klachten ondanks adequate instelling, toevoeging van een aldosteronantagonist. Een combinatie van deze middelen verlicht de klachten en kan een vroegtijdige mortaliteit en de kans op ziekenhuisopname door hartfalen verminderen. De behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is vooral symptomatisch; geef bij tekenen van overvulling een lisdiureticum en behandel eventuele cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire comorbiditeit.

Bij symptomatisch chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (LVEF ≤ 40%) kan in de tweedelijnszorg toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardbehandeling worden overwogen bij patiënten met NYHA-klasse II t/m IV. Dit lijkt een positief effect te hebben op de mortaliteit en op de verslechtering van hartfalen bij deze patiëntenpopulatie.

Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om het grotere risico van (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse).

Het toevoegen van dapagliflozine aan de behandeling van chronische nierschade kan worden overwogen. Dit middel remt de achteruitgang van de nierfunctie en verlaagt de kans op sterfte. Ook verlaagt dapagliflozine de kans op cardiovasculaire sterfte of hospitalisatie voor hartfalen.

Aan de vergoeding van dapagliflozine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2018 SGLT2-remmers dapagliflozine Forxiga® DM2 niet gereguleerd met basaalbolus insuline
• ZIN-rapport 2021 dapagliflozine Forxiga® bij volwassenen met symptomatisch chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie
• ZIN-rapport 2021 SGLT2-remmers dapagliflozine Forxiga® bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten
• ZIN-rapport 2022 dapagliflozine Forxiga® bij chronische nierschade

Advies

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komt bloedglucoseverlagende medicatie in aanmerking, indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met het aanpassen van de leefstijl. Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is metformine eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist. Bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, blijkend uit een voorgeschiedenis van hart- of vaatziekte, chronische nierschade en/of systolisch hartfalen, is een SGLT2-remmer eerste keus (alternatief GLP1-agonist). Voeg bij onvoldoende effect eerst metformine toe en vervolgens een GLP1-agonist.

SGLT2-remmers (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine) hebben aangetoonde gunstige effecten op harde eindpunten (cardiovasculair en renaal) bij patiënten met een zeer hoog risico op HVZ. Van ertugliflozine is een eventuele meerwaarde vooralsnog onvoldoende aangetoond. Er is relatief weinig ervaring met canagliflozine.

Wees alert op het mogelijk optreden van ernstige bijwerkingen, namelijk (euglykemische) ketoacidose, amputatie aan de onderste ledematen en Fournier-gangreen. Van ketoacidose is een causaal verband aangetoond.

Aan de vergoeding van canagliflozine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2018 SGLT2-remmers canagliflozine Invokana® DM2 niet gereguleerd met basaalbolus insuline
• ZIN-rapport 2021 SGLT2-remmers canagliflozine Invokana® bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten

Indicaties

• Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:
  • als monotherapie, wanneer metformine niet geschikt is vanwege intolerantie;
  • als aanvulling op andere bloedglucoseverlagende middelen.
• Symptomatisch chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie.
• Chronische nierschade.

Gerelateerde informatie

• chronische nierschade
• diabetes mellitus type 2
• hartfalen, chronisch

Indicaties

Onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2 bij volwassenen, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:

• als monotherapie, wanneer metformine niet geschikt is vanwege intolerantie of contra-indicaties;
• in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes.

Gerelateerde informatie

• diabetes mellitus type 2

Doseringen

Ouderen (≥ 65 j.): Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd.

Toediening: De tablet heel doorslikken, met of zonder voedsel.

Doseringen

Verminderde nierfunctie

• creatinineklaring 30-59 ml/min: 100 mg 1×/dag;
• creatinineklaring < 30 ml/min, met UACR (albumine/creatinine-ratio in urine) > 300 mg/g: start canagliflozine niet. Indien al in gebruik, ga verder met 100 mg 1×/dag tot aan dialyse of niertransplantatie;
• NB: de glucoseverlagende werkzaamheid is minder bij een verminderde nierfunctie. Bij onvoldoende effect, overweeg toevoeging van andere bloedglucoseverlagende middelen.

Toediening

• De tablet voorafgaand aan de eerste maaltijd van de dag innemen en heel doorslikken;
• Bij vergeten van een dosis, deze innemen zodra eraan wordt gedacht; echter geen dubbele dosis op dezelfde dag innemen.

Bijwerkingen

Toelichting

• Volumedepletie: met inbegrip van dehydratie, hypovolemie, hypotensie.
• Daling nierklaring creatinine, stijging creatininespiegel in bloed: tijdens begin van de behandeling.
• Diabetische ketoacidose: waaronder levensbedreigende en fatale gevallen; kan voorkomen met atypisch, alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden (< 14 mmol/l).

Bij diabetes mellitus type 2 met matige nierfunctiestoornis (GFR < 60 ml/min) treden bijwerkingen frequenter op, zoals hypotensie en stijging van creatinine, fosfor en PTH.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Toelichting

• Nierfalen: voornamelijk in de context van volumedepletie.
• Rash: erythemateuze, gegeneraliseerde, vlekkerige, (maculo)papuleuze, pustuleuze of vesiculeuze huiduitslag.
• Polyurie en pollakisurie: met inbegrip van dringende urinelozing en nachtelijke mictie.
• Amputatie van onderste ledemaat: met name van de teen en middenvoet, vooral bij patiënten met (meer kans op) cardiovasculaire aandoeningen.
• Diabetische ketoacidose: waaronder levensbedreigende en fatale gevallen; in een aantal gevallen een atypische presentatie met alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden.

Bij ouderen ≥ 75 jaar en/of personen met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) komen bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie (bv. houdingsafhankelijke duizeligheid, hypotensie) vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica kan toenemen en daarmee de kans op dehydratie en hypotensie.

Dapagliflozine kan de renale lithiumexcretie verhogen, waardoor de lithiumconcentratie in bloed afneemt. Controleer de lithiumspiegel vaker na het starten met dapagliflozine en na dosisaanpassingen.

Bij gebruik van een SGLT2-remmer worden metingen van 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) onbetrouwbaar; gebruik van een 1,5-AG assay voor het bepalen van de bloedglucoseregulatie wordt niet aanbevolen.

Interacties

Het effect van diuretica kan toenemen en daarmee de kans op dehydratie en hypotensie, combinatie met lisdiuretica wordt daarom niet aanbevolen.

De blootstelling aan Pgp–substraten (zoals digoxine, dabigatran) kan toenemen.

Een middel dat UGT-enzymen en transporteiwitten (Pgp en BCRP) induceert, kan de blootstelling aan canagliflozine verlagen; voorbeelden zijn rifampicine, barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, ritonavir, efavirenz en sint-janskruid. Bij gelijktijdige toediening de bloedglucoseregulatie monitoren en zo nodig de dosering verhogen (tot max. 300 mg per dag).

Niet gebruiken binnen 1 uur vóór of 4–6 uur ná toediening van een galzuurbindend middel, vanwege mogelijke verstoring van de absorptie.

Bij gebruik van een SGLT2-remmer worden metingen van 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) onbetrouwbaar; gebruik van een 1,5-AG assay voor het bepalen van de bloedglucoseregulatie wordt niet aanbevolen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij hoge doseringen schadelijk gebleken (toxisch effect op de ontwikkelende nieren).

Advies: Gebruik ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in hoge doses schadelijk gebleken (verminderde botvorming en afgenomen lichaamsgewicht).

Advies: Gebruik ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren).

Farmacologisch effect: Farmacologisch-gemedieerde effecten bij de zuigeling zijn niet uit te sluiten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren).

Farmacologisch effect: Bij dieren is bij hoge doses een verlaagd lichaamsgewicht waargenomen.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Verminderde nierfunctie: Starten van de behandeling bij een GFR < 25 ml/min ontraden, wegens beperkte ervaring. Bij de behandeling van diabetes is de glucoseverlagende werkzaamheid afhankelijk van de nierfunctie; de werkzaamheid is verminderd bij een GFR < 45 ml/min en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierinsufficiëntie. Indien de GFR daalt onder 45 ml/min, overweeg zo nodig een aanvullende glucoseverlagende behandeling.

Er zijn meldingen van diabetische ketoacidose (DKA) bij behandeling met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Wees voorzichtig bij risicofactoren, zoals bij een aandoening die leidt tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, een koolhydraatbeperkt of ketogeen dieet, een lage bètacelfunctiereserve, dosisverlaging van insuline of een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik. Onderzoek de patiënt direct op ketoacidose bij het optreden van symptomen hiervan, ongeacht de bloedglucosespiegel (o.a. misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid). Bij verdenking op een DKA de behandeling met dapagliflozine direct staken, en niet meer herstarten indien geen andere duidelijke oorzaak van de DKA is gevonden.

Niet gebruiken bij diabetes type 1 vanwege het risico op DKA.

Onderbreek de behandeling bij ziekenhuisopname voor een grote operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Monitoring van de ketonwaarde (bij voorkeur in bloed) wordt aanbevolen. Herstart de behandeling met dapagliflozine als de toestand van de patiënt stabiel is, en de ketonwaarde normaal.

Volumedepletie en hypotensie: De diuretische werking van dapagliflozine kan leiden tot matige bloeddrukverlaging; dit effect kan meer uitgesproken zijn bij een zeer hoge bloedglucoseconcentratie. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van antihypertensiva en hypotensie in de voorgeschiedenis, en bij ouderen. In geval van omstandigheden die kunnen leiden tot volumedepletie (zoals bij maag-darmziekte), de volumestatus en elektrolytenbalans zorgvuldig monitoren. Bij volumedepletie, de behandeling tijdelijk onderbreken, totdat de depletie is gecorrigeerd.

Er zijn meldingen van Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum) bij gebruik van SGLT2-remmers. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Adviseer de patiënt met spoed medische hulp in te roepen bij symptomen als hevige pijn, gevoeligheid, erytheem of zwelling in het genitale of perineale gebied, in combinatie met koorts of malaise. Bij vermoeden van Fournier-gangreen het gebruik van de SGLT2-remmer staken en direct behandelen (incl. antibiotica en chirurgisch debridement).

SGLT2-remmers veroorzaken glucosurie en dit kan in verband worden gebracht met urineweginfecties. Overweeg dapagliflozine tijdelijk te staken bij het behandelen van pyelonefritis of urosepsis.

Een toename van het aantal amputaties van de onderste ledematen (met name de teen) is waargenomen in langetermijnstudies met SGLT2-remmers bij diabetes type 2. Het is niet bekend of het hierbij gaat om een klasse-effect. Routinematige preventieve voetzorg is van belang.

Onderzoeksgegevens:

• Er is geen ervaring met de behandeling van chronische nierschade bij patiënten zonder diabetes die geen albuminurie hebben.
• Er is weinig ervaring bij mensen met een verminderde leverfunctie en bij hartfalen NYHA-klasse IV;
• De veiligheid en werkzaamheid voor behandeling van hartfalen of chronische nierschade bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar over behandeling van diabetes type 2 bij kinderen < 10 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid voor bloedglucoseregulatie is afhankelijk van de nierfunctie; deze werking is verminderd bij matige nierinsufficiëntie en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierinsufficiëntie. Ongeacht de creatinineklaring vóór de behandeling, treedt binnen de eerste 6 weken van de behandeling een (doorgaans geringe) daling van de creatinineklaring op, die daarna weer verbetert. Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks. Controleer tevens vóór start van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen (zoals antihypertensiva of NSAID's) en regelmatig daarna.

Gebruik wordt niet aanbevolen bij volumedepletie (bv. door gebruik van lisdiuretica of bij acute ziekte), wegens de diuretische werking van canagliflozine. Wees voorzichtig bij patiënten bij wie een bloeddrukdaling riskant kan zijn (bv. bij cardiovasculaire ziekten, hypotensie in de anamnese of bij ouderen). In geval van omstandigheden die kunnen leiden tot vochtverlies (zoals bij maag-darmziekte), de volumestatus en elektrolytenbalans zorgvuldig monitoren.

Er zijn meldingen van diabetische ketoacidose (DKA) bij behandeling met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Het risico op DKA lijkt groter bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie, die insuline nodig hebben. Wees voorzichtig bij risicofactoren, zoals een lage β-celfunctiereserve, aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik en verlaging van de insulinedosering. Onderzoek de patiënt direct op ketoacidose bij het optreden van symptomen hiervan, ongeacht de bloedglucosespiegel (o.a. misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid). Bij verdenking op een DKA de behandeling met canagliflozine direct staken, en niet meer herstarten indien geen andere duidelijke oorzaak is gevonden.

Onderbreek de behandeling bij ziekenhuisopname voor een grote operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Monitoring van de ketonwaarde (bij voorkeur in bloed) wordt aanbevolen. Herstart de behandeling met canagliflozine als de toestand van de patiënt stabiel is, en de ketonwaarde normaal.

In studies naar canagliflozine bij diabetespatiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekte is een toename van het aantal amputaties van de onderste ledematen (met name de teen en middenvoet) waargenomen, ten opzichte van placebo (resp. 0,63 vs. 0,34 voorvallen per 100 patiëntjaren). Beoordeel vóór aanvang van de behandeling factoren uit de voorgeschiedenis van de patiënt die het amputatierisico verhogen (zoals perifere vaatziekte, neuropathie). Controleer patiënten met meer kans op amputatie nauwgezet, en geef voorlichting over preventie (routinematige voetzorg, voldoende hydratie). Overweeg de behandeling te staken bij complicaties aan de benen en/of voeten, zoals een huidzweer, infectie, osteomyelitis of gangreen.

Er zijn meldingen van Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum) bij gebruik van SGLT2-remmers. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Adviseer de patiënt met spoed medische hulp in te roepen bij symptomen als hevige pijn, gevoeligheid, erytheem of zwelling in het genitale of perineale gebied, in combinatie met koorts of malaise. Bij vermoeden van Fournier-gangreen het gebruik van de SGLT2-remmer staken en direct behandeling beginnen (incl. antibiotica en chirurgisch debridement).

Er zijn meldingen van gecompliceerde urineweginfecties; overweeg bij optreden hiervan een tijdelijke onderbreking van de behandeling.

De ervaring bij hartfalen NYHA-klasse III is beperkt en ontbreekt bij NYHA-klasse IV. Niet toepassen bij ernstige leverinsufficiëntie wegens ontbreken van gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dapagliflozine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met canagliflozine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Oraal bloedglucoseverlagend middel. Remt selectief de natrium/glucose-cotransporter 2 (SGLT2) in de proximale niertubuli. Vermindert de renale glucosereabsorptie, wat leidt tot uitscheiding van glucose via de urine en osmotische diurese. De mate van bloedglucosedaling is afhankelijk van de bloedglucoseconcentratie en de glomerulaire filtratiesnelheid. Werkt onafhankelijk van insuline.

Dapagliflozine verhoogt de afgifte van natrium aan de distale tubulus, zodat de tubuloglomerulaire terugkoppeling toeneemt en de intraglomerulaire druk afneemt. Dit in combinatie met osmotische diurese leidt tot een afname van intravasculair volume, verlaagde bloeddruk en lagere voor- en nabelasting ('pre- en afterload') van het hart.

Andere effecten omvatten een toename van hematocriet en afname van lichaamsgewicht.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Oraal bloedglucoseverlagend middel. Remt selectief de natrium/glucose-cotransporter 2 (SGLT2) in de nier. Remt zwak SGLT1 in de darm.

Canagliflozine vermindert de renale glucosereabsorptie, zodat glucose wordt uitgescheiden met de urine en de glucoseplasmaspiegel afneemt. Verhoogde glucose-excretie via de urine leidt tot osmotische diurese, met een daling van de systolische bloeddruk, en tot gewichtsafname door verlies van calorieën. Werkt onafhankelijk van insuline.

Verder verhoogt canagliflozine (door remming van SGLT2) de afgifte van natrium aan de distale tubulus, zodat de tubuloglomerulaire terugkoppeling toeneemt. Dit gaat gepaard met een afname van de intraglomerulaire druk en een verminderde hyperfiltratie.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

dapagliflozine hoort bij de groep SGLT2-remmers.

• canagliflozine (A10BK02) Vergelijk
• empagliflozine (A10BK03) Vergelijk
• ertugliflozine (A10BK04) Vergelijk

Groepsinformatie

canagliflozine hoort bij de groep SGLT2-remmers.

• dapagliflozine (A10BK01) Vergelijk
• empagliflozine (A10BK03) Vergelijk
• ertugliflozine (A10BK04) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• SGLT2-remmers

Indicaties

• chronische nierschade
• diabetes mellitus type 2
• hartfalen, chronisch

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• SGLT2-remmers

Indicaties

• diabetes mellitus type 2

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten